Jubonti
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE JUBBONTI (JUBBONTI®)
Composizione:
principio attivo: denosumab;
1 ml di soluzione contiene 60 mg di denosumab;
eccipienti: acido acetico glaciale, sorbitolo (E 420), polisorbato 20, idrossido di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra o leggermente brunastra, con pH compreso tra 4,9 e 5,5 e osmolarità compresa tra 245 e 345 mOsmol/kg.
Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali per il trattamento delle malattie ossee. Medicinali che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea. Altri medicinali che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea.
Codice ATC M05B X04.
Proprietà farmacodinamiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di mammifero (cellule ovariche del criceto cinese), che ha come bersaglio RANKL, al quale si lega con elevata affinità e specificità, impedendo l'attivazione del suo recettore RANK sulla superficie dei precursori degli osteoclasti e degli osteoclasti stessi. L'inibizione dell'interazione RANKL/RANK sopprime la formazione degli osteoclasti, il loro funzionamento e la loro sopravvivenza, riducendo così il riassorbimento osseo sia delle ossa corticali che trabecolari.
Effetti farmacodinamici
Il trattamento con denosumab riduce rapidamente il rimodellamento osseo, raggiungendo il livello minimo del marcatore sierico del riassorbimento osseo – i telopeptidi C del collagene di tipo 1 (CTX) – (riduzione dell'85%) entro 3 giorni. Questo livello ridotto si mantiene per tutto l'intervallo tra le somministrazioni. Alla fine di ogni periodo successivo all'amministrazione della dose, l'effetto di riduzione del CTX risultava parzialmente attenuato: da una riduzione massima superiore all'87% a una riduzione di circa oltre il 45% (nell'intervallo dal 45% all'80%), il che riflette la reversibilità degli effetti di denosumab sul rimodellamento osseo dopo la diminuzione della concentrazione sierica del farmaco. Con la prosecuzione della terapia, tali effetti si sono mantenuti.
I marcatori del rimodellamento osseo in generale tornavano ai livelli precedenti al trattamento entro 9 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose. Dopo una ripresa del trattamento, il livello di inibizione del CTX da parte di denosumab risultava simile a quello osservato nei pazienti che avevano iniziato per la prima volta la terapia con denosumab.
Immunogenicità
Durante gli studi clinici non è stata osservata produzione di anticorpi neutralizzanti contro denosumab. Meno dell'1% dei pazienti trattati con denosumab per un periodo non superiore a 5 anni ha mostrato test positivi (mediante metodo immunologico sensibile) per anticorpi leganti non neutralizzanti, senza segni di modifiche nella farmacocinetica, tossicità o effetto clinico.
Efficacia e sicurezza clinica nelle donne in postmenopausa con osteoporosi
L'efficacia e la sicurezza di denosumab, somministrato ogni 6 mesi per un periodo di 3 anni, sono state valutate in donne in postmenopausa (7808 donne di età compresa tra 60 e 91 anni, di cui il 23,6% aveva fratture vertebrali fragili) con valori T iniziali di densità minerale ossea (BMD) alla colonna lombare o all'anca compresi tra -2,5 e -4,0 e una probabilità assoluta media a 10 anni di frattura osteoporotica principale del 18,60% (decili: 7,9–32,4%) e del 7,22% (decili: 1,4–14,9%) per frattura del collo del femore. Sono state escluse dallo studio le donne con altre patologie o che assumevano farmaci in grado di influenzare l'osso. Tutte le donne assumevano supplementi giornalieri di calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI).
Effetto sulle fratture vertebrali
Denosumab riduce in modo significativo il rischio di nuove fratture vertebrali al primo, secondo e terzo anno di trattamento (p < 0,0001) (vedere Tabella 1).
Tabella 1. Effetto di denosumab sul rischio di nuove fratture vertebrali
| Periodo di trattamento |
Frazione di donne con frattura (%) |
Riduzione del rischio assoluto (%) (95 % CI) |
Riduzione del rischio relativo (%) (95 % CI) |
|
| Placebo n = 3906 |
Denosumab n = 3902 |
|||
| 0–1 anno |
2,2 |
0,9 |
1,4 (0,8; 1,9) |
61 (42; 74)** |
| 0–2 anni |
5,0 |
1,4 |
3,5 (2,7; 4,3) |
71 (61; 79)** |
| 0–3 anni |
7,2 |
2,3 |
4,8 (3,9; 5,8) |
68 (59; 74)* |
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analisi esplorativo
Effetto sulle fratture del collo del femore
Denosumab ha dimostrato una riduzione relativa del 40% (riduzione assoluta del rischio dello 0,5%) del rischio di frattura del collo del femore nel periodo di 3 anni (p < 0,05). L’incidenza di fratture del collo del femore è stata dell’1,2% nel gruppo placebo rispetto allo 0,7% nel gruppo trattato con denosumab dopo 3 anni.
In un’analisi post hoc nelle donne > 75 anni, è stata osservata una riduzione del rischio relativo del 62% con denosumab (riduzione assoluta del rischio dell’1,4%, p < 0,01).
Effetto su tutte le fratture cliniche
Denosumab ha ridotto in modo significativo l’insorgenza di fratture di tutti i tipi/gruppi (vedere tabella 2).
Tabella 2. Effetto di denosumab sul rischio di fratture cliniche nel periodo di 3 anni
| Tipi di fratture |
Frazione di donne con frattura (%) + |
Riduzione del rischio assoluto (%) (95 % CI) |
Riduzione del rischio relativo (%) (95 % CI) |
|
| Placebo n = 3906 |
Denosumab n = 3902 |
|||
| Qualsiasi frattura clinica1 |
10,2 |
7,2 |
2,9 (1,6; 4,2) |
30 (19; 41)*** |
| Frattura vertebrale clinica |
2,6 |
0,8 |
1,8 (1,2; 2,4) |
69 (53; 80)*** |
| Frattura non vertebrale2 |
8,0 |
6,5 |
1,5 (0,3; 2,7) |
20 (5; 33)** |
| Frattura principale non vertebrale3 |
6,4 |
5,2 |
1,2 (0,1; 2,2) |
20 (3; 34)* |
| Frattura principale da osteoporosi4 |
8,0 |
5,3 |
2,7 (1,6; 3,9) |
35 (22; 45)*** |
* p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (endpoint secondario, incluso nella regolazione della multiplicità), *** p ≤ 0,0001
- La frequenza degli eventi si basa su un calcolo secondo il metodo di Kaplan-Meier nel periodo di 3 anni.
1 Include fratture vertebrali e non vertebrali clinicamente evidenti.
2 Esclude fratture delle vertebre, del cranio, del viso, della mandibola, delle ossa metacarpali e delle falangi delle mani e dei piedi.
3 Include bacino, estremità distale del femore, estremità prossimale del perone, costole, estremità prossimale dell’omero, avambraccio e femore.
4 Include fratture vertebrali clinicamente evidenti, fratture del collo del femore, dell’avambraccio e dell’omero, come definito dall’OMS.
Nelle donne con densità minerale ossea (BMD) basale al collo del femore ≤ ‑2,5, denosumab riduce il rischio di fratture non vertebrali (riduzione del 35 % del rischio relativo, riduzione assoluta del rischio del 4,1 %, p < 0,001, analisi esplorativa).
La riduzione dell’incidenza di nuove fratture vertebrali, fratture del collo del femore e fratture non vertebrali con denosumab nel periodo di 3 anni è stata costante indipendentemente dal rischio basale di frattura a 10 anni.
Effetto sulla densità minerale ossea
Rispetto al placebo, denosumab ha aumentato significativamente la BMD in tutti i distretti anatomici al 1°, 2° e 3° anno. Denosumab ha aumentato la BMD del 9,2 % nella colonna lombare, del 6,0 % nell'anca, del 4,8 % al collo del femore, del 7,9 % al trocantere femorale, del 3,5 % nel terzo distale del radio e del 4,1 % nel corpo intero nel periodo di 3 anni (tutti p < 0,0001).
Negli studi clinici sull’interruzione del trattamento con denosumab, la BMD è tornata a livelli approssimativamente pari a quelli osservati prima del trattamento e rimasta superiore a quella del gruppo placebo per 18 mesi dopo l’ultima dose. Questi dati indicano che un ulteriore trattamento con denosumab è necessario per mantenere l’effetto del farmaco. La ripetuta somministrazione di denosumab ha determinato un aumento della BMD simile a quello osservato con la prima somministrazione.
Studio aperto esteso nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale
Complessivamente 4550 donne (2343 delle quali avevano ricevuto denosumab e 2207 placebo), che avevano saltato non più di una dose nello studio di base descritto sopra e completato la visita prevista allo studio al mese 36, hanno partecipato a uno studio aperto, non comparativo, multicentrico, multinazionale di estensione di 7 anni sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine di denosumab. Tutte le donne nello studio di estensione dovevano ricevere 60 mg di denosumab ogni 6 mesi, oltre a calcio (almeno 1 g) e vitamina D (almeno 400 UI) giornalieri. Complessivamente 2626 pazienti (58 % delle donne incluse nello studio di estensione, ovvero il 34 % delle donne incluse nello studio di base) hanno completato lo studio di estensione.
Nei pazienti che hanno ricevuto denosumab per un periodo fino a 10 anni, la BMD è aumentata rispetto ai valori basali dello studio principale del 21,7 % nella colonna lombare, del 9,2 % nell'anca, del 9,0 % al collo del femore, del 13,0 % al trocantere e del 2,8 % nel terzo distale del radio. Alla fine dello studio, nei pazienti trattati per 10 anni, il valore medio del T-score della BMD della colonna lombare era di -1,3.
L’incidenza di fratture è stata valutata come endpoint di sicurezza, ma l’efficacia nel prevenire le fratture non può essere valutata a causa del gran numero di interruzioni del trattamento e del disegno aperto dello studio. Nei pazienti che hanno assunto denosumab per 10 anni (n = 1278), il numero cumulativo di nuovi casi di fratture vertebrali e non vertebrali era rispettivamente di circa il 6,8 % e il 13,1 %. Nei pazienti che non hanno completato lo studio per qualsiasi motivo, l’incidenza di fratture durante il periodo di trattamento è stata più elevata.
Tredici casi confermati di osteonecrosi della mascella (ONM) e due casi confermati di fratture atipiche del femore sono stati osservati durante lo studio di estensione.
Efficacia clinica e sicurezza negli uomini con osteoporosi
L’efficacia e la sicurezza di denosumab, somministrato una volta ogni 6 mesi per 1 anno, sono state studiate in 242 uomini di età compresa tra 31 e 84 anni. I soggetti con clearance della creatinina (CrCl) < 30 ml/min/1,73 m² sono stati esclusi dallo studio. Tutti gli uomini hanno ricevuto supplementi di calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 800 UI) giornalmente.
Il parametro primario di efficacia è stato il cambiamento percentuale della BMD della colonna lombare; l’efficacia riguardo alle fratture non è stata valutata. Rispetto al placebo, denosumab ha aumentato significativamente la BMD in tutti i distretti anatomici nel periodo di 12 mesi: del 4,8 % nella colonna lombare, del 2,0 % nell'anca, del 2,2 % al collo del femore, del 2,3 % al trocantere femorale e dello 0,9 % nel terzo distale del radio (tutti p < 0,05). Denosumab ha aumentato il valore della BMD della colonna lombare rispetto ai valori basali nel 94,7 % degli uomini alla fine del 1° anno. Un aumento significativo della BMD nella colonna lombare, nell'anca, al collo del femore e al trocantere femorale è stato osservato già a 6 mesi (p < 0,0001).
Histologia ossea nelle donne post-menopausali e negli uomini con osteoporosi
L’histologia ossea è stata valutata in 62 donne post-menopausali con osteoporosi o bassa massa ossea, che non avevano ricevuto in precedenza terapia per l’osteoporosi o che erano passate da una precedente terapia con alendronato, dopo 1-3 anni di trattamento con denosumab. Cinantanove donne hanno partecipato a uno studio secondario di biopsia ossea al mese 24 (n = 41) e/o al mese 84 (n = 22) dello studio di estensione condotto su donne post-menopausali con osteoporosi. L’histologia ossea è stata inoltre valutata in 17 uomini con osteoporosi dopo 1 anno di trattamento con denosumab. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato tessuto osseo di forma e qualità normali, senza segni di difetti di mineralizzazione, osso immaturo o fibrosi del midollo osseo. I risultati dell’histomorfometria nello studio di estensione hanno mostrato che negli uomini e nelle donne post-menopausali con osteoporosi gli effetti antirisortivi di denosumab, misurati in base alla frequenza di attivazione e alla velocità di formazione ossea, sono stati mantenuti nel tempo.
Efficacia clinica e sicurezza nei pazienti con perdita ossea associata alla terapia di deprivazione androgenica
L’efficacia e la sicurezza di denosumab, somministrato una volta ogni 6 mesi per 3 anni, sono state studiate in uomini con carcinoma prostatico non metastatico confermato istologicamente che ricevevano terapia di deprivazione androgenica (ADT) (1468 uomini di età compresa tra 48 e 97 anni). Questi pazienti avevano un rischio aumentato di frattura (definito come età > 70 anni oppure età < 70 anni e T-score della BMD nella colonna lombare, nell'anca o al collo del femore < ‑1,0, oppure presenza di frattura osteoporotica anamnestica). Tutti gli uomini hanno ricevuto supplementi di calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI) giornalmente.
Rispetto al placebo, denosumab ha aumentato significativamente la BMD in tutti i distretti anatomici nel periodo di 3 anni: del 7,9 % nella colonna lombare, del 5,7 % nell'anca, del 4,9 % al collo del femore, del 6,9 % al trocantere femorale, del 6,9 % nel terzo distale del radio e del 4,7 % nel corpo intero (tutti p < 0,0001). In un’analisi esplorativa pianificata in modo prospettico, è stato osservato un aumento significativo della BMD nella colonna lombare, nell'anca, al collo del femore e al trocantere femorale già a 1 mese dalla somministrazione della dose iniziale.
Denosumab ha dimostrato una riduzione significativa del rischio relativo di nuove fratture vertebrali: 85 % (riduzione assoluta del rischio del 1,6 %) dopo 1 anno, 69 % (riduzione assoluta del rischio del 2,2 %) dopo 2 anni e 62 % (riduzione assoluta del rischio del 2,4 %) dopo 3 anni (tutti p < 0,01).
Efficacia clinica e sicurezza nei pazienti con perdita di massa ossea associata alla terapia adiuvante con inibitori dell’aromatasi
L’efficacia e la sicurezza di denosumab, somministrato una volta ogni 6 mesi per 2 anni, sono state studiate in donne con carcinoma mammario non metastatico (252 donne di età compresa tra 35 e 84 anni) e con valore basale del T-score della BMD compreso tra -1,0 e -2,5 nella colonna lombare, nell'anca o al collo del femore. Tutte le donne hanno ricevuto supplementi di calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI) giornalmente.
Il parametro primario di efficacia è stato il cambiamento percentuale della BMD della colonna lombare; l’efficacia riguardo alle fratture non è stata valutata. Rispetto al placebo, denosumab ha aumentato significativamente la BMD nel periodo di 2 anni: del 7,6 % nella colonna lombare, del 4,7 % nell'anca, del 3,6 % al collo del femore, del 5,9 % al trocantere femorale, del 6,1 % nel terzo distale del radio e del 4,2 % nel corpo intero (tutti p < 0,0001).
Trattamento della perdita di massa ossea associata alla terapia sistemica con glucocorticoidi
L’efficacia e la sicurezza di denosumab sono state studiate in 795 pazienti (70 % donne e 30 % uomini) di età compresa tra 20 e 94 anni, che ricevevano ≥ 7,5 mg di prednisone orale al giorno (o equivalente).
Sono state studiate due sottopopolazioni: pazienti che continuavano a ricevere glucocorticoidi (≥ 7,5 mg di prednisone al giorno o equivalente per ≥ 3 mesi prima dell’inclusione nello studio; n = 505) e pazienti che avevano recentemente iniziato a ricevere glucocorticoidi (≥ 7,5 mg di prednisone al giorno o equivalente per < 3 mesi prima dell’inclusione nello studio; n = 290). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere o denosumab 60 mg sottocutaneo ogni 6 mesi o risedronato 5 mg per via orale una volta al giorno (controllo attivo) per 2 anni. I pazienti hanno ricevuto calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 800 UI) giornalmente.
Effetto sulla densità minerale ossea
Nella sottopopolazione che continuava a ricevere glucocorticoidi, denosumab ha dimostrato un aumento maggiore della BMD della colonna lombare rispetto al risedronato dopo 1 anno (denosumab: 3,6 %, risedronato: 2,0 %; p < 0,001) e dopo 2 anni (denosumab: 4,5 %, risedronato: 2,2 %; p < 0,001). Nella sottopopolazione che aveva iniziato a ricevere glucocorticoidi, denosumab ha dimostrato un aumento maggiore della BMD della colonna lombare rispetto al risedronato dopo 1 anno (denosumab: 3,1 %, risedronato: 0,8 %; p < 0,001) e dopo 2 anni (denosumab: 4,6 %, risedronato: 1,5 %; p < 0,001).
Inoltre, denosumab ha dimostrato un aumento percentuale medio significativamente maggiore della BMD rispetto al risedronato rispetto ai valori basali a livello dell'anca, del collo del femore e del trocantere femorale.
Lo studio non era progettato per dimostrare differenze riguardo alle fratture. Dopo 1 anno, l’incidenza di nuove fratture vertebrali radiologiche era del 2,7 % (denosumab) contro il 3,2 % (risedronato). L’incidenza di fratture non vertebrali era del 4,3 % (denosumab) contro il 2,5 % (risedronato). Dopo 2 anni, i valori corrispondenti erano del 4,1 % contro il 5,8 % per le nuove fratture vertebrali radiologiche e del 5,3 % contro il 3,8 % per le fratture non vertebrali. La maggior parte delle fratture si è verificata nella sottopopolazione che continuava a ricevere glucocorticoidi.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico di fase III non comparativo, sono state valutate la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di denosumab in bambini con osteogenesi imperfetta di età compresa tra 2 e 17 anni, di cui il 52,3 % di sesso maschile e l’88,2 % di razza caucasica. Complessivamente 153 pazienti hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di denosumab alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo, fino a un massimo di 60 mg, ogni 6 mesi per 36 mesi. Sessanta pazienti sono passati a un regime di somministrazione ogni 3 mesi.
Dopo 12 mesi, nel gruppo con somministrazione ogni 3 mesi, il cambiamento LS (media ottenuta con il metodo dei minimi quadrati, errore standard – SE) del valore Z-score della BMD nella colonna lombare rispetto ai valori basali era di 1,01 (0,12).
Gli eventi avversi più comuni registrati nel gruppo con somministrazione ogni 6 mesi sono stati: artralgia (45,8 %), dolore agli arti (37,9 %), dolore alla schiena (32,7 %) e ipercalciuria (32,0 %). L’ipercalcemia è stata riportata sia nel gruppo con somministrazione ogni 6 mesi (19 %) che in quello con somministrazione ogni 3 mesi (36,7 %). Nel gruppo con somministrazione ogni 3 mesi sono stati osservati eventi avversi seri di ipercalcemia (13,3 %).
Nello studio di estensione (N = 75), eventi avversi seri di ipercalcemia (18,5 %) sono stati osservati nel gruppo con somministrazione ogni 3 mesi.
Gli studi sono stati interrotti precocemente a causa di eventi avversi gravi e ricoveri ospedalieri dovuti allo sviluppo di ipercalcemia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, parallelo, condotto su 24 pazienti pediatrici con osteoporosi indotta da glucocorticoidi, di età compresa tra 5 e 17 anni, che valutava il cambiamento del valore Z-score della BMD della colonna lombare rispetto ai valori basali, la sicurezza e l’efficacia non sono state dimostrate; pertanto denosumab non deve essere utilizzato per questa indicazione.
L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato l’obbligo di presentare i risultati degli studi su denosumab in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento della perdita di massa ossea associata alla terapia ablative ormonale e nelle sottopopolazioni pediatriche di età inferiore ai 2 anni per il trattamento dell’osteoporosi. Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull’uso in pediatria.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea alla dose di 1,0 mg/kg, che corrisponde approssimativamente alla dose approvata di 60 mg in base all’AUC, l’esposizione era pari al 78 % di quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della stessa dose di denosumab. Dopo somministrazione sottocutanea di 60 mg di denosumab, la concentrazione massima plasmatica (Cmax) di denosumab è di 6 µg/ml (intervallo 1–17 µg/ml) e viene raggiunta dopo 10 giorni (intervallo 2–28 giorni).
Biotrasformazione
Denosumab è composto esclusivamente da amminoacidi e carboidrati, come gli immunoglobulini naturali. Pertanto, è improbabile che venga eliminato attraverso il metabolismo epatico. Si ritiene che il suo metabolismo e l’eliminazione avvengano attraverso gli stessi meccanismi del clearance degli immunoglobulini, dopo la degradazione del farmaco in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.
Eliminazione
Dopo il raggiungimento della Cmax, il livello plasmatico diminuisce nel periodo di 3 mesi (intervallo 1,5–4,5 mesi) in relazione al tempo di dimezzamento, che è di 26 giorni (intervallo 6–52 giorni). Nel 53 % dei pazienti, denosumab non è stato rilevato dopo 6 mesi dalla somministrazione.
Con la somministrazione ripetuta di denosumab alla dose di 60 mg sottocutanei ogni 6 mesi, non è stata osservata né accumulo né variazioni della farmacocinetica nel tempo. La farmacocinetica di denosumab non è stata influenzata dalla formazione di anticorpi contro denosumab; la farmacocinetica di denosumab è stata simile in donne e uomini. L’età del paziente (28–87 anni), la razza, lo stato patologico (perdita di massa ossea o osteoporosi, cancro alla prostata o cancro al seno) non hanno avuto un’influenza significativa sulla farmacocinetica di denosumab.
È stata osservata una tendenza all’aumento del peso corporeo e alla diminuzione dell’esposizione a denosumab in base all’AUC e alla Cmax. Tuttavia, questa tendenza non è considerata clinicamente rilevante, poiché l’effetto farmacodinamico è valutato tramite marcatori del rimodellamento osseo e l’aumento della BMD, che sono stati costanti in diverse categorie di peso.
Linearità/non linearità
Negli studi di farmacocinetica dose-dipendente, è stata osservata una relazione non lineare tra la farmacocinetica di denosumab e la dose, con una riduzione della clearance del farmaco all’aumentare della dose o della concentrazione, ma un aumento approssimativamente proporzionale all’esposizione di denosumab è stato osservato con dosi di 60 mg.
Insufficienza renale
In uno studio condotto su 55 pazienti con vari stadi di insufficienza renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di insufficienza renale non ha influenzato la farmacocinetica di denosumab.
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con insufficienza epatica. In generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico; pertanto, si ritiene che l’insufficienza epatica non influenzi la farmacocinetica di denosumab.
Popolazione pediatrica
Il medicinale Jubonti non deve essere somministrato ai pazienti pediatrici (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»).
In uno studio di fase III su bambini con osteogenesi imperfetta (N = 153), le concentrazioni massime di denosumab nel plasma sono state osservate al giorno 10 in tutti i gruppi di età. Nei gruppi con somministrazione di denosumab ogni 3 mesi e ogni 6 mesi, le concentrazioni minime residue medie nel plasma erano più elevate nei bambini di età compresa tra 11 e 17 anni; le concentrazioni residue medie più basse sono state registrate nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni.
Dati degli studi preclinici
Negli studi di tossicità con dosi singole e multiple su macachi giavanesi, dosi di denosumab che hanno indotto una risposta sistemica da 100 a 150 volte superiori a quelle raccomandate nell’uomo non hanno influenzato la fisiologia cardiovascolare, la funzione riproduttiva nei maschi o nelle femmine né hanno causato tossicità specifica per organi bersaglio.
Non sono stati eseguiti test standard per determinare il potenziale genotossico di denosumab, poiché tali test non sono rilevanti per questa molecola. Tuttavia, è improbabile che denosumab abbia qualsiasi potenziale genotossico.
Il potenziale cancerogeno di denosumab non è stato valutato in studi a lungo termine sugli animali.
Negli studi preclinici, topi con il gene RANK o RANKL bloccato hanno mostrato alterazioni nella formazione dei linfonodi fetali e assenza di lattazione a causa dell’inibizione della maturazione delle ghiandole mammarie (sviluppo lobulo-alveolare durante la gravidanza).
In uno studio su macachi giavanesi cui è stato somministrato denosumab durante un periodo equivalente al I trimestre di gravidanza, con dosaggi fino a 99 volte superiori a quelli umani (60 mg ogni 6 mesi) in base all’AUC, non è stato osservato alcun effetto negativo sugli organismi materni e fetali. In questo studio, i linfonodi fetali non sono stati esaminati.
In un altro studio su macachi giavanesi cui è stato somministrato denosumab durante la gravidanza, con dosaggi fino a 119 volte superiori a quelli umani (60 mg ogni 6 mesi) in base all’AUC, sono stati osservati: aumento dei tassi di morte neonatale e letalità postnatale; alterazioni della crescita ossea, manifestate da ridotta resistenza ossea, riduzione dell’emopoiesi e ritardo nell’eruzione dentaria; assenza di linfonodi periferici e riduzione della crescita fetale neonatale. La dose massima senza effetti avversi osservati non è stata stabilita. Sei mesi dopo la nascita, i cambiamenti ossei si sono normalizzati e non è stato osservato alcun effetto sull’eruzione dentaria. Tuttavia, gli effetti sui linfonodi e l’occlusione dentale sono persistiti e in un animale è stata osservata una minima o moderata mineralizzazione di numerosi tessuti (il legame con il trattamento non è chiaro). Non ci sono state prove di danno materno prima del parto; le reazioni avverse nella madre sono state rare durante il parto. Lo sviluppo delle ghiandole mammarie nei macachi non differiva dalla norma.
Negli studi preclinici sulla qualità ossea in scimmie, un trattamento prolungato con denosumab ha associato un rallentamento del rimodellamento a un miglioramento della resistenza ossea e parametri istologici ossei normali. Il livello di calcio è temporaneamente diminuito e il livello degli ormoni paratiroidei è temporaneamente aumentato nelle scimmie ovariectomizzate trattate con denosumab.
In topi maschi geneticamente modificati per esprimere huRANKL (tecnologia knock-in) e sottoposti a frattura trans-corticale, denosumab ha ritardato l’organizzazione del tessuto cartilagineo e il rimodellamento del callo osseo rispetto al controllo, ma la resistenza biochimica non è stata negativamente influenzata.
Topi knockout (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento») con geni RANK o RANKL bloccati hanno mostrato riduzione del peso corporeo, ridotta crescita ossea, alterazioni delle zone di crescita e assenza di eruzione dentaria. La ridotta crescita ossea, le alterazioni delle zone di crescita e l’assenza di eruzione dentaria sono state osservate anche in studi su ratti neonati trattati con inibitori di RANKL, e questi cambiamenti sono stati in parte reversibili dopo l’interruzione dell’inibitore di RANKL.
Nei topi neonati, l’inibizione di RANKL (bersaglio terapeutico di denosumab) con alte dosi di un costrutto di osteoprotegerina legato a Fc (OPG Fc) è stata associata a inibizione della crescita ossea e dell’eruzione dentaria. Questi cambiamenti sono stati in parte reversibili in questo modello quando la somministrazione degli inibitori di RANKL è stata interrotta. In primati adolescenti trattati con denosumab a dosi 27 e 150 volte superiori (dosi di 10 e 50 mg/kg) rispetto alla dose clinica, sono state osservate alterazioni patologiche nelle zone di crescita. Pertanto, il trattamento con denosumab può interferire con la crescita ossea nei bambini con cartilagini di accrescimento aperte e può inibire l’eruzione dentaria.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Il medicinale Jubonti è indicato per:
- Il trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con aumentato rischio di fratture. Nelle donne in postmenopausa, il medicinale Jubonti riduce in modo significativo il rischio di fratture vertebrali, fratture extravertebrali e fratture del femore.
- Il trattamento della perdita di massa ossea negli uomini con aumentato rischio di fratture che ricevono terapia soppressiva ormonale a causa di cancro alla prostata (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Negli uomini con cancro alla prostata sottoposti a terapia soppressiva ormonale, il medicinale Jubonti riduce in modo significativo il rischio di fratture vertebrali.
- Il trattamento della perdita di massa ossea associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi in adulti con aumentato rischio di fratture (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Ipocalcemia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Uno studio sull'interazione ha dimostrato che il denosumab non influenza la farmacocinetica del midazolam, metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciò indica l'assenza di effetto del denosumab sulla farmacocinetica dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4.
Non sono disponibili dati clinici riguardanti l'interazione tra denosumab e terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia si ritiene bassa la possibilità di un'interazione farmacodinamica.
Sulla base dei dati di uno studio (con passaggio dalla precedente terapia con alendronato al trattamento con denosumab) effettuato su donne in postmenopausa con osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica del denosumab non sono cambiate dopo il precedente impiego di alendronato.
Caratteristiche particolari di impiego
Tracciabilità
Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato.
Integrazione di calcio e vitamina D
È fondamentale che tutti i pazienti assumano adeguatamente calcio e vitamina D.
Precauzioni di impiego
Ipoparatiroidismo
È importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. L’ipocalcemia deve essere corretta mediante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D prima dell’inizio del trattamento con il medicinale. Si raccomanda il monitoraggio clinico dei livelli ematici di calcio nei pazienti a rischio di sviluppare ipocalcemia durante le prime due settimane dopo la dose iniziale. Se in un paziente in trattamento con il medicinale si sospettano sintomi di ipocalcemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati» per conoscere i sintomi), si deve misurare il livello di calcio. Ai pazienti si deve raccomandare di riferire tempestivamente qualsiasi sintomo indicativo di ipocalcemia.
Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati segnalati casi di ipocalcemia grave sintomatica (che ha portato a ricovero ospedaliero, eventi potenzialmente letali e decessi), che si è verificata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento, ma può anche manifestarsi successivamente.
La terapia concomitante con glucocorticoidi rappresenta un ulteriore fattore di rischio per l’ipocalcemia.
Insufficienza renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in quelli in trattamento dialitico, aumenta il rischio di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di ipocalcemia e l’aumento concomitante dei livelli di ormone paratiroideo aumentano con il peggioramento del grado di insufficienza renale. Sono stati riportati casi gravi e letali. Per questi pazienti è particolarmente importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D e un regolare monitoraggio dei livelli ematici di calcio (vedere sopra).
Infezioni cutanee
Nei pazienti in trattamento con denosumab possono verificarsi infezioni cutanee (principalmente cellulite), che possono richiedere il ricovero ospedaliero (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di cellulite.
Necrosi osteorale della mandibola (ONM)
Sono state segnalate rare volte di necrosi osteorale della mandibola in pazienti in trattamento con denosumab per l’osteoporosi (vedere la sezone «Effetti indesiderati»).
I pazienti con lesioni dei tessuti molli orali non risolte devono posticipare l’inizio o un nuovo ciclo di trattamento per un mese.
Prima di iniziare il trattamento con denosumab, i pazienti con fattori di rischio concomitanti devono sottoporsi a una visita odontoiatrica preventiva e a misure di prevenzione appropriate, con una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
Fattori da considerare nella valutazione del rischio di necrosi osteorale della mandibola:
- potenza del medicinale inibitore del riassorbimento osseo (maggiore rischio con composti più potenti), via di somministrazione (rischio maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa del farmaco per il trattamento del riassorbimento osseo;
- neoplasia, condizioni concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni), fumo;
- terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia alla testa e al collo;
- scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentale inadeguata, storia di malattie dentali, procedure odontoiatriche invasive (ad esempio estrazioni dentarie).
Tutti i pazienti devono mantenere un’adeguata igiene orale, sottoporsi a controlli odontoiatrici preventivi regolari e segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale, compresa mobilità dentale, dolore o gonfiore, ferite che non guariscono o secrezioni dalle ferite durante il trattamento con denosumab.
Se, dopo un’attenta valutazione, si decide di procedere con procedure odontoiatriche invasive, queste non devono essere effettuate nei giorni immediatamente precedenti o subito dopo la somministrazione di denosumab.
La comparsa di necrosi osteorale della mandibola richiede la gestione del paziente da parte di un medico insieme a un odontoiatra o chirurgo esperto nel trattamento dell’ONM, con valutazione clinica e definizione di un piano terapeutico. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il trattamento fino a quando la necrosi osteorale della mandibola non sia risolta e i fattori di rischio ridotti.
Necrosi osteorale del canale uditivo esterno
Sono stati segnalati casi di necrosi osteorale del canale uditivo esterno durante il trattamento con denosumab. Tra i possibili fattori di rischio vi sono l’uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio come infezione o trauma. La possibilità di necrosi osteorale del canale uditivo esterno deve essere considerata nel trattamento con denosumab di pazienti con patologie dell’orecchio, comprese infezioni croniche dell’orecchio.
Fratture atipiche del femore
Sono stati riportati casi di fratture atipiche del femore in pazienti trattati con denosumab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tali fratture possono verificarsi con trauma minimo o in assenza di trauma, a livello sottotrocanterico o diafisario del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Sono stati segnalati anche in pazienti con comorbidità specifiche (ad esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) e con l’uso di determinati farmaci (ad esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori della pompa protonica). Tali fratture si sono verificate anche in assenza di terapia antiriassorbente. Fratture simili, precedentemente riportate con l’uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, durante il trattamento con denosumab, è necessario esaminare il femore controlaterale nei pazienti con frattura confermata del corpo femorale.
Si deve considerare la sospensione di denosumab nei pazienti con sospetto di frattura atipica del femore, valutando il rapporto individuale rischio/beneficio.
Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi dolore nuovo o insolito al femore, coscia o inguine. I pazienti con tali sintomi devono essere sottoposti a indagini per escludere fratture incomplete del femore.
Trattamento prolungato con farmaci antiriassorbenti
Un trattamento prolungato con farmaci antiriassorbenti (inclusi sia denosumab che bifosfonati) può aumentare il rischio di effetti indesiderati come la necrosi osteorale della mandibola e le fratture atipiche del femore, a causa di un marcato inibizione del rimodellamento osseo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sospensione del trattamento
Dopo l’interruzione del trattamento con denosumab, ci si aspetta una riduzione della densità minerale ossea (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), con conseguente aumento del rischio di fratture. Si raccomanda il monitoraggio della densità minerale ossea e si deve considerare un trattamento alternativo in base alle raccomandazioni cliniche.
Uso concomitante con altri medicinali contenenti denosumab
I pazienti in trattamento con Jubonti non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione delle lesioni scheletriche negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi).
Ipercalcemia nei pazienti pediatrici
Il medicinale Jubonti non deve essere somministrato ai pazienti pediatrici (al di sotto dei 18 anni). Sono stati riportati casi gravi di ipercalcemia. Negli studi clinici, in alcuni pazienti si sono verificate complicanze come insufficienza renale acuta.
Avvertenze riguardo gli eccipienti
Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo in 1 ml di soluzione.
È necessario considerare l’effetto additivo di altri medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) somministrati contemporaneamente e l’assunzione di sorbitolo (o fruttosio) attraverso l’alimentazione.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 60 mg, ovvero è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento
Gravidanza
I dati sull’uso di denosumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali indicano la presenza di tossicità riproduttiva (vedere il sottosezione «Dati preclinici»).
Il medicinale Jubonti non è raccomandato per l’uso in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Si deve raccomandare alle donne di evitare la gravidanza durante il trattamento con Jubonti e per almeno 5 mesi dopo la fine del trattamento. Gli effetti del medicinale Jubonti sono probabilmente più marcati nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, poiché gli anticorpi monoclonali attraversano la placenta in modo lineare con il progredire della gravidanza, con il massimo trasferimento nel terzo trimestre.
Allattamento
Non è noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Studi su topi geneticamente modificati con inattivazione di RANKL tramite knock-out del gene suggeriscono che l’assenza di RANKL (l’obiettivo di denosumab, vedere la sottosezione «Farmacodinamica») influisce sulla maturazione delle ghiandole mammarie, causando disturbi nell’allattamento dopo il parto (vedere la sottosezione «Dati preclinici»). La decisione di interrompere l’allattamento al seno o il trattamento con Jubonti deve essere presa valutando i benefici dell’allattamento per il neonato e quelli del trattamento con Jubonti per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti negativi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere la sottosezione «Dati preclinici»).
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari
Il medicinale Jubonti non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Modalità di somministrazione e dosi
Dosaggio
La dose raccomandata è un'iniezione sottocutanea di 60 mg di denosumab ogni 6 mesi, da somministrarsi nella coscia, nell’addome o sulla superficie esterna della spalla.
I pazienti devono assumere, in aggiunta al trattamento, farmaci e integratori alimentari contenenti calcio e vitamina D (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
La durata ottimale complessiva del trattamento dell'osteoporosi con farmaci antirisorbenti (inclusi sia il denosumab che i bifosfonati) non è stata stabilita. È necessario rivedere periodicamente la necessità di un trattamento continuativo, valutando i benefici e i potenziali rischi dell'uso del denosumab per ogni singolo paziente, in particolare dopo 5 anni o più di trattamento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
Non è necessario modificare la dose del farmaco nei pazienti anziani.
Insufficienza renale
Non è necessario modificare la dose del farmaco nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche» per le raccomandazioni relative al monitoraggio dei livelli di calcio).
Non sono disponibili dati sui pazienti con terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi e grave insufficienza renale (FGR < 30 ml/min).
Insufficienza epatica
La sicurezza ed efficacia del denosumab nel trattamento dei pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Modalità di somministrazione
Per somministrazione sottocutanea.
La somministrazione del medicinale deve essere effettuata da una persona adeguatamente istruita sulle tecniche di iniezione sottocutanea. Le istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento sono riportate di seguito.
Precauzioni particolari per la manipolazione e lo smaltimento del medicinale:
- Prima della somministrazione, ispezionare la soluzione. Non somministrare la soluzione se appare torbida o contiene particelle visibili.
- Non agitare.
- Per ridurre il disagio nel sito di iniezione, lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25 °C) prima dell’iniezione e somministrare il medicinale lentamente.
- Somministrare tutto il contenuto della siringa preriempita.
Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.
Istruzioni per l’uso del medicinale Jubonti e per l’esecuzione dell’iniezione. Leggere attentamente e comprendere queste informazioni prima di effettuare iniezioni con la siringa preriempita.
Di seguito è riportato uno schema della siringa (fig. 1).
Fig. 1
| Informazioni importanti che è necessario conoscere prima dell’iniezione del medicinale Jubonti.
|
| Conservazione del medicinale Jubonti. |
Preparazione per la somministrazione del medicinale Jubonti Passo 1. Portare a temperatura ambiente Estrarre la confezione con la siringa preriempita dal frigorifero e lasciarla chiusa per circa 15–30 minuti affinché raggiunga la temperatura ambiente (fig. 2). Fig. 2 Passo 2. Preparare il materiale monouso Assicurarsi di avere a disposizione il materiale monouso indicato di seguito (fig. 3), non incluso nella confezione.
Fig. 3 Passo 3. Aprire la confezione Aprire la busta monouso staccando il coperchio (fig. 4). Estrarre la siringa preriempita tenendola al centro, come mostrato. Non rimuovere il tappo dell’ago finché non si è pronti per eseguire l’iniezione. Fig. 4 Passo 4. Eseguire il controllo di sicurezza Osservare attraverso la finestra di controllo della siringa preriempita (fig. 5). Il liquido all’interno deve essere una soluzione limpida o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra o brunastro chiaro. La presenza di piccole bolle d’aria nel liquido è normale. Non tentare di rimuovere l’aria.
In tutti questi casi, rivolgersi al medico, all’infermiere o al farmacista. Fig. 5 Passo 5. Scegliere il sito di iniezione L’iniezione deve essere eseguita nella parte anteriore delle cosce o nella parte bassa dell’addome (fig. 6), ma non nell’area entro 5 cm dall’ombelico. Non eseguire l’iniezione su pelle sensibile, arrossata, desquamata, dura, con lividi o su aree con cicatrici o smagliature. Se l’iniezione viene somministrata da un caregiver, medico o infermiere, può essere eseguita anche sulla spalla. Fig. 6 Somministrazione del medicinale Jubonti Passo 6. Pulire il sito di iniezione Lavarsi le mani con acqua e sapone. Pulire l’area scelta per l’iniezione con un disinfettante alcolico monouso (fig. 7). Attendere che l’area si asciughi completamente prima di procedere con l’iniezione. Non toccare l’area disinfettata prima dell’iniezione e non soffiarvi sopra. Fig. 7 Passo 7. Rimuovere il tappo dell’ago Tirare con decisione in linea retta per rimuovere il tappo dell’ago dalla siringa preriempita (fig. 8). È possibile vedere una goccia di liquido sulla punta dell’ago. Questo è normale. Non rimettere il tappo dell’ago. Gettare via il tappo dell’ago. Fig. 8 Passo 8. Inserire l’ago Tenere delicatamente sollevata la pelle nell’area di iniezione e mantenerla sollevata per tutta la durata dell’iniezione. Con l’altra mano, inserire l’ago nella pelle con un angolo di circa 45 gradi, come mostrato (fig. 9). Non premere lo stantuffo durante l’inserimento dell’ago. Fig. 9 Passo 9. Iniziare l’iniezione Continuare a tenere sollevata la pelle. Premere lentamente lo stantuffo fino in fondo. Ciò garantisce che venga somministrata la dose completa (fig. 10). Fig. 10 Passo 10. Completare l’iniezione Assicurarsi che la testa dello stantuffo si trovi tra le alette del dispositivo di sicurezza, come mostrato (fig. 11). Questo garantisce che il dispositivo di sicurezza sia stato attivato e che l’ago venga coperto al termine dell’iniezione. Fig. 11 Passo 11. Rilasciare lo stantuffo Mantenendo la siringa preriempita nel sito di iniezione, rilasciare lentamente lo stantuffo finché l’ago non sarà coperto dal dispositivo di sicurezza (fig. 12). Rimuovere la siringa preriempita dal sito di iniezione e rilasciare la pelle sollevata. Potrebbe comparire sangue nel sito di iniezione. È possibile applicare un tampone di cotone o garza sterile per fermare l’eventuale sanguinamento. Non massaggiare il sito di iniezione. Se necessario, coprire il sito con un piccolo cerotto. Fig. 12 Dopo l’iniezione Passo 12. Smaltire la siringa preriempita Collocare immediatamente la siringa preriempita in un contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti dopo l’uso (fig. 13). Non gettare la siringa preriempita nei rifiuti domestici. Chiedere al proprio medico o al farmacista informazioni sullo smaltimento corretto del contenitore per oggetti taglienti. Possono applicarsi norme locali di smaltimento. Fig. 13 |
Bambini
Il medicinale Jubonti non deve essere somministrato ai bambini (di età inferiore a 18 anni) a causa del rischio di sviluppare grave ipercalcemia, possibile inibizione della crescita ossea e ritardo nell'eruzione dentale (vedere la sezione «Proprietà particolari» e il sottosezione «Dati dagli studi preclinici»). I dati attuali relativi ai bambini di età compresa tra 2 e 17 anni sono riportati nei sottosezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».
Sovradosaggio
Durante gli studi clinici non sono stati riportati dati riguardo al sovradosaggio del farmaco. Negli studi clinici, il denosumab è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane (dose cumulativa fino a 1080 mg in 6 mesi) senza osservare effetti indesiderati diversi da quelli già riportati.
Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più comuni osservati con denosumab (osservati in più di 1 paziente su 10) sono il dolore muscoloscheletrico e il dolore agli arti. Sono stati osservati casi non comuni di cellulite; casi rari di ipocalcemia, ipersensibilità, osteonecrosi della mandibola e fratture atipiche del femore sono stati osservati nei pazienti trattati con denosumab (vedere le sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Effetti indesiderati»: Descrizione degli effetti indesiderati selezionati).
Elenco tabulato degli effetti indesiderati
Nella tabella 3 sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di Fase II e III in pazienti con osteoporosi e pazienti con carcinoma della mammella o del carcinoma della prostata in trattamento con terapia ormonale, nonché segnalazioni spontanee.
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza (vedere tabella 3): molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 e < 1/10), non frequenti (≥ 1/1.000 e < 1/100), rari (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza secondo la classificazione per organi e sistemi.
Tabella 3. Effetti indesiderati nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con carcinoma della mammella o del carcinoma della prostata in trattamento con terapia ormonosoppressiva
| Classe di sistema MedDRA |
Categoria di frequenza |
Reazione avversa |
| Malattie infettive e parassitarie |
Comune |
Infezioni del tratto urinario |
| Comune |
Infezioni delle vie respiratorie superiori |
|
| Non comune |
Diverticolite1 |
|
| Non comune |
Cellulite1 |
|
| Non comune |
Infezioni dell'orecchio |
|
| Disturbi del sistema immunitario |
Raro |
Ipersensibilità da farmaco1 |
| Raro |
Reazione anafilattica1 |
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Raro |
Ipopossemia1 |
| Disturbi del sistema nervoso |
Comune |
Sciatica |
| Disturbi gastrointestinali |
Comune |
Stitichezza |
| Comune |
Disagio addominale |
|
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune |
Eruzione cutanea |
| Comune |
Ecema |
|
| Comune |
Alopecia |
|
| Non comune |
Eruzioni morbilliformi indotte da farmaco1 |
|
| Molto raro |
Vasculite allergica |
|
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto comune |
Dolore agli arti |
| Molto comune |
Dolore muscolare e osseo1 |
|
| Raro |
Necrosi della mandibola1 |
|
| Raro |
Fratture atipiche del femore1 |
|
| Frequenza non nota |
Necrosi della mandibola del condotto uditivo esterno2 |
1 Vedere sottosezione «Descrizione di singole reazioni avverse».
2 Vedere sezione «Proprietà particolari dell’uso».
In un’analisi aggregata dei dati di tutti gli studi controllati con placebo di Fase II e III, è stata riportata un’incidenza di influenza pari all’1,2 % con denosumab e allo 0,7 % con placebo. Tuttavia, questo squilibrio è stato osservato nell’analisi aggregata dei dati e non è emerso nell’analisi stratificata.
Descrizione di singole reazioni avverse
Ipocalcemia
In due studi clinici controllati con placebo di Fase III condotti su donne in postmenopausa con osteoporosi, circa lo 0,05 % (2 su 4050) delle pazienti ha manifestato una riduzione dei livelli sierici di calcio (inferiori a 1,88 mmol/l) dopo la somministrazione di denosumab. Una riduzione dei livelli sierici di calcio (inferiori a 1,88 mmol/l) non è stata riportata né nei due studi clinici controllati con placebo di Fase III su pazienti in terapia ormonale né nello studio clinico controllato con placebo di Fase III su uomini con osteoporosi.
In base ai dati di sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati casi rari di ipocalcemia grave sintomatica che hanno portato a ospedalizzazione, eventi potenzialmente letali e decessi, principalmente in pazienti con rischio aumentato di ipocalcemia che assumevano denosumab, soprattutto nelle prime settimane di terapia.
I casi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia grave sintomatica comprendevano prolungamento dell’intervallo QT, tetania, crampi e alterazioni dello stato mentale (vedere sezione «Proprietà particolari dell’uso»). I sintomi di ipocalcemia osservati negli studi clinici con denosumab comprendevano parestesie o rigidità muscolare, scosse muscolari, spasmi e crampi muscolari.
Infezioni cutanee
Negli studi clinici controllati con placebo di Fase III, la frequenza complessiva di infezioni cutanee è risultata simile nei gruppi placebo e denosumab: nelle donne in postmenopausa con osteoporosi (placebo [1,2 %, 50 su 4041] rispetto a denosumab [1,5 %, 59 su 4050]); negli uomini con osteoporosi (placebo [0,8 %, 1 su 120] rispetto a denosumab [0 %, 0 su 120]); nei pazienti con cancro alla mammella o alla prostata in terapia ormonale (placebo [1,7 %, 14 su 845] rispetto a denosumab [1,4 %, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno portato a ospedalizzazione si sono verificate nello 0,1 % (3 su 4041) delle donne in postmenopausa con osteoporosi che assumevano placebo, rispetto allo 0,4 % (16 su 4050) delle donne che assumevano denosumab. Nella maggior parte dei casi si trattava di cellulite. Le infezioni cutanee riportate come reazioni avverse gravi erano simili nel gruppo placebo (0,6 %, 5 su 845) e nel gruppo denosumab (0,6 %, 5 su 860) negli studi sul cancro alla mammella e alla prostata.
Necrosi osteonecrotica della mandibola (NOM)
Casi di NOM sono stati riportati raramente, in 16 pazienti, durante studi clinici su pazienti con osteoporosi e cancro alla mammella o alla prostata in terapia ormonale, per un totale di 23148 pazienti (vedere sezione «Proprietà particolari dell’uso»). 13 di questi casi si sono verificati in donne in postmenopausa con osteoporosi durante uno studio clinico di Fase III con un’estensione del trattamento con denosumab fino a 10 anni. L’incidenza di necrosi osteonecrotica della mandibola è stata dello 0,04 % dopo 3 anni, dello 0,06 % dopo 5 anni e dello 0,44 % dopo 10 anni di trattamento con denosumab. Il rischio di sviluppare NOM aumenta con la durata del trattamento con denosumab.
Il rischio di sviluppare NOM è stato valutato in uno studio retrospettivo di coorte su 76192 donne in postmenopausa che avevano iniziato per la prima volta il trattamento con denosumab. L’incidenza di NOM è stata dello 0,32 % (intervallo di confidenza [IC] al 95 %: 0,26; 0,39) nelle pazienti trattate con denosumab fino a 3 anni e dello 0,51 % (IC 95 %: 0,39; 0,65) nelle pazienti trattate con denosumab fino a 5 anni di osservazione.
Fratture atipiche del femore
Nei pazienti trattati con denosumab secondo il programma degli studi clinici per il trattamento dell’osteoporosi, sono stati riportati raramente casi di fratture atipiche del femore (vedere sezione «Proprietà particolari dell’uso»).
Diverticolite
In uno studio clinico controllato con placebo di Fase III su pazienti con cancro alla prostata in terapia di deprivazione androgenica, è stato osservato uno squilibrio riguardo alla diverticolite come reazione avversa (1,2 % nel gruppo denosumab, 0 % nel gruppo placebo). L’incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento nelle donne in postmenopausa o negli uomini con osteoporosi e nelle donne in trattamento per cancro alla mammella non metastatico con inibitore dell’aromatasi.
Ipersensibilità ai farmaci
Durante la sorveglianza post-marketing, in pazienti in trattamento con denosumab, sono stati osservati raramente episodi di ipersensibilità ai farmaci, inclusi eruzioni cutanee, orticaria, edema facciale, eritema e reazioni anafilattiche.
Dolore muscoloscheletrico
Durante la sorveglianza post-marketing, in pazienti in trattamento con denosumab, sono stati riportati casi di dolore muscoloscheletrico, inclusi casi gravi. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato osservato molto comunemente in entrambi i gruppi di studio: trattamento con denosumab e placebo. È stato riportato raramente il dolore muscoloscheletrico che ha portato all’interruzione del trattamento nello studio clinico.
Eruzioni cutanee tipo pitiriasi rosea indotte da farmaco
Eruzioni cutanee tipo pitiriasi rosea indotte da farmaco (ad esempio reazioni simili alla pitiriasi rosea) sono state osservate in pazienti durante il periodo post-marketing.
Altre popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Il medicinale Jubonti non deve essere somministrato ai pazienti pediatrici (al di sotto dei 18 anni). Sono stati riportati casi gravi di ipercalcemia (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti si sono verificate complicanze come insufficienza renale acuta.
Insufficienza renale
Negli studi clinici, i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o pazienti in trattamento dialitico sono a maggior rischio di ipocalcemia in assenza di supplementi di calcio. Un adeguato apporto di calcio e vitamina D è di fondamentale importanza per i pazienti con grave insufficienza renale o in trattamento dialitico (vedere sezione «Proprietà particolari dell’uso»).
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità
3 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare a 2–8 °C nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 30 giorni, nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce.
Incompatibilità
A causa della mancanza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Confezionamento
1 ml (60 mg) in siringa preriempita con dispositivo di protezione; 1 siringa in blister in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione
Sotto prescrizione medica.
Produttore
Novartis Pharmaceuticals Manufacturing GmbH.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività
Biochemiestrasse 10, Unterlangkampfen, Langkampfen, 6336, Austria.