Jubonti

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Jubonti (JUBBONTI®)

SkÅ ad:

substancja czynna: denosumab;

1 ml roztworu zawiera 60 mg denosumabu;

substancje pomocnicze: kwas octowy lodowy, sorbitol (E 420), polisorbat 20, sodu hydroxidum, kwas chlorowodorowy rozcieŠniczony, woda do wstrzykiwań.

PostaÄ lekowa. Roztwór do wstrzykiwaÅ„.

GÅÅ wne wÅÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: przezroczysty lub Å wietnie opalescencyjny, bezbarwny lub Å wietnie Å yÅ towaty, lub Å wietnie brunatny roztwór o pH od 4,9 do 5,5 oraz osmolalnoÅ ci od 245 do 345 mOsmol/kg.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach koÅ ci. Leki wpÅ ywajÄ ce na strukturÄ i mineralizacjÄ koÅ ci. Inne leki wpÅ ywajÄ ce na strukturÄ i mineralizacjÄ koÅ ci.

Kod ATX M05B X04.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Denosumab to ludzkie monoklonalne przeciwciało (IgG2), wytwarzane w liniach komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) przy użyciu technologii rekombinowanego DNA, którego celem jest RANKL, z którym lek wiąże się z wysoką powinnością i specyficznością, zapobiegając aktywacji jego receptora RANK na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje tworzenie osteoklastów, ich funkcjonowanie i żywotność, co prowadzi do zmniejszenia resorpcji zarówno kości trzonek, jak i kości gąbczastej.

Skutki farmakodynamiczne

Leczenie denosumabem szybko zmniejsza poziom przebudowy kości, osiągając najniższy poziom serumowego markera resorpcji kości – C-telopeptydów kolagenu typu I (CTX) (85 % zmniejszenie) – po 3 dniach. Obniżony poziom utrzymuje się przez cały okres między dawkami. Na końcu każdego okresu po podaniu dawki leku efekt obniżania poziomu CTX był częściowo osłabiony: od maksymalnego zmniejszenia o ponad 87 % do zmniejszenia o około ponad 45 % (w zakresie od 45 do 80 %), co odzwierciedla odwracalność efektów denosumabu na przebudowę tkanki kostnej po obniżeniu stężenia leku w surowicy. Przy kontynuowaniu terapii te efekty utrzymywały się.

Markery przebudowy tkanki kostnej ogólnie osiągały poziomy sprzed rozpoczęcia leczenia w ciągu 9 miesięcy od podania ostatniej dawki. Po ponownym zainicjowaniu terapii poziom inhibicji CTX przez denosumab był podobny do tego obserwowanego u pacjentów rozpoczynających leczenie denosumabem po raz pierwszy.

Imunogenność

W trakcie badań klinicznych nie obserwowano wytwarzania przeciwciał neutralizujących wobec denosumabu. Mniej niż 1 % pacjentów leczonych denosumabem przez nie więcej niż 5 lat wykazało pozytywne wyniki testów (na podstawie czułej metody immunologicznej) na nieutralizujące przeciwciała wiążące bez oznak zmian farmakokinetyki, toksyczności ani skutku klinicznego.

Skuteczność i bezpieczeństwo u kobiet w okresie popomenopauzalnym z osteoporozą

Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu stosowanego co 6 miesięcy przez okres 3 lat oceniano u kobiet w okresie popomenopauzalnym (7808 kobiet w wieku 60–91 lat, z których 23,6 % miało zaawansowane złamania kręgów) z wyjściowym wskaźnikiem T gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub stawie biodrowo-piszczelowym w zakresie od -2,5 do -4,0 oraz ze średnią bezwzględną 10-letnią prawdopodobieństwem złamania wynoszącą 18,60 % (decyle: 7,9–32,4 %) w odniesieniu do głównych złamań osteoporotycznych i 7,22 % (decyle: 1,4–14,9 %) w odniesieniu do złamania szyjki kości udowej. Kobiety z innymi chorobami lub te leczone lekami wpływającymi na tkankę kostną były wykluczone z badania. Kobiety otrzymywały suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 J.m.) codziennie.

Wpływ na złamania kręgów

Denosumab istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia nowych złamań kręgów w 1., 2. i 3. roku stosowania (p < 0,0001) (patrz tabela 1).

Tabela 1. Wpływ denosumabu na ryzyko nowych złamań kręgów

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiza eksploracyjna

Wpływ na złamania szyjki kości udowej

Denosumab wykazał względne zmniejszenie o 40 % (0,5 % zmniejszenie ryzyka absolutnego) ryzyka złamania szyjki kości udowej w ciągu 3 lat (p < 0,05). Częstość złamań szyjki kości udowej wynosiła 1,2 % w grupie placebo w porównaniu do 0,7 % w grupie leczonej denosumabem po 3 latach.

W analizie a posteriori u kobiet > 75 lat zaobserwowano względne zmniejszenie ryzyka o 62 % przy stosowaniu denosumabu (1,4 % zmniejszenie ryzyka absolutnego, p < 0,01).

Wpływ na wszystkie złamania kliniczne

Denosumab istotnie zmniejszył występowanie złamań wszystkich typów/grup (patrz tabela 2).

Tabela 2. Wpływ denosumabu na ryzyko złamań klinicznych w ciągu 3 lat

* p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (wtórny punkt końcowy, uwzględniony w regulacji wielokrotności), *** p ≤ 0,0001

• Częstość zdarzeń oparta na obliczeniach zgodnie z metodą Kaplana-Meiera w okresie 3 lat.

1 Obejmuje kliniczne złamania kręgowe i pozakrągowe.

2 Wyklucza złamania kręgów, czaszki, twarzy, żuchwy, kości śródręcza, palców rąk i stóp.

3 Obejmuje miednicę, dystalny odcinek kości udowej, proksymalny odcinek kości piszczelowej, żebra, proksymalny odcinek kości ramiennej, przedramię i kość udową.

4 Obejmuje kliniczne złamania kręgowe, złamania szyjki kości udowej, przedramienia i kości ramiennej, zgodnie z definicją WHO.

U kobiet z wyjściową gęstością mineralną kości (BMD) szyjki kości udowej ≤ -2,5 denosumab zmniejsza ryzyko złamań pozakrągowych (35% zmniejszenie ryzyka względnego, 4,1% zmniejszenie ryzyka absolutnego, p < 0,001, analiza eksploracyjna).

Zmniejszenie częstości występowania nowych złamań kręgowych, złamań szyjki kości udowej i złamań pozakrągowych w wyniku stosowania denosumabu przez 3 lata było spójne niezależnie od 10-letniego wyjściowego ryzyka złamań.

Wpływ na gęstość mineralną kości

W porównaniu do placebo w 1., 2. i 3. roku denosumab istotnie zwiększał BMD we wszystkich lokalizacjach anatomicznych. Denosumab zwiększył BMD o 9,2% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 6,0% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 4,8% w szyjce kości udowej, o 7,9% w trzonie kości udowej, o 3,5% w dystalnej 1/3 kości promieniowej i o 4,1% w całym organizmie w ciągu 3 lat (wszystkie p < 0,0001).

W badaniach klinicznych dotyczących efektów po zaprzestaniu stosowania denosumabu BMD wróciła do poziomów obserwowanych przed leczeniem, pozostając wyższa niż w grupie placebo przez 18 miesięcy po ostatniej dawce. Te dane wskazują, że dalsze leczenie denosumabem jest konieczne do utrzymania efektu leku. Powtórne stosowanie denosumabu prowadziło do zwiększenia BMD podobnego do tego obserwowanego przy pierwszym stosowaniu.

Badanie otwarte, rozszerzone, leczenie osteoporozy pomenopauzalnej

Ogółem 4550 kobiet (2343 z nich stosowało denosumab, a 2207 – placebo), które opuściły nie więcej niż jedną dawkę leku w badaniu podstawowym opisanym powyżej i ukończyły wizytę zaplanowaną w 36. miesiącu badania, wzięło udział w 7-letnim, wielonarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, nierandomizowanym badaniu rozszerzonym długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania denosumabu. Wszystkie kobiety w badaniu rozszerzonym powinny były otrzymywać 60 mg denosumabu co 6 miesięcy, a także codziennie wapń (co najmniej 1 g) i witaminę D (co najmniej 400 IU). Ogółem 2626 pacjentek (58% kobiet włączonego do badania rozszerzonego, tj. 34% kobiet włączonego do badania podstawowego) ukończyło badanie rozszerzone.

U pacjentów, którzy otrzymywali denosumab przez okres do 10 lat, BMD wzrosła od wartości wyjściowych badania podstawowego o 21,7% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 9,2% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 9,0% w szyjce kości udowej, o 13,0% w trzonie kości udowej i o 2,8% w dystalnej 1/3 kości promieniowej. Na końcu badania u pacjentów leczonych przez 10 lat średni wskaźnik T BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosił -1,3.

Częstość występowania złamań była oceniana jako punkt końcowy bezpieczeństwa, jednak skuteczność w zapobieganiu złomaniom nie mogła być oceniona z powodu dużej liczby przypadków zaprzestania leczenia i otwartej formy badania. U pacjentów, którzy przyjmowali denosumab przez 10 lat (n = 1278), całkowita liczba nowych przypadków złamań kręgowych i pozakrągowych wynosiła odpowiednio około 6,8% i 13,1%. U pacjentów, którzy z dowolnych powodów nie ukończyli badania, częstość występowania złamań w okresie leczenia była wyższa.

Trzynaście potwierdzonych przypadków osteonekrozy żuchwy (ONŻ) i dwa potwierdzone przypadki nietypowych złamań kości udowej zaobserwowano w trakcie badania rozszerzonego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u mężczyzn z osteoporozą

Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu stosowanego raz na 6 miesięcy przez 1 rok badano u 242 mężczyzn w wieku 31–84 lat. Subiekty z eGFR < 30 ml/min/1,73 m² zostały wykluczone z badania. Wszyscy mężczyźni otrzymywali codziennie suplementy wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 IU).

Głównym wskaźnikiem skuteczności była procentowa zmiana BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa; skuteczność w zakresie złamań nie była oceniana. W porównaniu do placebo denosumab istotnie zwiększył BMD we wszystkich lokalizacjach anatomicznych w ciągu 12 miesięcy: o 4,8% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 2,0% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 2,2% w szyjce kości udowej, o 2,3% w trzonie kości udowej i o 0,9% w dystalnej 1/3 kości promieniowej (wszystkie p < 0,05). Denosumab zwiększył wskaźnik BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa od wartości wyjściowych u 94,7% mężczyzn na koniec 1 roku. Istotne zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, stawie biodrowo-krzyżowym, szyjce kości udowej i trzonie kości udowej zaobserwowano po 6 miesiącach (p < 0,0001).

Histologia kości u kobiet w okresie pomenopauzalnym i mężczyzn z osteoporozą

Histologię kości oceniano u 62 kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą lub niską masą kostną, które wcześniej nie otrzymywały leczenia osteoporozą lub które zmieniły wcześniejsze leczenie alendronianem i po 1–3 latach leczenia denosumabem. Pięćdziesiąt dziewięć kobiet wzięło udział w podbadaniu biopsji kości w 24. miesiącu (n = 41) i/lub 84. miesiącu (n = 22) badania rozszerzonego przeprowadzonego u kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą. Histologię kości oceniano również u 17 mężczyzn z osteoporozą po 1 roku leczenia denosumabem. Wyniki biopsji kości wykazały kość o normalnej formie i jakości bez oznak defektów mineralizacji, nie dojrzałej kości lub włóknienia szpiku kostnego. Wyniki histomorfometrii w badaniu rozszerzonym wykazały, że efekty antyrezorpcyjne denosumabu u kobiet w okresie pomenopauzalnej z osteoporozą, mierzone częstotliwością aktywacji i szybkością formowania kości, utrzymywały się przez dłuższy czas.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u pacjentów z utratą tkanki kostnej związaną z terapią deprywacją androgenową

Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu stosowanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u mężczyzn z histologicznie potwierdzonym nowotworem prostaty nieprzerzutowym, którzy otrzymywali terapię deprywacją androgenową (TDA) (1468 mężczyzn w wieku 48–97 lat). Ci pacjenci byli narażeni na zwiększone ryzyko złamań (określone jako wiek > 70 lat lub wiek < 70 lat i wskaźnik T BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, stawie biodrowo-krzyżowym lub szyjce kości udowej < -1,0, lub obecność osteoporotycznego złamania w wywiadzie). Wszyscy mężczyźni otrzymywali codziennie suplementy wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 IU).

W porównaniu do placebo denosumab istotnie zwiększył BMD we wszystkich lokalizacjach anatomicznych w ciągu 3 lat: o 7,9% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 5,7% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 4,9% w szyjce kości udowej, o 6,9% w trzonie kości udowej, o 6,9% w dystalnej 1/3 kości promieniowej i o 4,7% w całym organizmie (wszystkie p < 0,0001). W zaplanowanej analizie eksploracyjnej zaobserwowano istotne zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, stawie biodrowo-krzyżowym, szyjce kości udowej i trzonie kości udowej po 1 miesiącu od podania dawki wstępnej.

Denosumab wykazał istotne zmniejszenie względnego ryzyka nowych złamań kręgów: 85% (1,6% zmniejszenie ryzyka absolutnego) po 1 roku, 69% (2,2% zmniejszenie ryzyka absolutnego) po 2 latach i 62% (2,4% zmniejszenie ryzyka absolutnego) po 3 latach (wszystkie p < 0,01).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z terapią adjuwantową inhibitorem aromatazy

Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu stosowanego raz na 6 miesięcy przez 2 lata badano u kobiet z nowotworem piersi nieprzerzutowym (252 kobiety w wieku 35–84 lat) i z wyjściowym wskaźnikiem T BMD między -1,0 a -2,5 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, stawie biodrowo-krzyżowym lub szyjce kości udowej. Wszystkie kobiety otrzymywały codziennie suplementy wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 IU).

Głównym wskaźnikiem skuteczności była procentowa zmiana wskaźnika BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa; skuteczność w zakresie złamań nie była oceniana. W porównaniu do placebo denosumab istotnie zwiększył BMD w ciągu 2 lat: o 7,6% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 4,7% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 3,6% w szyjce kości udowej, o 5,9% w trzonie kości udowej, o 6,1% w dystalnej 1/3 kości promieniowej i o 4,2% w całym organizmie (wszystkie p < 0,0001).

Leczenie utraty masy kostnej związanej z terapią systemową glikokortykosteroidami

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu badano u 795 pacjentów (70% stanowiły kobiety, 30% – mężczyźni) w wieku od 20 do 94 lat, którzy otrzymywali ≥ 7,5 mg doustnego prednizonu dziennie (lub jego równoważnik).

Zbadano dwie subpopulacje: pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie glikokortykosteroidów (≥ 7,5 mg prednizonu dziennie lub jego równoważnik przez ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 505), oraz pacjentów, którzy niedawno rozpoczęli przyjmowanie glikokortykosteroidów (≥ 7,5 mg prednizonu dziennie lub jego równoważnik przez < 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 290). Pacjenci zostali zrandomizowani (1:1) do otrzymywania albo denosumabu 60 mg podskórnie raz na 6 miesięcy, albo ryzedyronianu 5 mg doustnie raz dziennie (kontrola aktywna) przez 2 lata. Pacjenci otrzymywali codziennie wapń (co najmniej 1000 mg) i witaminę D (co najmniej 800 IU).

Wpływ na gęstość mineralną kości

W subpopulacji kontynuującej przyjmowanie glikokortykosteroidów denosumab wykazał istotnie większe zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu do ryzedyronianu po 1 roku (denosumab – 3,6%, ryzydyronian – 2,0%; p < 0,001) i po 2 latach (denosumab – 4,5%, ryzydyronian – 2,2%; p < 0,001). W subpopulacji rozpoczynającej przyjmowanie glikokortykosteroidów denosumab wykazał istotnie większe zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu do ryzydyronianu po 1 roku (denosumab – 3,1%, ryzydyronian – 0,8%; p < 0,001) i po 2 latach (denosumab – 4,6%, ryzydyronian – 1,5%; p < 0,001).

Ponadto denosumab wykazał istotnie większy średni procentowy wzrost BMD od wartości wyjściowej w porównaniu do ryzydyronianu w obszarze stawu biodrowo-krzyżowego, szyjki kości udowej i trzonu kości udowej.

Badanie nie było zaprojektowane do wykazania różnicy w liczbie złamań. Po 1 roku częstość występowania nowych złamań kręgów potwierdzonych rentgenologicznie wynosiła 2,7% (denosumab) vs 3,2% (ryzydyronian). Częstość występowania złamań pozakrągowych wynosiła 4,3% (denosumab) vs 2,5% (ryzydyronian). Po 2 latach odpowiednie wartości wynosiły 4,1% vs 5,8% dla nowych złamań kręgów potwierdzonych rentgenologicznie i 5,3% vs 3,8% dla złamań pozakrągowych. Większość złamań miała miejsce w subpopulacji kontynuującej przyjmowanie glikokortykosteroidów.

Populacja dziecięca

W nierandomizowanym badaniu klinicznym fazy III oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania oraz farmakokinetykę u dzieci z niemogłym osteogenezą w wieku od 2 do 17 lat, z których 52,3% stanowiły chłopcy, a 88,2% należało do rasy europejskiej. Ogółem 153 pacjentów otrzymywało podskórne wstrzyknięcia denosumabu w dawce 1 mg/kg masy ciała, maksymalnie 60 mg, co 6 miesięcy przez 36 miesięcy. Sześćdziesięciu pacjentów przeszło na schemat podawania leku raz na 3 miesiące.

Po 12 miesiącach w grupie przyjmującej lek co 3 miesiące zmiana otrzymana metodą najmniejszych kwadratów (LS) średniej wartości (standardowy błąd – SE) wskaźnika Z BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 1,01 (0,12).

Najczęstsze niepożądane zdarzenia zarejestrowane w grupie przyjmującej lek co 6 miesięcy to: bóle stawów (45,8%), ból kończyn (37,9%), ból pleców (32,7%) i hiperkalcyuria (32,0%). O hiperkalciemii zgłaszano zarówno w grupie przyjmującej lek co 6 miesięcy (19%), jak i w grupie przyjmującej lek co 3 miesiące (36,7%). W grupie przyjmującej lek co 3 miesiące zaobserwowano poważne niepożądane zdarzenia hiperkalciemii (13,3%).

W badaniu rozszerzonym (N = 75) poważne niepożądane zdarzenia hiperkalciemii (18,5%) obserwowano w grupie przyjmującej lek co 3 miesiące.

Badania zostały zakończone przedwcześnie z powodu wystąpienia zagrażających życiu niepożądanych zdarzeń i hospitalizacji spowodowanych rozwojem hiperkalciemii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W jednym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu z grupami równoległymi, przeprowadzonym u 24 pacjentów dziecięcych z osteoporozą indukowaną glikokortykosteroidami w wieku od 5 do 17 lat, oceniającym zmianę wskaźnika Z BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w stosunku do wartości wyjściowej, bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone, dlatego denosumab nie powinien być stosowany w tym wskazaniu.

Europejska Agencja Leków odwołała obowiązek przedstawienia wyników badań denosumabu we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu utraty masy kostnej związanej z terapią ablacyjną hormonów płciowych oraz w podgrupach populacji pediatrycznej poniżej 2 roku życia w leczeniu osteoporozy. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania w pediatrii.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu podskórnie w dawce 1,0 mg/kg, co odpowiada w przybliżeniu zalecanej dawce 60 mg w odniesieniu do AUC, ekspozycja wynosiła 78% poziomu uzyskanego po dożylnej podaniu tej samej dawki denosumabu. Po podaniu podskórnie 60 mg denosumabu maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynosiło 6 μg/ml (zakres 1–17 μg/ml) i osiągane było po 10 dniach (zakres 2–28 dni).

Biotransformacja

Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, podobnie jak naturalny immunoglobulin. Dlatego mało prawdopodobne jest, że jest wydalany drogą metabolizmu wątrobowego. Zakłada się, że jego metabolizm i wydalanie odbywają się tymi samymi drogami, co klirens immunoglobulin, po rozpadzie leku na małe peptydy i pojedyncze aminokwasy.

Wydalanie

Po osiągnięciu Cmax stężenie w surowicy maleje w ciągu 3 miesięcy (zakres 1,5–4,5 miesiąca) ze względu na okres półtrwania wynoszący 26 dni (zakres 6–52 dni). U 53% pacjentów po 6 miesiącach po podaniu denosumab nie wykryto.

Przy wielokrotnym stosowaniu denosumabu w dawce 60 mg podskórnie raz na 6 miesięcy nie obserwowano ani jego kumulacji, ani zmian farmakokinetyki w czasie. Na farmakokinetykę denosumabu nie wpływało powstawanie przeciwciał wiążących denosumab, farmakokinetyka denosumabu była taka sama u kobiet i mężczyzn. Wiek pacjenta (28–87 lat), rasa, stan choroby (utrata masy kostnej lub osteoporoza, nowotwór prostaty lub nowotwór piersi) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę denosumabu.

Obserwowano tendencję do zwiększenia masy ciała i zmniejszenia ekspozycji na denosumab w odniesieniu do AUC i Cmax. Jednak tendencja ta nie jest uważana za klinicznie istotną, ponieważ efekt farmakodynamiczny oceniany jest za pomocą markerów remodelowania kości i zwiększenia BMD, które były stałe w różnych kategoriach wagowych chorych.

Liniowość/nieliniowość

W badaniach zależności dawki zaobserwowano nieliniową zależność farmakokinetyki denosumabu od dawki z obniżeniem klirensu leku przy zwiększaniu dawki lub stężenia, ale przybliżone proporcjonalne zależne od dawki zwiększenie ekspozycji na denosumab obserwowano przy stosowaniu dawek od 60 mg.

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem 55 pacjentów z różnymi stopniami niewydolności nerek, w tym pacjentów wymagających dializy, stopień niewydolności nerek nie wpływał na farmakokinetykę denosumabu.

Niewydolność wątroby

Specjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby nie przeprowadzono. Ogólnie przeciwciała monoklonalne nie są wydalane drogą metabolizmu wątrobowego, dlatego oczekuje się, że niewydolność wątroby nie będzie wpływać na farmakokinetykę denosumabu.

Populacja dziecięca

Lek Jubonti nie może być przepisywany pacjentom dziecięcym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakologiczne”).

W badaniu fazy III u dzieci z niemogłym osteogenezą (N = 153) maksymalne stężenia denosumabu w surowicy u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych obserwowano w dniu 10. W grupie przyjmującej denosumab co 3 miesiące i co 6 miesięcy średnie minimalne stężenia resztkowe denosumabu w surowicy były wyższe u dzieci w wieku 11–17 lat; najniższe średnie stężenia resztkowe odnotowano u dzieci w wieku 2–6 lat.

Dane badań przedklinicznych

W badaniach toksyczności jednorazowej i wielokrotnych dawek u makaków jawajskich dawki denosumabu, które prowadziły do odpowiedzi systemowej, 100–150 razy wyższe od zalecanych dla człowieka, nie wpływały na fizjologię układu sercowo-naczyniowego, funkcję rozrodczą samców i samic ani na wystąpienie specyficznej toksyczności dla narządów docelowych.

Standardowych testów do oceny potencjału genotoksycznego denosumabu nie przeprowadzono, ponieważ nie są one odpowiednie dla tej cząsteczki. Jednak mało prawdopodobne jest, że denosumab ma jakikolwiek potencjał genotoksyczny.

Potencjał kancerogenny denosumabu nie był oceniany w długoterminowych badaniach na zwierzętach.

W badaniach przedklinicznych myszy z zablokowanym genem RANK lub RANKL wykazywały zaburzenia tworzenia węzłów chłonnych u płodu i brak laktacji z powodu hamowania dojrzewania gruczołów mlekowych (rozwój zawiązków alweolarnych gruczołów podczas ciąży).

W badaniu na makakach jawajskich, którym podawano denosumab w okresie równoważnym I trymestrowi ciąży przy dawkowaniu na poziomie AUC do 99 razy wyższym niż dawkowanie u człowieka (60 mg co 6 miesięcy), nie stwierdzono negatywnego wpływu na organizmy matki i płodu. W tym badaniu węzły chłonne płodu nie były badane.

W innym badaniu na makakach jawajskich, którym podawano denosumab w trakcie ciąży przy dawkowaniu na poziomie AUC 119 razy wyższym niż dawkowanie u człowieka (60 mg co 6 miesięcy), zaobserwowano: zwiększenie częstości urodzeń martwych i śmiertelności noworodków; zaburzenia wzrostu kości, objawiające się zmniejszeniem wytrzymałości kości, zmniejszeniem hematopoezy i opóźnieniem wyrzynania się zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i zmniejszenie wzrostu noworodków. Maksymalna dawka, która nie powodowała obserwowanych niepożądanych efektów, nie została ustalona. Sześć miesięcy po urodzeniu zmiany związane z kośćmi wróciły do normy, nie zaobserwowano wpływu na wyrzynanie się zębów. Jednak efekty dotyczące węzłów chłonnych i zgryzu utrzymywały się, a u jednej z tych zwierząt obserwowano minimalną lub umiarkowaną mineralizację licznych tkanek (związek z leczeniem nie jest oczywisty). Nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matkę przed porodem; niepożądane reakcje u matki rzadko występowały podczas porodu. Rozwój gruczołów mlekowych makaków nie różnił się od normy.

W badaniach przedklinicznych jakości kości u małp przy długotrwałym leczeniu denosumabem spowolnienie remodelowania wiązano z poprawą wytrzymałości kości i normalnymi parametrami histologicznymi kości. Poziom wapnia tymczasowo obniżał się, a poziom hormonów przytarczyc tymczasowo wzrastał u małp po ovariectomii, które otrzymywały denosumab.

U samców myszy, które metodą modyfikacji genetycznej miały ekspresję huRANKL (technologia knock-in mice) i poddane były złamaniu transkortykalnemu, denosumab opóźniał organizację tkanki chrzęstnej i remodelowanie miazgi kostnej w porównaniu z kontrolą, ale wytrzymałość biochemiczna nie była negatywnie wpływowana.

Myszy typu knock-out (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”) z zablokowanym genem RANK lub RANKL wykazywały zmniejszenie masy ciała, osłabienie wzrostu tkanki kostnej, zaburzenia stref wzrostu i brak wyrzynania się zębów. Osłabienie wzrostu tkanki kostnej, zaburzenia stref wzrostu i brak wyrzynania się zębów obserwowano również w badaniach na nowo narodzonych szczurach, którym podawano inhibitory RANKL, a te zmiany były częściowo odwracalne po odstawieniu inhibitora RANKL.

U nowo narodzonych myszy hamowanie RANKL (terapia celowana denosumabem) wysokimi dawkami konstruktów osteoprotegeryny związanych z Fc (OPG Fc) wiązano z hamowaniem wzrostu kości i wyrzynania się zębów. Te zmiany były częściowo odwracalne w tym modelu po zakończeniu dawkowania inhibitorów RANKL. U małp w okresie dojrzewania, którym podawano denosumab w dawce 27 i 150 razy (dawka 10 i 50 mg/kg) wyższej niż dawka kliniczna, stwierdzono patologiczne zmiany stref wzrostu. Tak więc leczenie denosumabem może zaburzać wzrost tkanki kostnej u dzieci z otwartymi strefami wzrostu i może hamować wyrzynanie się zębów.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Lek Jubonti wskazany jest do:

• Leczenia osteoporozy u kobiet w okresie popomenopauzalnym oraz u mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania. U kobiet w okresie popomenopauzalnym lek Jubonti znacząco zmniejsza ryzyko złamania kręgów, złamań poza kręgosłupem oraz złamania szyjki kości udowej.
• Leczenia utraty masy kostnej u mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania, którzy otrzymują terapię supresyjną hormonalną z powodu raka gruczołu krokowego (patrz punkt „Farmakodynamika”). U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego otrzymujących terapię supresyjną hormonalną lek Jubonti znacząco zmniejsza ryzyko złamania kręgów.
• Leczenia utraty masy kostnej związanej z długotrwałą terapią ogólnoustrojową glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem złamania (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Hipokalcemia (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

W badaniu interakcji stwierdzono, że denozumab nie wpływa na farmakokinetykę midazolamu, który jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Wskazuje to na brak wpływu denozumabu na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez CYP3A4.

Nie ma danych klinicznych dotyczących interakcji denozumabu z terapią hormonalną zastępczą (estrogenami), jednak potencjalna możliwość interakcji farmakodynamicznej jest uważana za niską.

Na podstawie badań (przy przejściu z wcześniejszej terapii alendronianem na leczenie denozumabem) u kobiet w okresie popomenopauzalnym z osteoporozą farmakokinetyka i farmakodynamika denozumabu nie uległy zmianie po wcześniejszym stosowaniu alendronianu.

Szczególne środki ostrożności stosowania

Śledzenie produktu

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii zastosowanego leku.

Uzupełnienie wapnia i witaminy D

Dla wszystkich pacjentów ważne jest odpowiednie przyjmowanie wapnia i witaminy D.

Środki ostrożności stosowania

Hipokalcemia

Należy zidentyfikować pacjentów z ryzykiem wystąpienia hipokalcemii. Hipokalcemię należy korygować poprzez odpowiednie przyjmowanie wapnia i witaminy D przed rozpoczęciem leczenia lekiem. Zaleca się kliniczne monitorowanie stężenia wapnia we krwi u pacjentów narażonych na rozwój hipokalcemii w pierwszych dwóch tygodniach po podaniu dawki początkowej. Jeżeli u jakiegokolwiek pacjenta w trakcie leczenia lekiem wystąpią objawy sugerujące hipokalcemię (patrz sekcja „Działania niepożądane” w celu zapoznania się z objawami), należy określić stężenie wapnia. Pacjentom należy zalecić powiadamianie o objawach wskazujących na hipokalcemię.

W warunkach obserwacji pozwyceniowej zgłaszano przypadki ciężkiej, objawowej hipokalcemii (prowadzącej do hospitalizacji, zagrażających życiu zdarzeń oraz przypadków śmiertelnych), które w większości przypadków występowały w pierwszych tygodniach po rozpoczęciu leczenia, ale mogą również pojawić się później.

Leczenie współistniejące glikokortykosteroidami stanowi dodatkowy czynnik ryzyka hipokalcemii.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u tych, którzy są poddawani dializie, zwiększa się ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii i towarzyszącego wzrostu stężenia parathormonu wzrasta wraz ze stopniem niewydolności nerek. Zgłaszano przypadki ciężkie i śmiertelne. Dla tych pacjentów szczególnie ważne jest odpowiednie przyjmowanie wapnia, witaminy D oraz regularne monitorowanie stężenia wapnia (patrz powyżej).

Infekcje skóry

U pacjentów przyjmujących denosumab mogą występować infekcje skóry (głównie cellulitis), prowadzące do hospitalizacji (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli pojawią się u nich objawy cellulitis.

Osteonekroza żuchwy (ONJ)

Zgłaszano rzadkie przypadki ONJ u pacjentów leczonych denosumabem wskutek osteoporozy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjentom z niegojącymi się zmianami miękkich tkanek jamy ustnej należy odroczyć rozpoczęcie / ponowne włączenie leczenia o jeden miesiąc.

Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem pacjenci z współistniejącymi czynnikami ryzyka powinni zostać skierowani na konsultację stomatologiczną w celu wykonania odpowiednich zabiegów zapobiegawczych oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy ocenie ryzyka rozwoju ONJ u pacjenta:

• siła działania leku hamującego resorpcję kości (wyższe ryzyko dla silniejszych związków), droga podania (wyższe ryzyko dla podania parenteralnego) oraz dawka kumulacyjna leku stosowanego w leczeniu resorpcji kości;
• nowotwór, współistniejące stany (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcje), palenie tytoniu;
• współistniejące leczenie: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi;
• niska higiena jamy ustnej, choroby periodontalne, nieodpowiednie protezy, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów).

Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać odpowiednich zasad higieny jamy ustnej, regularnie poddawać się zapobiegawczym badaniom stomatologicznym oraz natychmiast powiadamiać o wszelkich objawach ze strony jamy ustnej, w tym o ruchomości zębów, bólu lub obrzęku, niegojących się ranach lub wydzielaniu z ran w trakcie leczenia denosumabem.

Jeśli po starannym rozważeniu podjęto decyzję o konieczności wykonania inwazyjnych zabiegów stomatologicznych, nie należy ich wykonywać w dniach bezpośrednio przed lub bezpośrednio po podaniu denosumabu.

Wystąpienie ONJ wymaga leczenia pacjenta przez lekarza wraz ze stomatologiem lub chirurgiem z doświadczeniem w leczeniu ONJ, oceny klinicznej oraz opracowania planu leczenia pacjenta. Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania leczenia, aż do ustąpienia osteonekrozy żuchwy i złagodzenia czynników ryzyka.

Osteonekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Zgłaszano przypadki osteonekrozy zewnętrznego kanału słuchowego występujące podczas leczenia denosumabem. Do możliwych czynników ryzyka osteonekrozy zewnętrznego kanału słuchowego należą stosowanie sterydów i chemioterapii oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcja lub uraz. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia osteonekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów leczonych denosumabem z zaburzeniami ucha, w tym z przewlekłymi infekcjami ucha.

Atypowe złamania kości udowej

U pacjentów leczonych denosumabem zgłaszano przypadki atypowych złamań kości udowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Atypowe złamania kości udowej mogą występować przy niewielkich urazach lub bez urazu w okolicy podtroczkowej lub diafizalnej kości udowej. Te zjawiska charakteryzują się specyficznymi cechami radiograficznymi. O atypowych złamaniach kości udowej zgłaszano również u pacjentów z pewnymi stanami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfataza) oraz przy stosowaniu niektórych leków (np. bisfosfonaty, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zjawiska występowały również bez terapii antyrezorbcyjnej. Podobne złamania zgłaszane w związku z przyjmowaniem bisfosfonatów są często dwustronne; dlatego podczas terapii denosumabem należy przebadać drugą, zdrową nogę u pacjentów z potwierdzonym złamaniem trzonu kości udowej.

Należy rozważyć odstawienie denosumabu u pacjentów z podejrzeniem atypowego złamania kości udowej podczas oceny stanu pacjenta na podstawie indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas leczenia denosumabem pacjentów należy poinformować o konieczności powiadamiania o nowych lub nietypowych przypadkach bólu w kości udowej, udzie lub w okolicy pachwinowej. Pacjentów z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnych złamań kości udowej.

Długotrwałe leczenie lekami o działaniu antyrezorbcyjnym

Długotrwałe leczenie lekami o działaniu antyrezorbcyjnym (w tym denosumabem i bisfosfonatami) może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak osteonekroza żuchwy i atypowe złamania kości udowej, w wyniku istotnego hamowania procesu odnowy tkanki kostnej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przestanie leczenia

Po zakończeniu stosowania denosumabu należy spodziewać się spadku gęstości mineralnej kości (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), co prowadzi do zwiększonego ryzyka złamań. Zaleca się monitorowanie gęstości mineralnej kości oraz należy rozważyć leczenie alternatywne zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami zawierającymi denosumab

Pacjenci leczeni lekiem Jubonti nie powinni jednocześnie przyjmować innych leków zawierających denosumab (w celu zapobiegania uszkodzeniom układu kostnego u dorosłych pacjentów z przerzutami do kości z nowotworów litych).

Hipokalcemia u dzieci

Nie należy przepisywać leku Jubonti pacjentom w wieku dziecięcym (do 18 roku życia). Zgłaszano ciężkie przypadki hipokalcemii. W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentów wystąpiły powikłania, takie jak ostra niewydolność nerek.

Środki ostrożności dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera 47 mg sorbitolu w 1 ml roztworu.

Należy wziąć pod uwagę działanie addytywne współbieżnie stosowanych leków zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz przyjmowanego z pożywieniem sorbitolu (lub fruktozy).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 60 mg, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wskazują na obecność toksyczności rozrodczej (patrz podsekcja „Dane z badań przedklinicznych”).

Lek Jubonti nie jest zalecany w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Kobietom należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Jubonti oraz przez co najmniej 5 miesięcy po jego zakończeniu. Jakiekolwiek działania leku Jubonti prawdopodobnie będą silniejsze w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne przenoszone są przez łożysko w sposób liniowy wraz z rozwojem ciąży, przy czym największa ilość przenoszona jest w trzecim trymestrze.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy denosumab wydzielany jest z mlekiem matki. Badania przeprowadzone na genetycznie zmodyfikowanych myszach, u których RANKL został wyłączony poprzez usunięcie genu (myszy typu knock-out), pozwalają przypuszczać, że brak RANKL (cel działania denosumabu, patrz podsekcja „Farmakodynamika”) wpływa na dojrzewanie gruczołów mlecznych, co prowadzi do zaburzeń karmienia piersią po porodzie (patrz podsekcja „Dane z badań przedklinicznych”). Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o leczeniu lekiem Jubonti należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla niemowlęcia oraz korzyści z leczenia lekiem Jubonti dla matki.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wskazują na obecność bezpośrednich lub pośrednich negatywnych efektów dotyczących płodności (patrz podsekcja „Dane z badań przedklinicznych”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Lek Jubonti nie ma lub ma bardzo nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna iniekcja podskórna 60 mg denozumabu raz na 6 miesięcy, podawana w udzie, brzuchu lub na zewnętrznej powierzchni ramienia.

Pacjenci powinni otrzymywać dodatkowo leki oraz suplementy diety zawierające wapń i witaminę D (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Optymalna całkowita długość leczenia osteoporozy za pomocą leków o działaniu antyrezorpcyjnym (w tym denozumabu oraz bisfosfonianów) nie została ustalona. Należy okresowo przeprowadzać przegląd potrzeby kontynuacji leczenia, biorąc pod uwagę korzyści i potencjalne ryzyko stosowania denozumabu u każdego poszczególnego pacjenta, szczególnie po 5 lub więcej latach leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym.

Niewydolność nerek

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” dotycząca zaleceń dotyczących kontroli stężenia wapnia).

Brak danych dotyczących pacjentów z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami i ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min).

Niewydolność wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania denozumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie były badane (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do podania podskórnie.

Podawanie leku powinno być wykonywane przez osobę odpowiednio przeszkoloną w zakresie techniki wstrzykiwania. Instrukcje dotyczące stosowania, postępowania i utylizacji znajdują się poniżej.

Szczególne środki ostrożności dotyczące postępowania z lekiem i jego utylizacji:

• Przed podaniem należy sprawdzić roztwór. Nie należy podawać roztworu, jeśli jest on mętny lub zawiera widoczne cząstki.
• Nie wstrząsać.
• Aby zapobiec dyskomfortowi w miejscu wstrzyknięcia, należy przed podaniem pozwolić wypełnionemu wcześniej strzykawce osiągnąć temperaturę pokojową (do 25 °C) i podawać lek powoli.
• Należy podać całą zawartość wypełnionego wcześniej strzykawki.

Każdy nieużyty lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące stosowania leku Jubonti i wykonywania iniekcji. Obowiązkowo przeczytaj i zrozumiej tę informację przed wykonaniem iniekcji za pomocą wypełnionego wcześniej strzykawki.

Poniżej przedstawiono schemat strzykawki (rys. 1).

Rys. 1

Dzieci

Nie należy stosować leku Jubonti u dzieci (do 18. roku życia) ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej hiperkalcemii, możliwego hamowania wzrostu kości oraz opóźnienia w przebiciu się zębów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i podsekcja „Dane z badań przedklinicznych”). Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 2 do 17 lat przedstawiono w podsekcjach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”.

Przedawkowanie

W trakcie badań klinicznych nie uzyskano danych dotyczących przedawkowania leku. W badaniach klinicznych denosumab stosowano w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie (dawka skumulowana – do 1080 mg w ciągu 6 miesięcy) i nie zaobserwowano żadnych innych, poza już wymienionymi, działań niepożądanych.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas stosowania denosumabu (obserwowane u więcej niż jednego na dziesięciu pacjentów) to ból mięśniowo-szkieletowy i ból kończyn. Obserwowano rzadkie przypadki cellulitis; rzadkie przypadki hipokalcemii, nadwrażliwości, martwicy kości żuchwy oraz nietypowych złamaniów kości udowej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Efekty uboczne”: Opis wybranych działań niepożądanych) u pacjentów przyjmujących denosumab.

Tabela działań niepożądanych

W tabeli 3 opisano działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych fazy II i III u pacjentów z osteoporozą oraz u chorych na raka piersi lub raka prostaty otrzymujących terapię hormonalną, a także zgłoszenia spontaniczne.

Działania niepożądane sklasyfikowano do grup według częstości występowania (patrz tabela 3): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, według klas narządów i układów organizmu, w kolejności malejącej według częstości występowania.

Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów z osteoporozą oraz u chorych na raka piersi lub raka prostaty otrzymujących terapię hormonalną

1 Zob. podsekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

2 Zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”.

W uogólnionej analizie danych wszystkich badanych klinicznych II i III fazy kontrolowanych placebo odnotowano zachorowanie na grypę wynoszące 1,2 % przy stosowaniu denosumabu i 0,7 % przy stosowaniu placebo. Jednak ten niezrównoważony wynik został stwierdzony jedynie w uogólnionej analizie danych i nie został potwierdzony w analizie stratyfikowanej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Hipokalcemia

W dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo, przeprowadzonych wśród kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą, około 0,05 % (2 na 4050) pacjentek wykazało obniżenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) po podaniu denosumabu. Obniżenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) nie było zgłaszane ani w dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo u pacjentów otrzymujących terapię hormonalną, ani w badaniu klinicznym III fazy kontrolowanym placebo u mężczyzn z osteoporozą.

Dane z badań pozarejestrowych wskazują na rzadkie przypadki ciężkiej objawowej hipokalcemii prowadzącej do hospitalizacji, zdarzeń zagrożonych dla życia oraz przypadków śmiertelnych, głównie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia hipokalcemii przyjmujących denosumab, głównie w pierwszych tygodniach od rozpoczęcia terapii.

Przypadki klinicznych objawów ciężkiej objawowej hipokalcemii obejmowały wydłużenie odcinka QT, tetanię, drgawki oraz zaburzenia stanu psychicznego (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”). Objawy hipokalcemii wykryte podczas badań klinicznych z zastosowaniem denosumabu obejmowały mrowienie lub sztywność mięśni, mimowolne skurcze, naprężenia i skurcze mięśni.

Infekcje skóry

W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo ogólna częstość infekcji skóry była podobna w grupie placebo i grupie przyjmującej denosumab: u kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą (placebo [1,2 %, 50 na 4041] w porównaniu z denosumabem [1,5 %, 59 na 4050]); u mężczyzn z osteoporozą (placebo [0,8 %, 1 na 120] w porównaniu z denosumabem [0 %, 0 na 120]); u pacjentów z rakiem piersi lub prostaty otrzymujących terapię hormonalną (placebo [1,7 %, 14 na 845] w porównaniu z denosumabem [1,4 %, 12 na 860]). Infekcje skóry prowadzące do hospitalizacji występowały u 0,1 % (3 na 4041) kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą otrzymujących placebo w porównaniu do 0,4 % (16 na 4050) u kobiet przyjmujących denosumab. W większości przypadków była to cellulitis. Infekcje skóry zgłaszane jako poważne działania niepożądane występowały z podobną częstością w grupie placebo (0,6 %, 5 na 845) i w grupie przyjmującej denosumab (0,6 %, 5 na 860) w badaniach dotyczących raka piersi i prostaty.

Nekroza żuchwy (ONJ)

Rzadko zgłaszano przypadki ONJ, łącznie u 16 pacjentów podczas badań klinicznych u pacjentów z osteoporozą oraz z rakiem piersi lub prostaty otrzymujących terapię hormonalną, łącznie 23148 pacjentów (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”). 13 z tych przypadków wystąpiło u kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą podczas badania klinicznego III fazy z przedłużonym leczeniem denosumabem do 10 lat. Częstość wystąpienia nekrozy żuchwy wynosiła 0,04 % po 3 latach, 0,06 % po 5 latach oraz 0,44 % po 10 latach leczenia denosumabem. Ryzyko wystąpienia nekrozy żuchwy wzrastało wraz z przedłużaniem czasu leczenia denosumabem.

Ryzyko rozwoju ONJ zostało oszacowane w retrospektywnym badaniu kohortowym z udziałem 76192 kobiet w okresie menopauzy, które po raz pierwszy rozpoczęły leczenie denosumabem. Częstość wystąpienia ONJ wynosiła 0,32 % (95 % przedział ufności [CI]: 0,26; 0,39) u pacjentek przyjmujących denosumab przez okres do 3 lat oraz 0,51 % (95 % CI: 0,39; 0,65) u pacjentek przyjmujących denosumab przez okres do 5 lat obserwacji.

Atypowe złamania kości udowej

U pacjentów leczonych denosumabem w ramach programu badań klinicznych leczenia osteoporozy rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dziurawica

W fazie III jednego badania klinicznego kontrolowanego placebo z udziałem pacjentów z rakiem prostaty otrzymujących terapię deprywacji androgenów zaobserwowano niezrównoważenie w zakresie dziurawicy jako działania niepożądanego (1,2 % – w grupie denosumabu, 0 % – w grupie placebo). Częstość wystąpienia dziurawicy była porównywalna między grupami leczenia u kobiet w okresie menopauzy lub mężczyzn z osteoporozą oraz u kobiet leczonych nieprzerostowym rakiem piersi inhibi­torem aromatazy.

Podwyższona wrażliwość na lek

W badaniach pozarejestrowych u pacjentów otrzymujących leczenie denosumabem obserwowano rzadkie przypadki podwyższonej wrażliwości na lek, w tym wysypkę, pokrzywkę, obrzęk twarzy, rumień oraz reakcje anafilaktyczne.

Ból mięśniowo-szkieletowy

W badaniach pozarejestrowych u pacjentów otrzymujących leczenie denosumabem zgłaszano ból mięśniowo-szkieletowy, w tym przypadki ciężkie. W badaniach klinicznych ból mięśniowo-szkieletowy występował bardzo często w obu grupach badawczych: leczenia denosumabem oraz placebo. Nieczęsto zgłaszano ból mięśniowo-szkieletowy prowadzący do przerwania leczenia w badaniu klinicznym.

Wysypka typu rumień płaski wywołana lekiem

Wysypka typu rumień płaski wywołana lekiem (np. reakcje przypominające rumień płaski) obserwowano u pacjentów w okresie pozarejestrowym.

Inne specjalne grupy pacjentów

Dzieci

Preparat Jubonti nie powinien być stosowany u pacjentów w wieku pediatrycznym (poniżej 18 roku życia). Zgłaszano ciężkie przypadki hiperkalcemii (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”). Podczas badań klinicznych u niektórych pacjentów wystąpiły powikłania takie jak ostra niewydolność nerek.

Niewydolność nerek

W badaniach klinicznych pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub pacjenci poddawani dializie są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. Odpowiednia suplementacja wapnia i witaminy D ma istotne znaczenie dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Lek może być przechowywany w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez okres nie dłuższy niż 30 dni, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Niezgodność

Z uwagi na brak badań zgodności ten lek nie powinien być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie

1 ml (60 mg) w strzykawce wstępnie napełnionej z urządzeniem ochronnym; 1 strzykawka w blisterze, w tekturowej puszce.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

Novartis Pharmaceuticals Manufacturing GmbH.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Biochemiestrasse 10, Unterlangkampfen, Langkampfen, 6336, Austria.