Juventa®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Juventa® (Juventa)

Skład:

substancje czynne: sakubetryl, walzartan;

1 tabletka powlekana powłoką filmową 100 mg zawiera: 48,6 mg sakubetrylu i 51,4 mg walzartanu (w postaci kompleksu sodowej soli sakubetrylu i walzartanu (sakubetryl/walzartan));

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, crospovidon, stearynian magnezu, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

powłoka filmowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172);

1 tabletka powlekana powłoką filmową 200 mg zawiera: 97,2 mg sakubetrylu i 102,8 mg walzartanu (w postaci kompleksu sodowej soli sakubetrylu i walzartanu (sakubetryl/walzartan));

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, crospovidon, stearynian magnezu, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

powłoka filmowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Tabletka powlekana powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Juventa®, 100 mg: tabletki powlekane powłoką filmową, od jasnożółtego do żółtego koloru, owalne, bez podziału, dwuwypukłe.

Juventa®, 200 mg: tabletki powlekane powłoką filmową, od jasnoróżowego do różowego koloru, okrągłe, bez podziału, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Kod ATC C09D X04.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Efekty farmakodynamiczne sacubitrilu i walsartanu oceniano po podaniu jednorazowym i wielokrotnym leku u zdrowych ochotników, jak również u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Obserwowane efekty odpowiadały mechanizmowi działania substancji czynnych, polegającemu na jednoczesnym hamowaniu neprylizyny i blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). W siedmiodniowym badaniu z udziałem pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (FW) lewej komory, w którym jako kontrolę stosowano walsartan, zastosowanie sacubitrilu i walsartanu powodowało istotne statystycznie krótkotrwałe zwiększenie natriurezy, wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) w moczu oraz obniżenie stężenia peptydu przedsionkowego natriuretycznego (MR-proANP) i N-końcowego fragmentu peptydu mózgowego natriuretycznego (NT-proBNP) we krwi (w porównaniu z walsartanem). W 21-dniowym badaniu u pacjentów ze zmniejszoną FW lewej komory zastosowanie sacubitrilu i walsartanu istotnie zwiększało stężenia peptydu przedsionkowego natriuretycznego (ANP) i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP we krwi, a także obniżało stężenia plazmatyczne NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 (w porównaniu z poziomem wyjściowym). Ponadto, zastosowanie sacubitrilu i walsartanu blokowało receptory AT1, o czym świadczył wzrost aktywności i stężenia reniny we krwi. W badaniu PARADIGM-HF kompleks sacubitrilu i walsartanu powodował bardziej wyraźne obniżenie stężenia NT-proBNP we krwi oraz większe zwiększenie stężenia peptydu mózgowego natriuretycznego (BNP) i cGMP w moczu niż enalapryl. Ponieważ BNP jest substratem neprylizyny, a NT-proBNP nie, NT-proBNP może być stosowany jako biomarker podczas obserwacji pacjentów z niewydolnością serca leczonych kompleksem sacubitrilu i walsartanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W badaniu interwału QTc u zdrowych mężczyzn jednorazowe podanie sacubitrilu/walsartanu w dawkach 194 mg sacubitrilu/206 mg walsartanu i 583 mg sacubitrilu/617 mg walsartanu nie wpływało na repolaryzację serca.

Neprylizyna to jeden z kilku enzymów uczestniczących w metabolizmie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). W wyniku stosowania sacubitrilu/walsartanu w dawce 194 mg sacubitrilu/206 mg walsartanu raz dziennie przez dwa tygodnie u zdrowych ochotników stężenie Aβ 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym wzrosło; stężenie Aβ 1-40 i 1-42 w PMR nie uległo zmianie. Kliniczne znaczenie tego faktu jest nieznane.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg leku są wskazywane w niektórych źródłach jako 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg oraz 97 mg/103 mg leku.

Badanie PARADIGM-HF

PARADIGM-HF to wielonarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie z udziałem 8 442 pacjentów, w którym porównywano działanie sacubitrilu/walsartanu i enalaprylu u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [FWLK] ≤ 40%, później skorygowana do ≤ 35%) dodatkowo do innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwotnym punktem końcowym była kombinowana ocena: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Pacjenci z ciśnieniem skurczowym (SKT) < 100 mmHg, z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) oraz z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby byli wykluczeni z badania i w związku z tym nie wzięli udziału w badaniu prospektywnym.

Przed włączeniem do badania pacjenci otrzymywali leczenie standardowymi metodami, w tym inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (IEK)/blokerami receptora angiotensyny (BRA) (> 99%), beta-blokerami (94%), antagonistami mineralokortykoidów (58%) i diuretykami (82%). Średni czas obserwacji wyniósł 27 miesięcy, a leczenie trwało do 4,3 roku.

Pacjenci byli zobowiązani do przerwania terapii inhibitorami ECA lub BRA, po czym włączono ich do jednostronnie ślepego okresu wprowadzania, podczas którego otrzymywali enalapryl w dawce 10 mg dwa razy dziennie, a następnie jednostronnie ślepe leczenie sacubitrilem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy dziennie z możliwością podniesienia dawki do 200 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Efekty niepożądane” w odniesieniu do przerwania terapii w tym okresie). Następnie pacjentów randomizowano do dwustronnie ślepego okresu badania, w którym otrzymywali albo sacubitril/walsartan w dawce 200 mg, albo enalapryl – 10 mg dwa razy dziennie (sacubitril/walsartan: n = 4 209; enalapryl: n = 4 233).

Średni wiek pacjentów w badanej populacji wyniósł 64 lata, z czego 19% miało 75 lat i więcej. W momencie randomizacji 70% pacjentów miało przewlekłą niewydolność serca klasy II według NYHA, 24% – klasy III i 0,7% – klasy IV. Średnie stężenie FWLK wyniosło 29%; 963 (11,4%) pacjentów miało wyjściowe FWLK > 35% i ≤ 40%.

W grupie sacubitrilu/walsartanu 76% pacjentów pozostało na docelowej dawce 200 mg dwa razy dziennie do końca badania (średnia dawka dzienna – 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostało na docelowej dawce 10 mg dwa razy dziennie do końca badania (średnia dawka dzienna – 18,9 mg).

Sacubitril/walsartan w porównaniu z enalaprylem istotnie statystycznie obniżał ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca (21,8% w grupie badanego leku vs 26,5% w grupie enalaprylu). Absolutne zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca wyniosło 4,7% (3,1% – zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz 2,8% – zmniejszenie ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca). Względne zmniejszenie ryzyka w porównaniu z enalaprylem wyniosło 20%. Efekt był obserwowany na wczesnych etapach stosowania leku i utrzymywał się przez cały okres badania. Efektowi temu sprzyjały oba składniki czynne leku. Częstość przypadków nagłej śmierci, które stanowiły 45% wszystkich zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zmniejszyła się o 20% w grupie badanego leku w porównaniu z grupą enalaprylu (stosunek ryzyka [HR] 0,80, p = 0,0082). Częstość przypadków niewydolności czynności skurczowej serca, która była przyczyną zgonu w 26% przypadków z przyczyn sercowo-naczyniowych, zmniejszyła się o 21% w grupie badanego leku w porównaniu z grupą enalaprylu (HR 0,79, p = 0,0338).

Zmniejszenie ryzyka było stabilne w podgrupach według płci, wieku, rasy, miejsca zamieszkania, klasy NYHA (II/III), frakcji wyrzutowej, funkcji nerek, wywiadu z cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym, leczenia niewydolności serca oraz migotania przedsionków.

Sacubitril/walsartan zwiększył przeżycie, obniżając istotnie całkowitą śmiertelność o 2,8% (sacubitril/walsartan – 17%, enalapryl – 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz tabela 1).

Tabela 1. Efekt terapii określony za pomocą pierwotnego punktu końcowego i jego składowych oraz wskaźników śmiertelności z wszystkich przyczyn w średnim czasie obserwacji 27 miesięcy

* Pierwotnym punktem końcowym była czas do pierwszego przypadku śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

** Pojęcie „śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych” obejmuje wszystkie przypadki śmiertelne do daty zebrania danych, niezależnie od wcześniejszej hospitalizacji pacjenta.

*** Jednostronna wartość p.

Badanie TITRATION

TITRATION to 12-tygodniowe badanie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku, w którym wzięło udział 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II–IV wg NYHA) i dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa lewej komory < 35%), którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów ACE ani BZRA lub przyjmowali inhibitory ACE lub BZRA w różnych dawkach przed włączeniem do badania. Pacjenci początkowo otrzymywali sakubetryl/valsartan w dawce 50 mg dwa razy dziennie, następnie dawkę zwiększono do 100 mg dwa razy dziennie, a następnie do docelowej dawki 200 mg dwa razy dziennie w ciągu 3- lub 6-tygodniowego okresu.

Większa liczba pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów ACE ani BZRA lub przyjmowali leki w niskich dawkach (równoważnych < 10 mg enalaprylu dziennie), osiągnęła poziom dawkowania sakubetrylu/valsartanu 200 mg i pozostawała na tym poziomie do momentu zwiększenia dawkowania w ciągu 6 tygodni (84,8%), w porównaniu z 3 tygodniami (73,6%). Ogółem 76% pacjentów osiągnęło docelową dawkę sakubetrylu/valsartanu 200 mg dwa razy dziennie i pozostawało na niej bez przerwy w leczeniu ani zmniejszenia dawki przez 12 tygodni.

Dzieci

Europejska Agencja Leków odroczyła termin obowiązkowego przedstawienia wyników badań dotyczących jednej lub kilku grup pediatrycznych pacjentów z niewydolnością serca.

Mechanizm działania

Sakubetryl/valsartan wykazuje mechanizm działania inhibitora antagonisty receptora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (neutralnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657 — aktywnego metabolitu sakubetrylu — oraz blokowanie receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1) przez valsartan. Dodatkowy pozytywny wpływ sakubetrylu/valsartanu na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z niewydolnością serca wynika z aktywacji peptydów, które ulegają rozkładowi pod wpływem neprylizyny, w szczególności peptydów natriuretycznych (NP), podczas gdy valsartan hamuje negatywne skutki angiotensyny II. NP wykazują swój efekt poprzez aktywację receptorów związanych z błonową guanylocyklazy, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) i powoduje objawy wazodilatacji, zwiększenie natriurezy i diurezy, zwiększenie szybkości filtracji kłębuszkowej i przepływu krwi przez nerki, hamowanie uwalniania reniny i aldosteronu, obniżenie aktywności współczulnej, a także działanie antyhipertroficzne i antyfibrotyczne.

Valsartan, poprzez selektywne blokowanie receptorów AT1, hamuje negatywny wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki oraz blokuje zależne od angiotensyny II uwalnianie aldosteronu. Zapobiega to trwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który powoduje zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i wody przez nerki, stymulację wzrostu i proliferację komórek, a także może prowadzić do zaburzeń funkcji układu sercowo-naczyniowego.

Farmakokinetyka

Valsartan w postaci soli kompleksowej zawartej w leku Juventa® ma wyższą biodostępność w porównaniu z valsartanem zawartym w innych tabletkach; 26 mg, 51 mg i 103 mg valsartanu w leku Juventa® odpowiadają odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg valsartanu w innych tabletkach.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu leku Juventa® następuje rozpad na valsartan i nieaktywną formę (prolek) sakubetrylu. Sakubetryl jest następnie metabolizowany do aktywnego metabolitu LBQ657. Maksymalne stężenia tych substancji w osoczu osiągane są odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Całkowita biodostępność sakubetrylu i valsartanu przekracza odpowiednio 60% i 23%.

Po podaniu leku Juventa® dwa razy dziennie stężenia równowagowe sakubetrylu, LBQ657 i valsartanu osiągane są w ciągu trzech dni. Statystycznie istotnego kumulowania się sakubetrylu i valsartanu w stanie równowagi nie obserwuje się; natomiast kumulacja LBQ657 przekracza stężenie po pojedynczym podaniu 1,6-krotnie. Podawanie leku podczas posiłku nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry działania systemowego sakubetrylu, LBQ657 i valsartanu. Lek Juventa® można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Sakubetryl, LBQ657 i valsartan silnie wiążą się z białkami osocza (94–97%). LBQ657 w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg (0,28%). Średni pozorny objętość rozkładu valsartanu i sakubetrylu wynosi odpowiednio 75 i 103 litry.

Metabolizm

Sakubetryl szybko przekształca się w LBQ657 pod wpływem karboksylaz esterazowych lb i lc; następnie LBQ657 nie ulega istotnemu metabolizmowi. Valsartan jest nieznacznie metabolizowany, w postaci metabolitów wykrywane jest jedynie około 20% podanej dawki. W osoczu wykrywano w niewielkich stężeniach (< 10%) metabolit hydroksylowy.

Ponieważ zarówno sakubetryl, jak i valsartan są minimalnie metabolizowane przez izoenzymy cytochromu CYP450, zmiana ich farmakokinetyki przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na izoenzymy CYP450 jest mało prawdopodobna.

Badania metabolizmu in vitro wskazują, że ryzyko interakcji lekowych pośrednich przez izoenzymy cytochromu CYP450 jest bardzo niskie, ponieważ metabolizm leku Juventa® przez enzymy CYP450 jest ograniczony. Juventa® nie aktywuje ani nie hamuje enzymów CYP450.

Wydalanie

Po doustnym podaniu leku Juventa® 52–68% sakubetrylu (głównie w postaci LBQ657) i około 13% valsartanu i jego metabolitów wydala się z moczem; 37–48% sakubetrylu (głównie w postaci LBQ657) i 86% valsartanu i jego metabolitów wydala się z kałem.

Sakubetryl, LBQ657 i valsartan są wydalane z osocza ze średniem okresem półtrwania (T1/2) odpowiednio około 1,43 godz., 11,48 godz. i 9,90 godz.

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka sakubetrylu, LBQ657 i valsartanu była przybliżone liniowa w całym zakresie dawek leku Juventa® — od 50 mg do 200 mg.

Farmakokinetyka u określonych grup chorych

Pacjenci starsi. Ekspozycja LBQ657 i valsartanu u pacjentów powyżej 65 roku życia była wyższa odpowiednio o 42% i 30% niż u młodszych pacjentów.

Naruszenie funkcji nerek. Zaobserwowano korelację między funkcją nerek a działaniem systemowym LBQ657 u pacjentów z łagodnym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Działanie LBQ657 u pacjentów ze średnim (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) i ciężkim (15 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniem było odpowiednio 1,4 i 2,2 razy wyższe niż u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (60 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m²) — to największa grupa pacjentów biorących udział w badaniu PARADIGM-HF. Działanie valsartanu było podobne u pacjentów ze średnim i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnym zaburzeniem. Badania u pacjentów poddawanych hemodializie nie były prowadzone. Jednak LBQ657 i valsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc ich wydalanie podczas hemodializy jest mało prawdopodobne.

Naruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia ekspozycja sakubetrylu zwiększała się odpowiednio 1,5 i 3,4 razy, LBQ657 — 1,5 i 1,9 razy, a valsartanu — 1,2 i 2,1 razy w porównaniu z zdrowymi ochotnikami. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia ekspozycja wolnych stężeń LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47 i 3,08 razy, a ekspozycja wolnych stężeń valsartanu — 1,09 i 2,20 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Sakubetryl/valsartan nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, z wątrobą z postacią żółciową lub zastojem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ płci. Farmakokinetyka leku Juventa® (sakubetryl, LBQ657 i valsartan) jest taka sama u mężczyzn i kobiet.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Lek Juventa® można stosować, jeśli od momentu przerwania stosowania inhibitora ACE minęło co najmniej 36 godzin.
• W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny II (ARB) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, cyroz żółciowy i cholestaza (patrz sekcja „Sposób podania i dawka”).
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Stosowanie łączone jest przeciwwskazane

Inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie leku Juventa® z inhibitorami ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesna inhibicja neprylizyny (NEP) i ACE zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Terapię lekiem Juventa® należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od podania ostatniej dawki inhibitora ACE. Terapię inhibitorem ACE należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniego dawkowania lekiem Juventa® (patrz sekcje „Sposób podania i dawka” oraz „Przeciwwskazania”).

Aliskiren. Jednoczesne stosowanie leku Juventa® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Nie zaleca się łączenia leku Juventa® z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Połączenie leku Juventa® z aliskirenu potencjalnie wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostre niewydolność nerek) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie łączone jest niepożądane

Juventa® zawiera walsartan, dlatego lek ten nie powinien być stosowany łącznie z innymi lekami zawierającymi ARB (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie łączone wymaga środków ostrożności

Substraty OATP1B1 i OATP1B3 (inhibitory HMG-CoA reduktazy), np. statyny. Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. W konsekwencji Juventa® może zwiększyć ekspozycję systemową substratów OATP1B1 i OATP1B3, w szczególności statyn. Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało Cmax atorwastatyny i jej metabolitów dwukrotnie, a AUC — 1,3-krotnie. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Juventa® ze statynami. Przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny i sakubitrylu/walsartanu nie obserwowano klinicznie istotnej interakcji.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5, w tym sildenafil. U pacjentów z wyraźnie podwyższonym ciśnieniem tętniczym (CT), którzy otrzymywali sakubitryl/walsartan (do osiągnięcia stężenia równowagowego), jednorazowe podanie sildenafilu nasilało działanie przeciwciśnieniowe w porównaniu z monoterapią. Z tego powodu pacjentom otrzymującym lek Juventa® należy stosować sildenafil lub inny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 z ostrożnością.

Potas. Jednoczesne stosowanie leków zatrzymujących potas (triamteren, amilorid), antagonistów mineralokortykoidów (np. spironolakton, eplerenon), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas, innych leków (np. heparyna) może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy i stężenia kreatyniny w surowicy. U pacjentów otrzymujących lek Juventa® równocześnie z tymi lekami zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwąpcowe niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2). U starszych pacjentów, pacjentów z hipowolemia (w tym tych leczonych lekami moczopędnymi) lub pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jednoczesne stosowanie leku Juventa® i leków przeciwwąpcowych niesteroidowych (NSAID) zwiększa ryzyko pogorszenia funkcji nerek.

U pacjentów otrzymujących lek Juventa® równocześnie z NSAID zaleca się monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki litu. Opisywano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy i toksyczność przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylu/walsartanu. W związku z tym nie zaleca się stosowania tej kombinacji. Jeśli konieczne jest zastosowanie takiej kombinacji, wymagany jest staranny monitoring stężenia litu w surowicy krwi. W przypadku stosowania leków moczopędnych ryzyko działania toksycznego litu może wzrosnąć.

Furosemid. Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie wpływało na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało Cmax i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. Chociaż objętość wydalanego moczu istotnie się nie zmieniała, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone w ciągu 4 i 24 godzin po jednoczesnym podaniu. Średnia dobową dawka furosemidu nie zmieniała się w porównaniu z dawką wyjściową do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów otrzymujących sakubitryl/walsartan.

Nitraty, np. nitrogliceryna. Nie zaobserwowano interakcji lekowej między sakubitrylem/walsartanem a nitrogliceryną podawaną dożylnie w celu obniżenia ciśnienia krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu częstość akcji serca różniła się o 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Analogiczny wpływ na częstość akcji serca obserwowano, gdy sakubitryl/walsartan stosowano z nitratami podjęzykowymi, doustnymi lub przeciwdrożnymi. Ogólnie nie wymaga się dostosowania dawki.

Transportery OATP i MRP2. Aktywny metabolit sakubitrylu (LBQ657) i walsartan są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest również substratem MRP2. W związku z tym jednoczesne stosowanie leku Juventa® z inhibitorami OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyna, cyklosporyna), OAT1 (np. tenofovir, cydofovir) lub MRP2 (np. rytonawir) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji systemowej LBQ657 lub walsartanu. Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu i kończeniu jednoczesnego stosowania leku Juventa® z wymienionymi lekami.

Metformina. Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i metforminy prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC metforminy o 23%. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane. Dlatego przed przepisaniem leku Juventa® pacjentom przyjmującym metforminę należy ocenić ich stan kliniczny.

Niewielkie interakcje

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji lekowych podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu z dajonidem, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub kombinacją lewonorzestrelu/etyniloestradiolu.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Kombinacja leku Juventa® z inhibitorem ACE jest przeciwwskazana ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Lek Juventa® nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce inhibitora ACE. Po zakończeniu leczenia lekiem Juventa® nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki leku Juventa® (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Juventa® z bezpośrednimi inhibitorami reniny, w szczególności z aliskirenem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Kombinacja leku Juventa® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazana u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Juventa® zawiera walsartan, dlatego lek ten nie powinien być stosowany łącznie z innymi lekami zawierającymi BRA (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipotensja

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli ciśnienie skurczowe (SBP) nie wynosi ≥ 100 mmHg u dorosłych lub ≥ 5 percentyla dla wieku u pacjentów pediatrycznych. Pacjenci z SBP < 100 mmHg nie byli badani klinicznie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W trakcie badań klinicznych u dorosłych pacjentów przyjmujących sakubitryl/walsartan odnotowano przypadki hipotensji objawowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat, pacjentów z chorobą nerek oraz pacjentów z niskim SBP (< 112 mmHg). W początkowej fazie leczenia lub podczas dobowania dawki leku Juventa® ciśnienie tętnicze należy monitorować w sposób systematyczny. W przypadku wystąpienia hipotensji zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lekiem Juventa® (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy rozważyć konieczność dostosowania dawki diuretyków, współistniejących leków przeciw nadciśnieniu, jak również wziąć pod uwagę inne przyczyny hipotensji (np. hipowolemia). Ryzyko znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego jest zazwyczaj większe u pacjentów z hipowolemią, która może być spowodowana jednoczesnym stosowaniem leków moczopędnych, dietą o niskiej zawartości sodu, biegunką lub wymiotami. Niski poziom sodu we krwi i/lub zmniejszona objętość krwi krążącej (OBK) powinny być skorygowane przed rozpoczęciem leczenia lekiem Juventa®, o ile nie wiąże się to z ryzykiem nadmiaru OBK.

Zaburzenia funkcji nerek

Badanie pacjentów z niewydolnością serca powinno zawsze obejmować ocenę funkcji nerek. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek są znacznie bardziej narażeni na rozwój hipotensji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Kliniczne doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), u których ryzyko hipotensji jest wysokie, jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Brak doświadczenia w stosowaniu sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nerkową chorobą w terminalnym stadium, dlatego stosowanie leku w takich przypadkach nie jest zalecane.

Utrudnienie funkcji nerek

Stosowanie leku Juventa®, podobnie jak innych leków działających na UKRA, może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Ryzyko zwiększa się w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku klinicznie istotnego pogorszenia funkcji nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki leku Juventa®.

Hiperkaliemia

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy > 5,4 mmol/l u dorosłych i > 5,3 mmol/l u dzieci. Leczenie lekiem Juventa® zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, choć może również dojść do hipokaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia funkcji nerek, cukrzyca, hiperaldosteronizm, dieta bogata w potas, a także stosowanie antagonistów mineralokortykoidów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku rozwoju klinicznie istotnej hiperkaliemii zaleca się korektę dawki współistniejących leków lub tymczasowe zmniejszenie dawki, a nawet przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia jest zalecane, jeśli stężenie potasu w surowicy > 5,4 mmol/l.

Obrzęk naczynioruchowy

W trakcie stosowania sakubitrylu/walsartanu odnotowano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać stosowanie leku Juventa® i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz obserwację pacjenta do całkowitego i trwałego ustąpięcia wszystkich objawów. Leku nie należy stosować ponownie. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego ograniczonego do twarzy i warg, stan ten zazwyczaj ustępował samoczynnie, choć podanie leków przeciwhistaminowych przyczyniało się do złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy towarzyszący obrzękowi krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadkach, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, więzadła głosowe lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml), i/lub zapewnienie przejrzystości dróg oddechowych.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego nie byli badani. Tym pacjentom zaleca się przepisywanie leku Juventa® z dużą ostrożnością ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Lek Juventa® jest przeciwwskazany u pacjentów z wywiadem obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE lub BRA, a także u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioruchowym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci rasy nieczarnej są bardziej narażeni na rozwój obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano przypadki obrzęku jelita u pacjentów przyjmujących antagonistów receptorów angiotensyny II, w tym walsartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci ci mieli ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustąpiły po przerwaniu przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II. W przypadku rozpoznania obrzęku jelita należy przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpięcia objawów.

Pacjenci z zwężeniem tętnicy nerkowej

Juventa® może powodować wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy u pacjentów z jedno- lub dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych. Leku należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwężeniem tętnicy nerkowej, regularnie monitorując funkcję nerek.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca klasy czynnościowej IV wg NYHA

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Juventa® u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy czynnościowej IV wg NYHA, ponieważ dane dotyczące stosowania klinicznego u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Peptyd natriuretyczny typu B (BNP)

BNP nie jest odpowiednim biomarkerem niewydolności serca u pacjentów przyjmujących lek Juventa®, ponieważ jest substratem neprylizyny (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg Childa-Pugh) lub z wartościami asparaginianaminotransferazy/alaninianaminotransferazy (AST/ALT) przekraczającymi górny limit normy dwukrotnie jest ograniczone. Pacjenci tej grupy są bardziej wrażliwi na działanie leku, a jego bezpieczeństwo nie zostało ustalone. Dlatego lek należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”). Lek Juventa® jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh), z marskością wątroby żółciową lub z obturacyjnym żółtaczem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia psychiczne

Podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu obserwowano zaburzenia psychiczne, takie jak halucynacje, paranoja i zaburzenia snu, które były związane z przyjmowaniem leku. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy rozważyć przerwanie leczenia sakubitrylem/walsartanem.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest uznawany za lek bez sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie należy stosować leku u kobiet w ciąży ani u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia, należy natychmiast przerwać leczenie i rozpocząć stosowanie innego leku dozwolonego w ciąży.

Walsartan. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności spowodowanego działaniem inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; jednak nie można wykluczyć pewnego zwiększenia tego ryzyka. Pomimo braku kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących teratogenności związanej z BRA, podobne ryzyko może istnieć przy stosowaniu tej klasy leków. O ile nie jest konieczne kontynuowanie terapii BRA, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekierowane na alternatywne leki przeciw nadciśnieniu z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w ciąży. Leczenie BRA należy przerwać natychmiast po zajściu w ciążę i, jeśli konieczne, rozpocząć alternatywną terapię. Wiadomo, że terapia BRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia).

Jeśli BRA były stosowane od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie USG oceniającego nerki i stan kości czaszki. Noworodki matek przyjmujących BRA należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju hipotensji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sakubitryl. Brak danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Sakubitryl/walsartan. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują, że sakubitryl i jego aktywny metabolit LBQ657 wydzielają się w bardzo niewielkich ilościach do mleka kobiet karmiących, z przybliżoną dawką względną dla niemowląt wynoszącą 0,01% dla sakubitrylu i 0,46% dla aktywnego metabolitu LBQ657 przy dawce 50 mg sakubitrylu/walsartanu podawanej dwa razy dziennie. W tych samych danych walsartan był poniżej granicy wykrywalności. Brakuje wystarczających informacji o wpływie sakubitrylu/walsartanu na noworodki/niemowlęta. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u noworodków/niemowląt karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na funkcję rozrodczą człowieka. Badania leku na samcach i samicach szczurów wykazały zaburzenia funkcji rozrodczej.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Z uwagi na możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zwiększonej zmęczalności należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Czas przyjmowania leku Juventa® nie zależy od czasu przyjmowania posiłków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa leku Juventa® to 1 tabletka 100 mg 2 razy dziennie, z wyjątkiem sytuacji opisanych poniżej. Jeżeli pacjent dobrze toleruje lek, dawkę należy podwoić po 2–4 tygodniach stosowania, tak aby wynosiła 1 tabletka 200 mg dwa razy dziennie.

W przypadku wystąpienia nietolerancji (ciśnienie tętnicze skurczowe (SBP) ≤ 95 mmHg, hipotensja symptomaticzna, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji nerek), zaleca się dostosowanie terapii skojarzonej, tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lekiem Juventa® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Informacje dotyczące leczenia pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitorów ACE ani blokerów receptora angiotensyny (ARB) lub przyjmują je w niskich dawkach, są ograniczone. Dlatego dla tej kategorii pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg (należy stosować lek zawierający 50 mg w jednej tabletce) 2 razy dziennie z powolnym zwiększaniem dawki (podwajanie dawki dobowej 1 raz na 3–4 tygodnie).

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z poziomem potasu w surowicy > 5,4 mmol/l lub SBP < 100 mmHg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dawka początkowa 50 mg (należy stosować lek zawierający 50 mg w jednej tabletce) dwa razy dziennie jest zalecana dla pacjentów z SBP ≥ 100–110 mmHg. Leku Juventa® nie należy stosować łącznie z inhibitorem ACE ani ARB. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia angioobrzęku przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorem ACE, lek nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po ostatnim przyjęciu inhibitora ACE.

Walsartan w postaci soli kompleksowej zawartej w leku Juventa® charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu z walsartanem zawartym w innych tabletkach (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jeśli pacjent przegapi przyjęcie dawki, powinien przyjąć następną dawkę w zaplanowanym czasie. Nie zaleca się dzielenia ani rozdrabniania tabletek.

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie dla pacjentów w podeszłym wieku należy ustalać z uwzględnieniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) 60–90 ml/min/1,73 m²) nie jest wymagana korekta dawki. Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²) zaleca się dawkę początkową 50 mg dwa razy dziennie. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Farmakodynamika”), lek Juventa® należy stosować z ostrożnością w dawce początkowej 50 mg dwa razy dziennie. Brak doświadczenia w stosowaniu sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nerek w stadium końcowym – stosowanie leku w takiej sytuacji nie jest zalecane.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki leku Juventa®. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub z wartościami AST/ALT dwukrotnie przekraczającymi górną granicę normy jest ograniczone. Lek Juventa® należy stosować z ostrożnością u tej kategorii pacjentów; zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Lek Juventa® jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby, biliarnej marskości wątroby lub cholestazie (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sakubitrylu/walsartanu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania sakubitrylu/walsartanu u ludzi są ograniczone.

Jednorazowe podanie leku w dawce 1200 mg oraz wielokrotne podanie w dawce 900 mg (przez 14 dni) u zdrowych dorosłych ochotników było dobrze tolerowane.

Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane działaniem przeciwciśnieniowym substancji czynnych. W takim przypadku zaleca się leczenie objawowe. Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, prawdopodobieństwo usunięcia leku podczas hemodializy jest bardzo niskie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Efekty uboczne

Podczas terapii lekiem sakubitryl/valsartan u dorosłych najczęściej obserwowane efekty uboczne to hipotensja (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia funkcji nerek (10,1%) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zgłoszono przypadki obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących sakubitryl/valsartan (0,5%) (patrz „Opis wybranych niepożądanych zjawisk” poniżej).

Bezpieczeństwo stosowania leku sakubitryl/valsartan u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oceniano w badaniu podstawowym fazy III PARADIGM-HF, w którym pacjenci otrzymywali sakubitryl/valsartan dwa razy dziennie po 200 mg (n = 4 203) lub enalapryl po 10 mg (n = 4 229). Pacjenci przydzieleni do grupy leczenia sakubitrylem/valsartanem otrzymywali leczenie przez 24 miesiące; 3 271 pacjentów otrzymywało terapię ponad rok.

W trakcie badania PARADIGM-HF pacjentom, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i/lub blokery receptora angiotensyny (BRA), podawano enalapryl i sakubitryl/valsartan (średni czas stosowania odpowiednio 15 i 29 dni) przed rozpoczęciem okresu randomizowanego podwójnie ślepego. W okresie wprowadzania enalaprylu 1 102 pacjentów (10,5%) zostało ostatecznie wykluczonych z badania: 5,6% z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych, najczęściej zaburzeń czynności nerek (1,7%), hiperkaliemii (1,7%) i hipotensji (1,4%). W okresie wprowadzania sakubitrylu/valsartanu 10,4% pacjentów zostało ostatecznie wykluczonych z badania: 5,9% z powodu reakcji niepożądanych, najczęściej zaburzeń czynności nerek (1,8%), hipotensji (1,7%) i hiperkaliemii (1,3%). Biorąc pod uwagę przypadki przerwania leczenia w okresie wstępnym, częstość reakcji niepożądanych podana w tabeli 4 może być niższa niż oczekiwane wartości w praktyce klinicznej.

W trakcie podwójnie ślepego okresu badania PARADIGM-HF leczenie zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanych u 450 pacjentów otrzymujących sakubitryl/valsartan (10,7%) oraz u 516 pacjentów otrzymujących enalapryl (12,2%).

Zdarzenia niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania (w kolejności malejącej): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1 000 – < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej ich ciężkości.

Tabela 2. Lista reakcji niepożądanych

* Patrz poniżej „Opis poszczególnych niepożądanych zjawisk”.

** W tym halucynacje słuchowe i wzrokowe.

Opis poszczególnych niepożądanych zjawisk

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących sakubtryl/valsartan. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy wystąpił u 0,5% pacjentów otrzymujących sakubtryl/valsartan w porównaniu do 0,2% pacjentów otrzymujących enalapryl. Wyższe częstości wystąpienia obrzęku naczynioruchowego obserwowano u pacjentów rasy czarnej otrzymujących sakubtryl/valsartan (2,4%) oraz enalapryl (0,5%) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy

W trakcie badania PARADIGM-HF hiperkaliemia oraz stężenia potasu w surowicy > 5,4 mmol/l obserwowano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów otrzymujących sakubtryl/valsartan oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów otrzymujących enalapryl.

Ciśnienie tętnicze

W trakcie badania PARADIGM-HF hipotensja oraz klinicznie istotne obniżenie ciśnienia skurczowego (< 90 mm Hg i spadek od wartości wyjściowych > 20 mm Hg) wystąpiły u 17,6% i 4,76% pacjentów otrzymujących sakubtryl/valsartan oraz u 11,9% i 2,67% pacjentów otrzymujących enalapryl.

Zaburzenia funkcji nerek

W trakcie badania PARADIGM-HF zaburzenia funkcji nerek wystąpiły u 10,1% pacjentów otrzymujących sakubtryl/valsartan oraz u 11,5% pacjentów otrzymujących enalapryl.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak”.

Adres siedziby producenta oraz miejsce wykonywania działalności. Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.