Juventa®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE JUVENTA® (JUVENTA)

Composizione:

Principi attivi: sacubitril, valsartan;

1 compressa rivestita con film da 100 mg contiene: 48,6 mg di sacubitril e 51,4 mg di valsartan (come complesso sodico di sacubitril e valsartan (sacubitril/valsartan));

Eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, magnesio stearato, talco, biossido di silicio colloidale anidro;

rivestimento filmogeno: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172);

1 compressa rivestita con film da 200 mg contiene: 97,2 mg di sacubitril e 102,8 mg di valsartan (come complesso sodico di sacubitril e valsartan (sacubitril/valsartan));

Eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, magnesio stearato, talco, biossido di silicio colloidale anidro;

rivestimento filmogeno: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Juventa®, 100 mg: compresse rivestite con film di colore giallo chiaro a giallo, di forma ovale, senza riga di incisione, biconvesse.

Juventa®, 200 mg: compresse rivestite con film di colore rosa chiaro a rosa, di forma rotonda, senza riga di incisione, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dell'angiotensina II, altre associazioni. Codice ATC C09D X04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di sacubitril e valsartan sono stati valutati dopo somministrazione singola e ripetuta del medicinale in volontari sani e in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Gli effetti osservati corrispondevano al meccanismo d'azione della combinazione di principi attivi, consistente nell'inibizione simultanea della neprilisina e nel blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In uno studio di sette giorni condotto su pazienti con frazione di eiezione (FE) ridotta del ventricolo sinistro, in cui valsartan era utilizzato come controllo, l'uso di sacubitril e valsartan ha determinato un aumento significativo e transitorio della natriuresi, un incremento della concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) nelle urine e una riduzione della concentrazione plasmatica del peptide natriuretico atriale (MR-proANP) e del frammento N-terminale del precursore del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) (rispetto a valsartan). In uno studio di 21 giorni condotto su pazienti con FE ridotta del ventricolo sinistro, l'uso di sacubitril e valsartan ha aumentato significativamente le concentrazioni urinarie di peptide natriuretico atriale (ANP) e di cGMP e la concentrazione plasmatica di cGMP, riducendo contemporaneamente le concentrazioni plasmatiche di NT-proBNP, aldosterone ed endotelina-1 (rispetto al basale). Inoltre, l'uso di sacubitril e valsartan blocca il recettore AT1, come dimostrato dall'aumento dell'attività e della concentrazione plasmatica di renina. Nello studio PARADIGM-HF, la combinazione di sacubitril e valsartan ha determinato una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di NT-proBNP e un incremento maggiore delle concentrazioni urinarie di peptide natriuretico cerebrale (BNP) e di cGMP rispetto all'enalapril. Mentre il BNP è un substrato della neprilisina, l'NT-proBNP non lo è. Pertanto, l'NT-proBNP, a differenza del BNP, può essere utilizzato come biomarcatore nel monitoraggio dei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con la combinazione di sacubitril e valsartan (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

In uno studio sull'intervallo QTc condotto su volontari sani di sesso maschile, la somministrazione singola di sacubitril/valsartan alle dosi di 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan e 583 mg di sacubitril/617 mg di valsartan non ha avuto effetti sulla ripolarizzazione cardiaca.

La neprilisina è uno dei diversi enzimi coinvolti nel metabolismo dell'amiloide-β (Aβ) nel cervello e nel liquido cerebrospinale (LCS). Durante il trattamento con sacubitril/valsartan alla dose di 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan una volta al giorno per due settimane in volontari sani, la concentrazione di Aβ 1-38 nel liquido cerebrospinale è aumentata, mentre le concentrazioni di Aβ 1-40 e 1-42 nel LCS non sono cambiate. Il significato clinico di questo dato non è noto.

Efficacia e sicurezza clinica

Le dosi di 50 mg, 100 mg o 200 mg del medicinale sono indicate in alcune fonti come 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg del medicinale.

Studio PARADIGM-HF

PARADIGM-HF è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che ha coinvolto 8.442 pazienti, nel quale è stata confrontata la terapia con sacubitril/valsartan ed enalapril in adulti con insufficienza cardiaca cronica di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) e con frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] ≤ 40%, successivamente corretta a ≤ 35%) in aggiunta ad altri farmaci utilizzati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Il punto finale primario era un endpoint combinato: morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I pazienti con pressione arteriosa sistolica (PAS) < 100 mmHg, con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e con compromissione epatica grave sono stati esclusi dallo screening e, di conseguenza, non sono stati inclusi nello studio prospettico.

Prima dell'inclusione nello studio, i pazienti erano in trattamento con terapie standard, compresi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)/bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARA-II) (> 99%), beta-bloccanti (94%), antagonisti dei recettori mineralcorticoide (58%) e diuretici (82%). Il periodo medio di osservazione è stato di 27 mesi, con terapia somministrata fino a 4,3 anni.

Ai pazienti è stato richiesto di interrompere la terapia con inibitori dell'ACE o ARA-II, per poi entrare in un periodo di arruolamento in cieco semplice, durante il quale hanno ricevuto enalapril 10 mg due volte al giorno, seguito da trattamento in cieco semplice con sacubitril/valsartan 100 mg due volte al giorno, aumentato fino a 200 mg due volte al giorno (vedere la sezione «Effetti indesiderati» per informazioni sull'interruzione del trattamento durante questo periodo). Successivamente, sono stati randomizzati per partecipare al periodo in doppio cieco dello studio, ricevendo o sacubitril/valsartan 200 mg o enalapril 10 mg due volte al giorno (sacubitril/valsartan: n = 4.209; enalapril: n = 4.233).

L'età media della popolazione studiata era di 64 anni, di cui il 19% aveva un'età ≥ 75 anni. Al momento della randomizzazione, il 70% dei pazienti aveva insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II, il 24% di classe III e lo 0,7% di classe IV. Il valore medio di FEVS era del 29%; 963 pazienti (11,4%) avevano un valore basale di FEVS > 35% e ≤ 40%.

Nel gruppo sacubitril/valsartan, il 76% dei pazienti è rimasto alla dose target di 200 mg due volte al giorno fino alla fine dello studio (dose giornaliera media: 375 mg). Nel gruppo enalapril, il 75% dei pazienti è rimasto alla dose target di 10 mg due volte al giorno fino alla fine dello studio (dose giornaliera media: 18,9 mg).

Sacubitril/valsartan ha ridotto in modo statisticamente significativo, rispetto all'enalapril, il rischio di esito letale per cause cardiovascolari o il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (21,8% nel gruppo del farmaco in studio vs 26,5% nel gruppo enalapril). La riduzione assoluta del rischio di esito letale per cause cardiovascolari o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata del 4,7% (3,1% riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari e 2,8% riduzione del rischio di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca). La riduzione relativa del rischio rispetto all'enalapril è stata del 20%. L'effetto è stato osservato precocemente dopo l'inizio del trattamento e si è mantenuto per tutta la durata dello studio. Entrambi i principi attivi del medicinale hanno contribuito all'effetto osservato. La frequenza di morte improvvisa, che ha rappresentato il 45% di tutti gli esiti letali per cause cardiovascolari, è diminuita del 20% nel gruppo del farmaco in studio rispetto al gruppo enalapril (rapporto di rischio [RR] 0,80, p = 0,0082). La frequenza di insufficienza della funzione contrattile cardiaca, causa di morte nel 26% dei casi per cause cardiovascolari, è diminuita del 21% nel gruppo del farmaco in studio rispetto al gruppo enalapril (RR 0,79, p = 0,0338).

La riduzione di questo rischio è stata costante nelle sottopopolazioni per sesso, età, razza, luogo di residenza, classe NYHA (II/III), frazione di eiezione, funzione renale, presenza anamnestica di diabete o ipertensione, terapia per insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale.

Sacubitril/valsartan ha aumentato la sopravvivenza, con una riduzione significativa della mortalità globale del 2,8% (sacubitril/valsartan: 17%, enalapril: 19,8%). La riduzione del rischio relativo è stata del 16% rispetto all'enalapril (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Effetto del trattamento misurato in base al punto finale primario combinato, ai suoi componenti e alla mortalità per tutte le cause, durante un periodo medio di osservazione di 27 mesi

Parametri	Sacubitril/valsartan N = 4187* n (%)	Enalapril N = 4212* n (%)	Rapporto di rischio (intervallo di confidenza [IC] 95%)	Riduzione relativa del rischio	valore p ***
Punto finale combinato di morte per cause cardiovascolari e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20 %	0,0000002
Singoli componenti del punto finale primario combinato
Morte per cause cardiovascolari**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20 %	0,00004
Prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21 %	0,00004
Punti finali secondari
Mortalità totale	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93) 0,0005	16 %	0,0005

* L'endpoint primario è stato definito come il tempo al primo evento di morte per cause cardiovascolari e ospedalizzazione per scompenso cardiaco.

** Il termine "morte per cause cardiovascolari" comprende tutti i casi fatali fino alla data di raccolta dei dati, indipendentemente da eventuali precedenti ospedalizzazioni del paziente.

*** Valore p unilaterale.

Studio TITRATION

TITRATION è uno studio della durata di 12 settimane sulla sicurezza e tollerabilità del farmaco, condotto su 538 pazienti con scompenso cardiaco cronico (classe II-IV secondo la classificazione NYHA) e disfunzione sistolica (frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 35%), che non avevano precedentemente ricevuto inibitori dell'ACE o ARA o che avevano assunto inibitori dell'ACE o ARA a dosi variabili prima dell'inclusione nello studio. I pazienti hanno inizialmente ricevuto sacubitril/valsartan 50 mg due volte al giorno, quindi la dose è stata aumentata a 100 mg due volte al giorno e successivamente alla dose target di 200 mg due volte al giorno, in un periodo di 3 o 6 settimane.

Un numero maggiore di pazienti che non avevano precedentemente ricevuto inibitori dell'ACE o ARA o che avevano ricevuto una terapia a basso dosaggio (equivalente a < 10 mg di enalapril al giorno) ha raggiunto il livello di dosaggio di sacubitril/valsartan di 200 mg e vi è rimasto fino al momento in cui il dosaggio è stato aumentato entro 6 settimane (84,8%), rispetto a 3 settimane (73,6%). Nel complesso, il 76% dei pazienti ha raggiunto la dose target di sacubitril/valsartan di 200 mg due volte al giorno e vi è rimasto ininterrottamente senza interruzione del trattamento o riduzione della dose entro 12 settimane.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi riguardanti uno o più gruppi di pazienti pediatrici con scompenso cardiaco.

Meccanismo d'azione

Sacubitril/valsartan dimostra un meccanismo d'azione di inibitore antagonista dei recettori della neprilisina mediante l'inibizione simultanea della neprilisina (endopeptidasi neutrale; NEP) tramite LBQ657, metabolita attivo del sacubitril, e il blocco dei recettori dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1) da parte del valsartan. L'effetto aggiuntivo e positivo di sacubitril/valsartan sul sistema cardiovascolare nei pazienti con scompenso cardiaco è spiegato dal fatto che LBQ657 attiva i peptidi degradati dalla neprilisina, in particolare i peptidi natriuretici (PN), mentre il valsartan inibisce gli effetti negativi dell'angiotensina II. I PN esercitano il loro effetto attivando recettori di membrana accoppiati alla guanilato ciclasi, determinando un aumento della concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che induce vasodilatazione, aumento della natriuresi e diuresi, aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso ematico renale, inibizione del rilascio di renina e aldosterone, riduzione dell'attività simpatica, nonché effetti antipertrofici e antifibrotici.

Il valsartan, bloccando selettivamente i recettori AT1, inibisce gli effetti negativi dell'angiotensina II sul sistema cardiovascolare e renale e blocca anche il rilascio di aldosterone mediato dall'angiotensina II. Ciò previene l'attivazione persistente del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che causa costrizione vascolare, ritenzione renale di sodio e acqua, stimolazione della crescita e proliferazione cellulare e può portare a disfunzioni del sistema cardiovascolare.

Farmacocinetica

Il valsartan in forma di sale complesso contenuto nel medicinale Juventa® presenta una biodisponibilità superiore rispetto al valsartan contenuto in altre compresse; 26 mg, 51 mg e 103 mg di valsartan nel medicinale Juventa® sono equivalenti a 40 mg, 80 mg e 160 mg di valsartan in altre compresse.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Juventa®, il farmaco si decompone in valsartan e in una forma inattiva (profarmaco) di sacubitril. Il sacubitril viene successivamente metabolizzato nel metabolita attivo LBQ657. Le concentrazioni massime plasmatiche di queste sostanze vengono raggiunte rispettivamente dopo 2 ore, 1 ora e 2 ore. La biodisponibilità assoluta di sacubitril e valsartan supera rispettivamente il 60% e il 23%.

Dopo somministrazione del medicinale Juventa® due volte al giorno, le concentrazioni di equilibrio di sacubitril, LBQ657 e valsartan vengono raggiunte entro tre giorni. Non si osserva un accumulo statisticamente significativo di sacubitril e valsartan allo stato stazionario; tuttavia, l'accumulo di LBQ657 supera di 1,6 volte la concentrazione dopo somministrazione singola. L'assunzione del farmaco durante i pasti non modifica in modo clinicamente significativo i parametri di esposizione sistemica di sacubitril, LBQ657 e valsartan. Il medicinale Juventa® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Sacubitril, LBQ657 e valsartan si legano fortemente alle proteine plasmatiche (94-97%). LBQ657 attraversa in misura trascurabile la barriera ematoencefalica (0,28%). Il volume medio apparente di distribuzione di valsartan e sacubitril è rispettivamente di 75 e 103 litri.

Metabolismo

Sacubitril si trasforma rapidamente in LBQ657 sotto l'azione delle carbossilesterasi lb e lc; successivamente, LBQ657 non viene significativamente metabolizzato. Il valsartan viene metabolizzato in misura minima, con metaboliti rilevati solo in circa il 20% della dose somministrata. Nel plasma è stato rilevato un metabolita idrossilato in concentrazioni trascurabili (< 10%).

Poiché sia sacubitril che valsartan sono minimamente metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo CYP450, è improbabile un cambiamento della loro farmacocinetica in caso di somministrazione concomitante di farmaci che influenzano gli isoenzimi CYP450.

Gli studi di metabolismo in vitro indicano una probabilità estremamente bassa di interazioni farmacologiche mediate dagli isoenzimi del citocromo CYP450, poiché il metabolismo del medicinale Juventa® mediato dagli enzimi CYP450 è limitato. Juventa® non induce né inibisce gli enzimi CYP450.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale del medicinale Juventa®, il 52-68% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e circa il 13% di valsartan e dei suoi metaboliti vengono eliminati nelle urine; il 37-48% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e l'86% di valsartan e dei suoi metaboliti vengono eliminati con le feci.

Sacubitril, LBQ657 e valsartan vengono eliminati dal plasma con un'emivita media (T1/2) rispettivamente di circa 1,43 ore, 11,48 ore e 9,90 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di sacubitril, LBQ657 e valsartan è stata approssimativamente lineare nell'intero intervallo di dosi del medicinale Juventa®, da 50 mg a 200 mg.

Farmacocinetica in sottogruppi di pazienti

Pazienti anziani. L'esposizione a LBQ657 e valsartan nei pazienti di età superiore a 65 anni è rispettivamente del 42% e del 30% più elevata rispetto ai pazienti più giovani.

Disfunzione renale. È stata osservata una correlazione tra funzione renale ed esposizione sistemica a LBQ657 nei pazienti con disfunzione renale lieve o grave. L'esposizione a LBQ657 nei pazienti con disfunzione renale moderata (30 ml/min/1,73 m² ≤ FGR < 60 ml/min/1,73 m²) e grave (15 ml/min/1,73 m² ≤ FGR < 30 ml/min/1,73 m²) è risultata rispettivamente 1,4 e 2,2 volte superiore rispetto a quella nei pazienti con disfunzione renale lieve (60 ml/min/1,73 m² ≤ FGR < 90 ml/min/1,73 m²), il gruppo più numeroso nello studio PARADIGM-HF. L'esposizione a valsartan è risultata simile nei pazienti con disfunzione renale moderata e grave rispetto a quelli con disfunzione lieve. Non sono stati condotti studi su pazienti in emodialisi. Tuttavia, poiché LBQ657 e valsartan si legano in larga misura alle proteine plasmatiche, la loro eliminazione durante emodialisi è improbabile.

Disfunzione epatica. Nei pazienti con disfunzione epatica di grado lieve e moderato, l'esposizione a sacubitril aumentava rispettivamente di 1,5 e 3,4 volte, quella di LBQ657 di 1,5 e 1,9 volte e quella di valsartan di 1,2 e 2,1 volte rispetto ai volontari sani. Tuttavia, nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata, l'esposizione alle concentrazioni libere di LBQ657 aumentava rispettivamente di 1,47 e 3,08 volte, mentre quella delle concentrazioni libere di valsartan aumentava rispettivamente di 1,09 e 2,20 volte rispetto ai volontari sani. Sacubitril/valsartan non è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica grave, cirrosi biliare o colestasi (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Effetto del sesso. La farmacocinetica del medicinale Juventa® (sacubitril, LBQ657 e valsartan) è simile negli uomini e nelle donne.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica negli adulti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta.

Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Somministrazione concomitante con inibitori dell'ACE (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il medicinale Juventa può essere assunto solo se sono trascorse almeno 36 ore dal termine dell’assunzione dell’inibitore dell’ACE.
• Anamnesi di angioedema in seguito all’uso di inibitori dell’ACE o di ARA (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).
• Angioedema ereditario o idiopatico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).
• Somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FReG < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Compromissione epatica grave, cirrosi biliare e colestasi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazione controindicata

Inibitori dell’ACE. L’associazione del medicinale Juventa® con inibitori dell’ACE è controindicata poiché l’inibizione contemporanea della neprilisina (NEP) e dell’ACE aumenta il rischio di angioedema. La terapia con il medicinale Juventa® deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di inibitore dell’ACE. La terapia con inibitore dell’ACE deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del medicinale Juventa® (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Aliskiren. L’associazione del medicinale Juventa® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (FReG < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»). L’associazione del medicinale Juenta® con inibitori diretti della renina, come l’aliskiren, non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). L’associazione di Juventa® con aliskiren potrebbe essere associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Associazione non raccomandata

Juventa® contiene valsartan; pertanto, questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti ARA (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede precauzioni

Substrati OATP1B1 e OATP1B3 (inibitori dell’HMG-CoA reduttasi), ad esempio statine. Dati in vitro indicano che il sacubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Di conseguenza, Juventa® può aumentare l’esposizione sistemica dei substrati OATP1B1 e OATP1B3, in particolare delle statine. L’assunzione concomitante di sacubitril/valsartan ha aumentato la Cmax dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti di 2 volte e l’AUC di 1,3 volte. Pertanto, si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante del medicinale Juventa® con le statine. Non è stata osservata un’interazione clinicamente rilevante con l’assunzione concomitante di simvastatina e sacubitril/valsartan.

Inibitori della fosfodiesterasi 5, inclusa il sildenafil. In pazienti con marcato aumento della pressione arteriosa (PA) che assumevano sacubitril/valsartan (fino al raggiungimento della concentrazione di equilibrio), la somministrazione singola di sildenafil ha potenziato l’effetto antipertensivo rispetto all’uso del farmaco come monoterapia. Per tale motivo, i pazienti in trattamento con il medicinale Juventa® devono assumere sildenafil o altri inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 con cautela.

Potassio. L’assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), antagonisti dei mineralcorticoidi (ad esempio, spironolattone, eplerenone), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, e altri farmaci (ad esempio, eparina) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio e della creatinina sierica. Nei pazienti che assumono il medicinale Juventa® contemporaneamente a questi farmaci, si raccomanda un controllo regolare dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2). Nei pazienti anziani, nei pazienti con ipovolemia (inclusi quelli in trattamento con diuretici) o nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l’assunzione concomitante del medicinale Juventa® e di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale.

Nei pazienti che assumono il medicinale Juventa® contemporaneamente ai FANS, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Farmaci a base di litio. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e tossicità con l’assunzione concomitante di litio e inibitori dell’ACE o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusi sacubitril/valsartan. Pertanto, l’associazione di questi farmaci non è raccomandata. Se l’uso di tale combinazione è necessario, è richiesto un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. L’assunzione concomitante di diuretici può aumentare il rischio di effetti tossici del litio.

Furosemide. L’assunzione concomitante di sacubitril/valsartan e furosemide non ha influenzato la farmacocinetica di sacubitril/valsartan, ma ha ridotto la Cmax e l’AUC del furosemide rispettivamente del 50% e del 28%. Sebbene il volume urinario non sia cambiato significativamente, l’escrezione urinaria di sodio è risultata ridotta a 4 e 24 ore dall’assunzione concomitante. La dose media giornaliera di furosemide non è cambiata rispetto alla dose iniziale alla fine dello studio PARADIGM-HF nei pazienti che assumevano sacubitril/valsartan.

Nitrati, ad esempio nitroglicerina. Non è stata osservata interazione farmacologica tra sacubitril/valsartan e nitroglicerina somministrata per via endovenosa per ridurre la pressione sanguigna. Con l’assunzione concomitante di nitroglicerina e sacubitril/valsartan, la frequenza cardiaca differiva di 5 battiti al minuto rispetto all’uso di sola nitroglicerina come monoterapia. Un effetto analogo sulla frequenza cardiaca è stato osservato quando sacubitril/valsartan è stato assunto con nitrati sublinguali, orali o transdermici. In generale, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Trasportatori OATP e MRP2. Il metabolita attivo del sacubitril (LBQ657) e il valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; il valsartan è anche substrato di MRP2. Pertanto, l’assunzione concomitante del medicinale Juventa® con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (ad esempio, rifampicina, ciclosporina), OAT1 (ad esempio, tenofovir, cidofovir) o MRP2 (ad esempio, ritonavir) potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione sistemica di LBQ657 o valsartan. Si raccomanda cautela all’inizio e alla fine dell’assunzione concomitante del medicinale Juventa® e di questi farmaci.

Metformina. L’assunzione concomitante di sacubitril/valsartan e metformina ha determinato una riduzione della Cmax e dell’AUC della metformina del 23%. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta. Pertanto, prima di prescrivere il medicinale Juventa® a pazienti che assumono metformina, è necessario valutare il loro stato clinico.

Interazioni trascurabili

Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative con l’assunzione concomitante di sacubitril/valsartan e digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o combinazione di levonorgestrel/etinilestradiolo.

Caratteristiche particolari di impiego

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone

La combinazione del medicinale Juventa® con inibitori dell'ACE è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Il medicinale Juventa® non deve essere assunto finché non siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di un inibitore dell'ACE. Dopo l’interruzione della terapia con il medicinale Juventa®, l’assunzione di inibitori dell'ACE non deve essere iniziata prima di 36 ore dal momento dell’assunzione dell’ultima dose di Juventa® (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l’uso contemporaneo del medicinale Juventa® con inibitori diretti della renina, in particolare con aliskiren (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La combinazione del medicinale Juventa® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Juventa® contiene valsartan; pertanto, questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA-II) (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipotensione

Il trattamento non deve essere iniziato se la pressione arteriosa sistolica (PAS) è inferiore a 100 mmHg nei pazienti adulti o inferiore al 5° percentile per età nei pazienti pediatrici. I pazienti con PAS < 100 mmHg non sono stati studiati (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti adulti trattati con sacubitril/valsartan durante studi clinici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), in particolare nei pazienti di età ≥ 65 anni, nei pazienti con malattia renale e nei pazienti con bassa PAS (< 112 mmHg). All’inizio della terapia o durante la titolazione della dose di Juventa®, la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente. In caso di ipotensione, si raccomanda una temporanea riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Juventa® (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Si deve considerare la necessità di aggiustare la dose di diuretici e di altri agenti antipertensivi concomitanti, nonché prendere in considerazione altre cause di ipotensione (ad esempio ipovolemia). La probabilità di un marcato abbassamento della pressione arteriosa è generalmente maggiore nei pazienti con ipovolemia, che può essere causata dall’uso concomitante di diuretici, da una dieta povera di sale, da diarrea o vomito. I livelli ridotti di sodio nel sangue e/o un volume plasmatico ridotto (VPC) devono essere corretti prima di iniziare la terapia con Juventa®, purché ciò non comporti il rischio di sovraccarico di VPC.

Compromissione della funzionalità renale

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale. I pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ipotensione (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). L’esperienza clinica con il medicinale in pazienti con compromissione renale grave (FGR < 30 ml/min/1,73 m²), che presentano un alto rischio di ipotensione, è molto limitata (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Non esiste esperienza con l’uso di sacubitril/valsartan in pazienti con insufficienza renale in stadio terminale; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.

Peggioramento della funzionalità renale

L’uso del medicinale Juventa®, come con qualsiasi altro farmaco che agisce sul sistema RAAS, può causare un peggioramento della funzionalità renale. Il rischio aumenta in caso di disidratazione o di assunzione concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di peggioramento clinicamente significativo della funzionalità renale, si deve considerare la riduzione della dose di Juventa®.

Iperkaliemia

Il trattamento non deve essere iniziato se il livello sierico di potassio è > 5,4 mmol/l negli adulti e > 5,3 mmol/l nei bambini. La terapia con Juventa® aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia, anche se può verificarsi ipokaliemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un controllo regolare del livello sierico di potassio, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come compromissione renale, diabete mellito, ipoaldosteronismo o dieta ricca di potassio, nonché con l’assunzione di antagonisti dei mineralcorticoidi (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di iperkaliemia clinicamente significativa, si raccomanda la correzione della dose dei farmaci concomitanti o una temporanea riduzione della dose o l’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia è raccomandata se il livello sierico di potassio supera 5,4 mmol/l.

Angioedema

Durante l’uso di sacubitril/valsartan sono stati osservati casi di angioedema. In caso di comparsa di angioedema, l’assunzione di Juventa® deve essere immediatamente interrotta e devono essere avviate terapia e sorveglianza appropriate fino alla completa e stabile scomparsa di tutti i sintomi. Il medicinale non deve essere riassunto. Nei casi di angioedema confermato limitato al viso e alle labbra, tale condizione di solito si risolve spontaneamente, anche se l’uso di antistaminici può favorire l’alleviamento dei sintomi.

L’angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Quando l’edema si estende alla lingua, alle corde vocali o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario iniziare immediatamente un trattamento appropriato, ad esempio l’iniezione di adrenalina 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml), e/o garantire la pervietà delle vie aeree.

I pazienti con anamnesi di angioedema non sono stati studiati. A questa categoria di pazienti si raccomanda di prescrivere Juventa® con grande cautela a causa del rischio elevato di sviluppare angioedema. Juventa® è controindicato nei pazienti con anamnesi di angioedema in corso di terapia con un inibitore dell’ACE o un ARA-II o con angioedema ereditario o idiopatico (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

I pazienti di razza nera sono più suscettibili allo sviluppo di angioedema (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso valsartan (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tali pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, si deve interrompere l’assunzione di sacubitril/valsartan e avviare un’adeguata sorveglianza fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Pazienti con stenosi dell’arteria renale

Juventa® può causare un aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale delle arterie renali. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi dell’arteria renale, con controllo regolare della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe funzionale NYHA IV

Si raccomanda cautela nell’uso di Juventa® nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe funzionale NYHA IV, poiché i dati sull’uso clinico in questa categoria di pazienti sono limitati.

Peptide natriuretico di tipo B (BNP)

Il BNP non è un biomarcatore appropriato dell’insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con Juventa®, poiché è un substrato della neprilisina (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Pazienti con insufficienza epatica

L’esperienza clinica con il medicinale in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo Child-Pugh) o con valori di aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi (AST/ALT) superiori al doppio del limite superiore della norma è limitata. Questi pazienti sono più sensibili all’effetto del farmaco e il grado di sicurezza non è stato stabilito. Pertanto, il medicinale deve essere prescritto con cautela in questi pazienti (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»). Juventa® è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), cirrosi biliare o colestasi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Disturbi psichici

Durante l’assunzione di sacubitril/valsartan sono stati osservati disturbi psichici come allucinazioni, paranoia e disturbi del sonno, associati all’assunzione del farmaco. Se tali fenomeni si verificano, si deve considerare l’interruzione del trattamento con sacubitril/valsartan.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Il medicinale non deve essere somministrato alle donne in stato di gravidanza né a quelle che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si deve prescrivere un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Valsartan. I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dovuta all’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, non si può escludere un certo aumento di tale rischio. Nonostante l’assenza di studi epidemiologici controllati sulla teratogenicità associata agli ARA-II, rischi simili potrebbero sussistere con l’uso di questa classe di medicinali. Tranne nei casi in cui la prosecuzione della terapia con ARA-II sia necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con profilo di sicurezza comprovato durante la gravidanza. Il trattamento con ARA-II deve essere interrotto non appena confermata la gravidanza e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’uso di ARA-II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se gli ARA-II sono stati usati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare i reni e lo stato delle ossa craniche del feto. I neonati nati da madri trattate con ARA-II devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di ipotensione (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sacubitril. Non esistono dati sull’uso di sacubitril in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Sacubitril/valsartan. Non esistono dati sull’uso in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Allattamento

Dati limitati mostrano che sacubitril e il suo metabolita attivo LBQ657 sono escreti nel latte materno in quantità molto basse, con una dose relativa stimata per il neonato dello 0,01% per sacubitril e dello 0,46% per il metabolita attivo LBQ657, in donne che allattano e assumono 50 mg di sacubitril/valsartan due volte al giorno. In questi stessi dati, valsartan era al di sotto del limite di rilevamento. Non ci sono informazioni sufficienti sull’impatto di sacubitril/valsartan su neonati/lattanti. A causa del potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati/lattanti allattati al seno, non è raccomandato l’uso del medicinale in donne che allattano.

Funzione riproduttiva

Non esistono dati sull’effetto di sacubitril/valsartan sulla funzione riproduttiva umana. Studi sul farmaco condotti su ratti maschi e femmine hanno evidenziato alterazioni della funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. A causa della possibile comparsa di capogiri o affaticamento, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. Il momento dell'assunzione del medicinale Juventa® non dipende dal momento dei pasti (vedi sezione «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da un bicchiere d'acqua.

Dosaggio

La dose raccomandata iniziale del medicinale Juventa® è di 1 compressa da 100 mg due volte al giorno, salvo diversamente indicato più avanti. Se il paziente tollera bene il medicinale, la dose deve essere raddoppiata dopo 2–4 settimane di trattamento, in modo da raggiungere una dose di 1 compressa da 200 mg due volte al giorno.

Se nei pazienti si manifesta intolleranza (pressione arteriosa sistolica (PAS) ≤ 95 mmHg, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, alterazione della funzione renale), si raccomanda di correggere la terapia combinata, ridurre temporaneamente la dose o interrompere il trattamento con il medicinale Juventa® (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Le informazioni riguardanti il trattamento di pazienti che non assumono inibitori dell'ACE o antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARA) oppure li assumono a basse dosi sono limitate. Pertanto, per questa categoria di pazienti, la dose iniziale raccomandata è di 50 mg (utilizzare il medicinale contenente 50 mg per compressa) due volte al giorno, con un aumento graduale della dose (raddoppiamento della dose giornaliera una volta ogni 3–4 settimane).

Non è raccomandato iniziare il trattamento in pazienti con livelli sierici di potassio > 5,4 mmol/l o con PAS < 100 mmHg (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Una dose iniziale di 50 mg (utilizzare il medicinale contenente 50 mg per compressa) due volte al giorno è raccomandata per pazienti con PAS ≥ 100–110 mmHg. Il medicinale Juventa® non deve essere utilizzato in associazione con un inibitore dell'ACE o un ARA. A causa del rischio potenziale di angioedema con l'uso concomitante di un inibitore dell'ACE, il medicinale non deve essere somministrato se non sono trascorse almeno 36 ore dalla sospensione dell'inibitore dell'ACE.

Il valsartan sotto forma di sale complesso contenuto nel medicinale Juventa® presenta una biodisponibilità maggiore rispetto al valsartan contenuto in altri preparati in compresse (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Se un paziente dimentica di assumere il medicinale, deve assumere la dose successiva all'orario previsto. Non è raccomandato dividere o frantumare le compresse.

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani, il dosaggio deve essere determinato in base alla funzionalità renale.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) 60–90 ml/min/1,73 m²), non è necessario alcun aggiustamento della dose. Una dose iniziale di 50 mg due volte al giorno è raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²). A causa dell'esperienza clinica limitata nell'uso del medicinale in pazienti con grave compromissione renale (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Farmacodinamica»), il medicinale Juventa® deve essere somministrato con cautela a una dose iniziale di 50 mg due volte al giorno. Non esiste esperienza nell'uso di sacubitril/valsartan in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e l'assunzione del medicinale in questi casi non è raccomandata.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale Juventa®. L'esperienza clinica nell'uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) o con valori di AST/ALT superiori di due volte al limite superiore della norma è limitata. Il medicinale Juventa® deve essere utilizzato con cautela in questa categoria di pazienti; si raccomanda l'uso della metà della dose iniziale (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Il medicinale Juventa® è controindicato in caso di grave insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Bambini

Sicurezza ed efficacia di sacubitril/valsartan nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio

I dati riguardanti il sovradosaggio di sacubitril/valsartan nell'uomo sono insufficienti.

L'assunzione singola di 1200 mg e quella ripetuta di 900 mg (per 14 giorni) sono state ben tollerate da volontari sani adulti.

Il sintomo più probabile in caso di sovradosaggio è un marcato abbassamento della pressione arteriosa, dovuto all'effetto antipertensivo delle sostanze attive. In tal caso, si raccomanda un trattamento sintomatico. La probabilità di eliminazione del medicinale mediante emodialisi è estremamente bassa a causa del suo elevato legame con le proteine plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati

Durante la terapia con sacubitril/valsartan negli adulti, le reazioni avverse più comunemente osservate sono state ipotensione (17,6%), iperkaliemia (11,6%) e alterazione della funzione renale (10,1%) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti trattati con sacubitril/valsartan (0,5%) (vedere «Descrizione di reazioni avverse specifiche» di seguito).

La sicurezza d’uso del sacubitril/valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica è stata valutata nello studio di fase III PARADIGM-HF, in cui i pazienti assumevano sacubitril/valsartan 200 mg due volte al giorno (n = 4 203) oppure enalapril 10 mg (n = 4 229). I pazienti randomizzati al gruppo sacubitril/valsartan hanno ricevuto il trattamento per 24 mesi; 3 271 pazienti hanno ricevuto la terapia per oltre un anno.

Nello studio PARADIGM-HF, ai pazienti precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e/o BRA sono stati somministrati enalapril e sacubitril/valsartan (durata media di trattamento rispettivamente di 15 e 29 giorni) prima del periodo randomizzato in doppio cieco. Durante il periodo di introduzione con enalapril, 1 102 pazienti (10,5%) sono stati definitivamente esclusi dallo studio: il 5,6% per reazioni avverse, più frequentemente rappresentate da disfunzione renale (1,7%), iperkaliemia (1,7%) e ipotensione (1,4%). Durante il periodo di introduzione con sacubitril/valsartan, il 10,4% dei pazienti è stato definitivamente escluso dallo studio: il 5,9% per reazioni avverse, più frequentemente rappresentate da disfunzione renale (1,8%), ipotensione (1,7%) e iperkaliemia (1,3%). Considerando i casi di interruzione della terapia durante il periodo iniziale, la frequenza delle reazioni avverse indicata nella tabella 4 potrebbe essere inferiore rispetto ai valori attesi nella pratica clinica.

Durante il periodo in doppio cieco dello studio PARADIGM-HF, il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse in 450 pazienti trattati con sacubitril/valsartan (10,7%) e in 516 pazienti trattati con enalapril (12,2%).

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa (in ordine decrescente di frequenza): molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100); raro (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse

Organi	Reazioni avverse	Classe di frequenza
Sangue e sistema linfatico	Anemia	Comune
Sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune
Metabolismo e nutrizione	Iperkaliemia*	Molto comune
	Ipokaliemia	Comune
	Ipopglicemia	Comune
	Iponatriemia	Non comune
Sistema nervoso	Capogiro	Comune
	Cefalea	Comune
	Svenimento (sincope)	Comune
	Capogiro posturale	Non comune
	Mioclonia	Sconosciuto
Organi dell'udito e dell'equilibrio	Vertigine	Comune
Vasi sanguigni	Ipotensione*	Molto comune
	Ipotensione ortostatica	Comune
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Comune
Apparato gastrointestinale	Diare	Comune
	Nausea	Comune
	Gastrite	Comune
	Angioedema intestinale	Molto raro
Pelle e tessuti sottocutanei	Prurito	Non comune
	Eruzione cutanea	Non comune
	Angioedema*	Non comune
Renali e delle vie urinarie	Alterazione della funzionalità renale*	Molto comune
	Insufficienza renale (in particolare insufficienza renale acuta)	Comune
Condizioni generali	Stanchezza	Comune
	Astenia	Comune
Psichiatrici	Allucinazioni**	Raro
	Disturbi del sonno	Raro
	Paranoia	Molto raro

* Vedi sotto «Descrizione di effetti indesiderati specifici».

** Comprensive di allucinazioni uditive e visive.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Angioedema

È stato riportato angioedema in pazienti trattati con sacubitril/valsartan. Nello studio PARADIGM-HF, l'angioedema si è verificato nell'0,5% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con enalapril. Una frequenza più elevata di angioedema è stata osservata nei pazienti di razza nera trattati con sacubitril/valsartan (2,4%) e con enalapril (0,5%) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Iperkaliemia e potassio sierico

Durante lo studio PARADIGM-HF, l'iperkaliemia e concentrazioni di potassio sierico > 5,4 mmol/l sono state osservate rispettivamente nell'11,6% e nel 19,7% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan e nel 14,0% e nel 21,1% dei pazienti trattati con enalapril.

Pressione arteriosa

Durante lo studio PARADIGM-HF, ipotensione e riduzione clinicamente significativa della pressione sistolica (< 90 mmHg e riduzione rispetto ai valori basali > 20 mmHg) sono state osservate rispettivamente nel 17,6% e nel 4,76% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan e nell'11,9% e nel 2,67% dei pazienti trattati con enalapril.

Disfunzione renale

Durante lo studio PARADIGM-HF, la disfunzione renale si è sviluppata nel 10,1% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan e nell'11,5% dei pazienti trattati con enalapril.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa. 74, v. Kirylivska, Kiev, 04080, Ucraina.