ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CANDECIL H

Composizione:

principi attivi: candesartani cilexetilum, hydrochlorothiazidum;

1 compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil, calcolato come sostanza al 100 %, e 12,5 mg di idroclorotiazide, calcolato come sostanza al 100 %;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; povidone (K-30); carmellosa di calcio; stearato di magnesio; tartrazina (E 102).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovale, biconvesse, gialle, con un solco di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II. Codice ATC C09D A06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il candesartan cilexetile è un profarmaco che si trasforma rapidamente nel principio attivo – il candesartan – mediante idrolisi esterea durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista selettivo dei recettori AT1 dell’angiotensina II, con forte legame e lenta dissociazione da questi ultimi. Non presenta attività agonista. Il candesartan non inibisce l’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA), responsabile della trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II, né degrada la bradichinina. Non vi sono effetti sull’ECA né potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Rispetto agli inibitori dell’ECA, la tosse si verifica meno frequentemente nei pazienti trattati con candesartan.

Il candesartan non si lega ai recettori di altri ormoni e non blocca i canali ionici coinvolti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 determina un aumento dose-dipendente del livello plasmatico della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II e una riduzione del livello plasmatico dell’aldosterone.

L’effetto del candesartan cilexetile alla dose di 16 mg una volta al giorno sulla morbidità e mortalità cardiovascolare è stato studiato in uno studio clinico randomizzato su pazienti anziani con ipertensione arteriosa lieve o moderata. I pazienti assumevano candesartan o placebo, con l’aggiunta di altri farmaci antipertensivi se necessario. La pressione arteriosa è diminuita da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di eventi cardiovascolari maggiori.

L’idroclorotiazide blocca il riassorbimento del sodio, principalmente nei tubuli renali distali, promuovendo l’escrezione di sodio, cloruri e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in modo dose-dipendente, mentre il calcio viene maggiormente riassorbito. L’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico e il liquido extravascolare, diminuendo la gittata cardiaca e la pressione arteriosa (PA). Con un trattamento prolungato, la riduzione della resistenza periferica contribuisce al calo della PA.

Il candesartan e l’idroclorotiazide hanno un effetto antiipertensivo additivo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, Candexil H determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della PA. L’attività antiipertensiva è dovuta alla riduzione della resistenza sistemica periferica, senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono disponibili informazioni riguardo a ipotensione grave o eccessiva dopo la prima dose o al sindrome da sospensione.

Dopo l’assunzione di una dose singola di Candexil H, l’inizio dell’effetto antiipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuo, la massima riduzione della PA con qualsiasi dose si raggiunge entro 4 settimane ed è mantenuta durante un trattamento prolungato. Candexil H, assunto una volta al giorno, garantisce una riduzione efficace e uniforme della PA nell’arco di 24 ore, con una piccola differenza tra effetto massimo e minimo durante l’intervallo di somministrazione. Candexil H è ugualmente efficace indipendentemente dall’età e dal sesso dei pazienti.

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stata stabilita una relazione cumulativa dose-dipendente tra l’assunzione di idroclorotiazide e il rischio di sviluppare cancro della pelle non melanoma (CPNM) – carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS). Nello studio sono stati identificati 71.533 casi di CBC e 8.629 casi di CCS in campioni rispettivamente di 1.430.833 e 172.462 persone. Il rapporto di odds (OR) per CBC con dosi cumulative elevate di idroclorotiazide – a partire da 50.000 mg (≈ 5-6 anni di assunzione giornaliera di 25 mg) – è stato pari a 1,29 (intervallo di confidenza (IC, 95%) – 1,23 - 1,35), mentre per CCS è stato di 3,98 (IC – 3,68 - 4,31). È stata osservata una chiara relazione dose-dipendente tra dose cumulativa e frequenza degli eventi sia per CBC che per CCS. In un altro studio è stata evidenziata una possibile associazione tra cancro del labbro (CL, variante di CCS) e l’assunzione di idroclorotiazide: 633 casi di CL sono stati confrontati con un gruppo di controllo di 63.067 persone mediante strategia di campionamento del rischio. Il rapporto di odds per CL con assunzione prolungata di idroclorotiazide rispetto alla popolazione generale è stato di 2,1 (IC – 1,7 - 2,6). Con una dose cumulativa di 25.000 mg (≈ 3 anni di assunzione giornaliera di 25 mg), il rapporto di odds aumentava a 3,9 (IC – 3,0 - 4,9), e con le dosi cumulative più elevate di 100.000 mg (≈ 10-12 anni di assunzione giornaliera di 25 mg) raggiungeva 7,7 (IC – 5,7 – 10,5) (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Attualmente non sono disponibili dati sull’uso di candesartan cilexetile/idroclorotiazide in pazienti con malattie renali/nepropatia, disfunzione del ventricolo sinistro/insufficienza cardiaca congestizia o in seguito a infarto miocardico.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione.

Candesartan cilexetile.

Il candesartan cilexetile è un profarmaco somministrabile per via orale. Si trasforma rapidamente nel principio attivo candesartan mediante idrolisi esterea durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale, si lega fortemente ai recettori AT1 e dissocia lentamente. La biodisponibilità assoluta della compressa è del 40%. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni di candesartan nel plasma aumentano linearmente con l’aumento delle dosi nell’ambito della dose terapeutica.

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del candesartan correlate al sesso. L’assunzione di cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC).

Il candesartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume apparente di distribuzione del candesartan è di 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide.

L’idroclorotiazide viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta del 70%. L’assunzione di cibo migliora l’assorbimento dell’idroclorotiazide di circa il 15%. La biodisponibilità può ridursi nei pazienti con insufficienza cardiaca e edemi marcati. Il legame dell’idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,8 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione.

Candesartan cilexetile.

Il candesartan viene eliminato principalmente immodificato nelle urine e nella bile, con un modesto coinvolgimento del metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi disponibili sulle interazioni indicano l’assenza di effetti su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non è prevista interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450.

L’emivita di eliminazione del candesartan è di circa 9 ore. Dopo somministrazione di dosi multiple, non si verifica accumulo del farmaco nell’organismo. L’emivita del candesartan dopo assunzione di candesartan cilexetile in combinazione con idroclorotiazide rimane invariata.

È stato osservato un aumento dell’indice AUC (15–18%) e della Cmax (23–24%) del candesartan quando somministrato insieme all’idroclorotiazide, ma ciò non ha rilevanza clinica. Inoltre, prima di passare al trattamento con Candexil H, si raccomanda la titolazione dei singoli componenti. Non si verifica ulteriore accumulo di candesartan dopo somministrazione ripetuta della combinazione rispetto alla monoterapia.

La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg e la clearance renale è di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale del candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di una dose orale di candesartan cilexetile marcato con 14C, circa il 26% della dose viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide.

L’idroclorotiazide non viene metabolizzato e viene eliminato principalmente immodificato per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale è di 8 ore. Circa il 70% della dose assunta per via orale viene eliminato nelle urine entro 48 ore. L’emivita dell’idroclorotiazide rimane invariata quando somministrato in combinazione con candesartan cilexetile. Non si verifica ulteriore accumulo di idroclorotiazide dopo somministrazione ripetuta della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti.

Candesartan cilexetile.

Nei pazienti anziani (≥ 65 anni), la Cmax e l’AUC del candesartan sono aumentate di circa il 50% e l’80% rispettivamente rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, la risposta in termini di PA e la frequenza degli effetti indesiderati sono simili dopo somministrazione della dose raccomandata di candesartan sia nei giovani che nei pazienti anziani.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata rispetto a quelli con funzione renale normale, la Cmax e l’AUC del candesartan aumentano dopo somministrazione multipla di circa il 50% e il 70% rispettivamente, mentre l’emivita del farmaco rimane invariata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, gli aumenti corrispondenti sono di circa il 50% e il 110%, e l’emivita del farmaco raddoppia.

L’indice AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi è simile a quello osservato nei pazienti con insufficienza renale grave.

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, è stato osservato un aumento dell’AUC del candesartan del 23% in uno studio e dell’80% in un altro studio. Non vi è esperienza con il farmaco in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Idroclorotiazide.

L’emivita terminale dell’idroclorotiazide aumenta nei pazienti con insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale negli adulti in cui la monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide non è sufficiente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente, o ai derivati dei sulfamidi (l’idroclorotiazide è un derivato dei sulfamidi).

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² SMT).

Insufficienza epatica grave e/o colestasi.

Iperkaliemia persistente o ipercalcemia.

Gotta.

Gravidanza o allattamento.

Età pediatrica inferiore a 18 anni.

L’uso concomitante di Candexil H con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative tra il candesartan e composti contenenti idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (come etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina.

Altri farmaci antipertensivi possono potenziare l’effetto antipertensivo di Candexil H.

È possibile che la riduzione dei livelli di potassio tipica dell’idroclorotiazide sia potenziata da altri medicinali associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio altri diuretici risparmiatori di potassio, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, derivati dell’acido salicilico).

L’esperienza con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) suggerisce che l’uso concomitante di Candexil H con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) può portare a un aumento della concentrazione di potassio nel siero.

L’ipokaliemia indotta dai diuretici e l’ipomagnesiemia favoriscono gli effetti cardiotoxici potenziali dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Quando Candexil H viene somministrato contemporaneamente a questi medicinali, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio.

Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio quando Candexil H viene somministrato contemporaneamente a questi medicinali e ai seguenti farmaci che possono indurre torsades de pointes (tachicardia ventricolare parossistica a onde torsionate):

farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sulprolide, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

È possibile un aumento reversibile dei livelli sierici di litio e della sua tossicità quando il litio viene somministrato contemporaneamente ad inibitori dell’ACE o all’idroclorotiazide. Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARA II); pertanto, quando si somministrano contemporaneamente, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli ARA II vengono somministrati concomitantemente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS, ad esempio inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi), può verificarsi un attenuazione dell’effetto ipotensivo.

Come con gli inibitori dell’ACE, l’uso concomitante di ARA II con FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale, compresa l’insufficienza renale acuta, e l’aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità renale. Questa combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani.

I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si deve considerare la necessità di monitorare la funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

I FANS riducono l’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dell’idroclorotiazide.

Colestipolo o colestiramina riducono l’assorbimento dell’idroclorotiazide.

L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina).

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio riducendone l’escrezione. Quando si somministrano integratori di calcio o vitamina D, è necessario monitorare i livelli sierici di calcio e adeguare la dose di conseguenza.

I tiazidici possono potenziare l’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazossido.

I farmaci anticolinergici (come atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti collaterali indotti dall’amantadina.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici (come ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

L’assunzione contemporanea di alcol, barbiturici o anestetici può causare ipotensione ortostatica.

Il trattamento con diuretici tiazidici può peggiorare la tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose dei farmaci antidiabetici, compresa l’insulina.

La metformina deve essere somministrata con cautela poiché aumenta il rischio di acidosi lattica, dovuta a una possibile compromissione renale funzionale indotta dall’idroclorotiazide.

L’idroclorotiazide può causare una riduzione della reattività dei vasi alle amine pressorie (come l’adrenalina), ma ciò non è sufficiente per annullare l’effetto pressorio.

L’idroclorotiazide, quando somministrato contemporaneamente a sostanze di contrasto iodate ad alte dosi, può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta.

Quando somministrato contemporaneamente a ciclosporina, può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze come la gotta.

L’uso concomitante con baclofen, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può potenziare l’effetto ipotensivo e causare ipotensione arteriosa.

Secondo dati di studi clinici, la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che si verifica con l’uso combinato di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del candesartan. Non esistono interazioni clinicamente significative tra idroclorotiazide e cibo.

Caratteristiche particolari di impiego.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Ciò determina un duplice blocco del sistema RAAS; pertanto, l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se l'impiego di una terapia a duplice blocco è strettamente necessario, questa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un antagonista dei recettori dell'angiotensina II.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi specifici sul medicinale Candexil H durante la gravidanza o l'allattamento. Gli effetti sono correlati a quelli dei singoli componenti del medicinale.

L'inizio del trattamento con gli ARA II durante la gravidanza non è raccomandato. Tranne nei casi in cui un trattamento prolungato con ARA II sia considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare ad alternative terapeutiche antipertensive sicure durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

L'uso degli ARA II è controindicato durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta. Se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Altri medicinali antipertensivi

L'effetto ipotensivo del medicinale Candexil H può essere potenziato dall'uso concomitante di altri medicinali antipertensivi.

Insufficienza renale

In questa categoria di pazienti è preferibile l'uso diuretici di ansa piuttosto che diuretici tiazidici. Nei pazienti con insufficienza renale, durante il trattamento con Candexil H si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico.

Trapianto renale

Non esistono esperienze sull'uso di Candexil H nei pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Stenosi dell'arteria renale

Altri medicinali che agiscono sul sistema RAAS, come gli inibitori dell'ACE, possono aumentare i livelli di urea e creatinina nel siero nei pazienti con stenosi bilaterale o monolaterale dell'arteria renale. Un effetto simile può essere previsto con l'uso degli ARA II.

Riduzione del volume circolante (VC)

Nei pazienti con riduzione del volume circolante e/o iponatriemia può verificarsi ipotensione sintomatica, come accade con altri medicinali che agiscono sul sistema RAAS. Pertanto, non è raccomandato l'uso di Candexil H finché il volume circolante non sia stato corretto.

Anestesia e interventi chirurgici

Nei pazienti in trattamento con ARA II, durante anestesia e interventi chirurgici può svilupparsi ipotensione arteriosa a causa del blocco del sistema RAAS. In singoli casi, l'ipotensione arteriosa può essere così grave da richiedere l'infusione endovenosa di soluzioni saline isotoniche e/o vasopressori.

Insufficienza epatica

I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche in fase avanzata, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono indurre coma epatico. Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica.

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, in particolare candesartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un edema angioneurotico intestinale, l'assunzione di candesartan deve essere interrotta e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Stenosi aortica o mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con stenosi emodinamicamente significativa dell'aorta o della valvola mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema RAAS. Pertanto, l'uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.

Squilibrio elettrolitico

Come in tutti i pazienti in trattamento con diuretici, è necessario effettuare periodicamente, a intervalli regolari, la determinazione degli elettroliti nel siero.

I diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idrico o elettrolitico (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipocloremica).

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel siero.

Un'ipercalcemia evidente può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. Prima di effettuare un esame della funzionalità delle paratiroidi, l'uso di tiazidici deve essere interrotto.

L'idroclorotiazide aumenta in modo dose-dipendente l'escrezione urinaria di potassio, il che può portare a ipokaliemia. Questo effetto dell'idroclorotiazide è meno pronunciato quando il farmaco viene usato in combinazione con candesartan cilexetil. Il rischio di ipokaliemia può essere aumentato nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi intensa, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo.

Sulla base dell'esperienza con altri medicinali che agiscono sul sistema RAAS, l'uso concomitante di Candexil H con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio nel siero (ad esempio eparina) può portare a un aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Il trattamento con inibitori dell'ACE o ARA II può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o renale.

I diuretici tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino

Il trattamento con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Durante la terapia con tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente. È stato osservato un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi con la terapia tiazidica. Tuttavia, con la dose di idroclorotiazide da 12,5 mg contenuta nel medicinale, gli effetti indesiderati sono minimi o assenti.

I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione di acido urico nel siero e possono indurre la comparsa di attacchi di gotta in pazienti predisposti.

Sensibilità alla luce

Durante la terapia con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità. In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se fosse necessario riprendere il trattamento con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall'esposizione al sole o a fonti di luce ultravioletta artificiale.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente da alcune ore a diverse settimane dall'inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. La terapia principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario ricorrere a trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso può essere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Carcinoma non melanoma della pelle

L'aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato studiato in due studi epidemiologici basati sull'analisi dei casi del Registro Nazionale Danese del Cancro. La fotosensibilizzazione indotta dall'idroclorotiazide potrebbe rappresentare un possibile meccanismo nello sviluppo del CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP e devono effettuare regolarmente controlli per la ricerca di nuove lesioni cutanee. In caso di rilevamento autonomo di alterazioni della cute, i pazienti devono informare immediatamente il medico.

Per minimizzare il rischio di sviluppare CNMP, possono essere adottate misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e, se ciò non è possibile, proteggere adeguatamente la pelle. In caso di lesioni sospette, queste devono essere immediatamente valutate come potenzialmente maligne, anche mediante esame istologico di biopsie. La necessità di continuare l'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutata nei pazienti con anamnesi di CNMP (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Informazioni generali

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema RAAS (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con malattie renali, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato a ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Non si può escludere la possibilità di effetti simili con l'uso degli ARA II.

Come con qualsiasi altro medicinale antipertensivo, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari ischemiche può portare a infarto del miocardio o ictus.

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza allergia o asma bronchiale anamnestici, ma sono più probabili in pazienti con queste condizioni.

È possibile un'esacerbazione o un'attivazione del lupus eritematoso sistemico con l'uso di diuretici tiazidici.

Il medicinale contiene lattosio come eccipiente; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di tipo Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale contiene tartrazina, che può causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

I dati disponibili sull'uso di Candexil H in donne in gravidanza sono molto limitati. Tali dati non sono sufficienti per trarre conclusioni sul rischio potenziale per il feto se il medicinale viene usato durante il I trimestre. Nell'uomo, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel II trimestre. Di conseguenza, il rischio per il feto aumenta se Candexil H viene assunto durante il II o III trimestre di gravidanza. L'uso durante il II e III trimestre di medicinali che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina può causare danni al feto e al neonato (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia del cranio, ritardo della crescita intrauterina) e può portare a esiti letali. Sono stati descritti casi di ipoplasia polmonare, anomalie facciali e contratture articolari. Studi sugli animali con candesartan cilexetil hanno dimostrato danni renali nel feto e nei neonati durante i termini avanzati della gravidanza. Questo meccanismo è considerato farmacologicamente mediato attraverso l'azione sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II

Candexil H è controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con il medicinale viene confermata una gravidanza, l'assunzione deve essere immediatamente interrotta e sostituita con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Sulla base del meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza può alterare la circolazione fetoplacentare e può causare complicanze fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per edemi gestazionali, ipertensione gestazionale in donne in gravidanza o pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico, ipoperfusione placentare e mancanza di effetti positivi sulla malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato in donne in gravidanza con ipertensione essenziale, eccetto in rari casi in cui non esistano alternative terapeutiche per queste pazienti.

Allattamento.

Non è noto se il candesartan cilexetil passi nel latte materno, ma a causa del potenziale effetto indesiderato sui neonati allattati al seno, Candexil H non deve essere usato durante l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

L'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari non è stato studiato; tuttavia, considerando le proprietà farmacodinamiche del candesartan, tale effetto è improbabile. Tuttavia, nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di ipotensione arteriosa durante il trattamento con Candexil H, che può essere accompagnata da capogiri e affaticamento aumentato.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Dosi.

La dose raccomandata iniziale e di mantenimento abituale di Candexil H è di 16 mg/12,5 mg (1 compressa) al giorno.

La terapia deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa.

L'effetto antipertensivo massimo viene raggiunto entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Prima di passare al paziente a Candexil H, la dose di candesartan cilexetile deve essere titolata in base alla pressione arteriosa.

Quando clinicamente appropriato, è possibile considerare un passaggio diretto dai farmaci monocomponente al farmaco combinato Candexil H.

Somministrazione.

Il medicinale Candexil H deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La biodisponibilità del candesartan non dipende dall'assunzione di cibo.

Non vi sono dati riguardo un'interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e assunzione di cibo.

Pazienti anziani.

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani.

Pazienti con ridotto volume plasmatico circolante (VPC).

Nei pazienti a rischio di ipotensione arteriosa, ad esempio in presenza di possibile riduzione del volume plasmatico circolante, si deve prendere in considerazione una dose iniziale di candesartan cilexetile di 4 mg. Non è raccomandato prescrivere a questi pazienti il farmaco combinato in dosi di 16 mg/12,5 mg o 32 mg/25 mg. A tali pazienti deve essere prescritto il farmaco monocomponente candesartan cilexetile (Candexil H) in dosi di 4 mg o 8 mg, a seconda del grado di gravità e della tollerabilità, aggiungendo la dose appropriata di idroclorotiazide se necessario.

Pazienti con insufficienza renale.

In questa categoria di pazienti è preferibile utilizzare diuretici dell'ansa piuttosto che diuretici tiazidici. Candexil H non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² SCA). Si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetile nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m² SCA prima di iniziare il trattamento con Candexil H (per pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, si raccomanda un aggiustamento graduale della dose).

Pazienti con insufficienza epatica.

Si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetile nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata prima di iniziare il trattamento con Candexil H (si raccomanda un aggiustamento graduale della dose). La dose può essere aggiustata in base alla pressione arteriosa.

Candexil H non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite; pertanto non deve essere prescritto a questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi.

I principali sintomi di sovradosaggio di candesartan cilexetile includono ipotensione sintomatica e capogiri. In singoli casi riportati di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetile) il paziente si è ripreso senza complicazioni.

Il principale sintomo di sovradosaggio di idroclorotiazide è una rapida perdita di liquidi ed elettroliti. Possono inoltre manifestarsi sintomi come capogiri, ipotensione arteriosa, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari.

Trattamento.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con questo medicinale. Tuttavia, in caso di sovradosaggio, si raccomandano le seguenti misure. È necessario indurre il vomito o effettuare uno stomaco lavaggio. In caso di insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica, si deve iniziare un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere disteso supino con le gambe sollevate. Se ciò non è sufficiente, si deve aumentare il volume ematico mediante infusione, ad esempio con soluzione salina isotonica. Se necessario, si devono controllare e correggere l'equilibrio elettrolitico e acido-base del siero. Se le misure sopra indicate non sono sufficienti, si può somministrare un simpaticomimetico.

Il candesartan non viene eliminato mediante emodialisi. Non è noto in quale misura l'idroclorotiazide venga eliminata con emodialisi.

Effetti indesiderati.

In base ai dati degli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati osservati con la combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide sono stati lievi e temporanei. L’interruzione del trattamento durante lo studio a causa di effetti indesiderati è stata simile con la combinazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide (2,3–3,3%) e con il placebo (2,7–4,3%).

In base ai dati degli studi clinici, gli effetti avversi osservati con il medicinale combinato candesartan cilexetil/idroclorotiazide sono stati simili a quelli osservati con il candesartan cilexetil e/o con l’idroclorotiazide.

La frequenza degli effetti indesiderati è la seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a <1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a <1/100), raro (≥ 1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Possibili effetti indesiderati comuni elencati di seguito:

Candesartan cilexetil/idroclorotiazide.

Sistema nervoso: comune – capogiri/vertigini, cefalea.

Candesartan cilexetil.

Con la monoterapia a base di candesartan cilexetil sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Infezioni e infestazioni: comune – infezioni delle vie respiratorie;

Sistema emolinfopoietico: molto raro – leucopenia, neutropenia e agranulocitosi;

Disturbi vascolari: molto raro – ipotensione arteriosa;

Sistema respiratorio, torace e mediastino: molto raro – tosse;

Sistema nervoso: comune – capogiri, cefalea;

Apparato gastrointestinale: molto raro – nausea, edema angioneurotico intestinale;

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto raro – edema angioneurotico, eruzioni cutanee, orticaria, prurito;

Apparato muscoloscheletrico: molto raro – dolore alla schiena, artralgia, mialgia;

Apparato urinario: molto raro – alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale in pazienti predisposti;

Sistema epatobiliare: molto raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici, alterazioni della funzionalità epatica o epatite;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto raro – iperkaliemia, iponatriemia.

Idroclorotiazide.

Con la monoterapia a base di idroclorotiazide, generalmente a dosi di 25 mg o superiori, possono verificarsi i seguenti effetti indesiderati:

Sistema emolinfopoietico: raro – leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, depressione del midollo osseo, anemia emolitica;

Sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – iperglicemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia e ipokaliemia);

Disturbi psichiatrici: raro – disturbi del sonno, depressione, agitazione;

Sistema nervoso: comune – capogiri, vertigini; raro – parestesia;

Organi della vista: raro – offuscamento temporaneo della vista, miopia acuta, glaucoma ad angolo chiuso acuto; non noto – versamento coroideale;

Cuore: raro – aritmie;

Vasi: non comune – ipotensione ortostatica; raro – angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea);

Sistema respiratorio, torace e mediastino: raro – disturbi della respirazione esterna (inclusi pneumonite e edema polmonare); molto raro – sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»);

Apparato gastrointestinale: non comune – anoressia, perdita di appetito, irritazione della mucosa gastrica, diarrea, stitichezza; raro – pancreatite;

Sistema epatobiliare: raro – ittero (ittero colestatico intraepatico);

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilizzazione; raro – necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso sistemico, riattivazione della forma cutanea del lupus eritematoso sistemico;

Apparato muscoloscheletrico: raro – crampi muscolari;

Apparato urinario: comune – glucosuria; raro – disfunzione renale e nefrite interstiziale;

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): non noto – cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose);

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – debolezza; raro – febbre;

Effetti sugli esiti degli esami di laboratorio e diagnostici: comune – aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi; non comune – aumento dei livelli di azoto ureico e creatinina nel siero; sono stati riportati casi di aumento dei livelli di acido urico, glucosio e ALT, lieve diminuzione dell’emoglobina e aumento di AST, aumento dei livelli di potassio e diminuzione del sodio nel siero.

Sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa dose-dipendente tra l’assunzione di idroclorotiazide e il cancro della pelle non melanoma.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 1,5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1, 3 o 10 blister in una scatola di cartone con etichettatura in lingua ucraina.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

Evertodjen Laif Sajensiz Limidzhed /
Evertogen Life Sciences Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Plot n. S-8, S-9, S-13/P e S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.