Jenagra® 50

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Djenagra® 25 (GENAG RA 25) Djenagra® 50 (GENAGRA 50) Djenagra® 100 (GENAGRA 100)

Skład:

substancja czynna: syldenafil;

1 tabletka powlekana zawiera syldenafila (w postaci cytrynianu syldenafila) 25 mg lub 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, wodorofosforan wapnia, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy (sodowa kroskarbomeraza), powidon (poliwinylopirydolon K-30), dwutlenek krzemu koloidalny, stearyna magnezowa, talk oczyszczony;

warstwa powłokowa: hydroksypropylometyloceluloza, talk oczyszczony, dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy 6000, barwnik lak indygo (E 132), żółty barwnik chinolinowy (E 104).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane o kolorze szaro-niebieskim z odcieniem zielonym, w kształcie wydłużonego sześciokąta, podwójnie wypukłe, z napisem „GENOM” po jednej stronie i „25” lub „50” lub „100” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach czynności erekcji. Syldenafil. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Sildenafil jest lekiem do stosowania doustnego, przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. W warunkach pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erekcyjną, zwiększając dopływ krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych pod wpływem pobudzenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanyloциклazę, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei powoduje rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając dopływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznego fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Efekty sildenafilu na erekcję mają charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego rozkurczowego działania na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczowe NO na ten rodzaj tkanki. W przypadku aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie PDE5 przez sildenafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał pożądany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie sildenafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Jest ono 10-krotnie silniejsze niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce. W przypadku stosowania maksymalnych zalecanych dawek, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż wobec PDE1, 700-krotnie wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 4000-krotnie wyższa niż wobec PDE3 – izoenzymu cAMP-specyficznej fosfodiesterazy, który uczestniczy w regulacji kurczliwości mięśnia sercowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) parametry AUC oraz Cmax sildenafilu wzrastają proporcjonalnie do dawki po jego doustnym podaniu.

Podczas stosowania sildenafilu wraz z posiłkiem stopień wchłaniania jest obniżony, z przeciętnym wydłużeniem Tmax o 60 minut oraz przeciętnym obniżeniem Cmax o 29 %.

Rozkład. Średni objętościowy rozkład w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilu w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafilu i jego głównego metabolitu N-detylowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń sildenafilu.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie wykrywano mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biota transformacja. Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie przy udziale wątrobowych izoenzymów mikrosomalnych CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga uboczna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Selektywność tego metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafilu, a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenia tego metabolitu w osoczu wynoszą około 40 % stężeń sildenafilu w osoczu. Metabolit N-detylowany ulega dalszemu metabolizmowi, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.

Eliminacja. Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h, co powoduje okres półtrwania wynoszący 3–5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie sildenafilu w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej dawki doustnej).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Pacjenci starsi. U zdrowych ochotników w wieku starszym (65 lat i więcej) stwierdzono obniżenie klirensu sildenafilu, co prowadziło do wzrostu stężeń sildenafilu i jego aktywnego metabolitu N-detylowego w osoczu o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u zdrowych ochotników młodszego wieku (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilu w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek. U ochotników z upośledzeniem funkcji nerek w stopniu łagodnym i umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg pozostawała niezmieniona. Średnie wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowanego wzrastały maksymalnie o 126 % i 73 % odpowiednio, w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednak z powodu dużej indywidualnej zmienności, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC i Cmax o średnio 100 % i 88 % odpowiednio, w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowanego istotnie wzrosły o 200 % i 79 % odpowiednio.

Niewydolność wątroby. U ochotników z marskością wątroby w stopniu łagodnym i umiarkowanym (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (84 %) i Cmax (47 %) w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafilu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie była badana.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Preparat wskazany jest w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn, definiowanych jako niemożność osiągnięcia i utrzymania erekcji prącia niezbędnego do pomyślnej współżycia.

W celu uzyskania skutecznego działania leku konieczne jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu (np. nitrytem amylowym) lub nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że syldenafile wpływa na szlaki metabolizmu tlenku azotu / cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) i nasila hipotensyjny efekt nitratów.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym syldenafile) z substancjami stymulującymi guanylotransferazę, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stan, w którym nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w zaawansowanym stopniu).

Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej ischemicznej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy stan ten był związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5.

Obecność chorób takich jak ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie krwi poniżej 90/50 mm Hg), niedawny wylew lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinosis pigmentosa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteroz siatkówki) – ponieważ bezpieczeństwo syldenafile nie zostało zbadane u tych podgrup pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na syldenafile.

Badania in vitro. Metabolizm syldenafile zachodzi głównie przy udziale izoformy 3A4 (główna droga) oraz izoformy 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens syldenafile, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafile.

Badania in vivo. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu syldenafile przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cytrydyną). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu syldenafile i inhibitorów CYP3A4 nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej syldenafile w dawce 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg raz dziennie) i syldenafile (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafile o 300% (4-krotnie) oraz wzrostu AUC w osoczu syldenafile o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia syldenafile w osoczu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznych dla stosowania syldenafile samodzielnie, co odpowiada istotnemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Syldenafile nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie syldenafile i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); w każdym przypadku maksymalna dawka syldenafile nie może przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg trzy razy dziennie) i syldenafile (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafile o 140% oraz zwiększenia ekspozycji systemowej (AUC) syldenafile o 210%. Nie zaobserwowano wpływu syldenafile na farmakokinetykę sakwinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przewiduje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Stosowanie syldenafile (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) prowadziło do wzrostu ekspozycji systemowej syldenafile o 182% (AUC). U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania syldenafile lub jego głównego krążącego metabolitu. Cytrydyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafile w dawce 50 mg u zdrowych ochotników powodowała wzrost stężenia syldenafile w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia syldenafile we krwi.

Pojedyncze zastosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu / wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność syldenafile.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że farmakokinetyka syldenafile nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów, pętlowych i oszczędzających potas diuretyków, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistów wapnia, antagonistów β-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie równowagi (125 mg dwa razy dziennie) i syldenafile w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do obniżenia AUC i Cmax syldenafile odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie takich silnych induktorów CYP3A4, jak ryfampicyna, może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia syldenafile w osoczu krwi.

Nikorandyl jest hybrydą aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z syldenafile.

Wpływ syldenafile na inne leki.

Badania in vitro.

Syldenafile – słaby inhibitor izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ szczytowe stężenia syldenafile w osoczu wynoszą około 1 µmol, wpływ leku na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji syldenafile z takimi niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, jak teofilina i dipyrydamol.

Badania in vivo.

Ponieważ wiadomo, że syldenafile wpływa na metabolizm tlenku azotu / cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), stwierdzono, że syldenafile nasila działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów uczestniczących w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego z jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorem PDE5 (w tym syldenafilem) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie syldenafile i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów, najczęściej występującej w ciągu 4 godzin po podaniu syldenafile (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W badaniach specyficznych interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i syldenafile (25 mg, 50 mg i 100 mg) były stosowane jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. W tych badaniach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg oraz średnie obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu syldenafile i doksazozyny u pacjentów, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem raportowano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych raportach opisano przypadki zawrotów głowy i stanów przedomdleniowych, ale bez omdleń.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafile (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.

Syldenafile (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafile (50 mg) nie nasilał działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach etanolu we krwi wynoszących 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących syldenafile nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych, jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciw nadciśnieniu (rozkurczowych i działających centralnie), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów α-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafile (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia rozkurczowego wynosiło 7 mm Hg. Wielkość tego dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi była porównywalna do tej obserwowanej przy stosowaniu tylko syldenafile u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Syldenafile w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie syldenafile w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Stosowanie syldenafile w połączeniu z sakubitrilem/walsartanem wiązało się ze znacznie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stosowaniem sakubitrilu/walsartanu samodzielnie. Dlatego należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie syldenafile u pacjentów otrzymujących sakubitril/walsartan.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać wywiad medyczny pacjenta oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji erektylnej i określenia jej możliwych przyczyn.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia dysfunkcji erektylnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wywiera działanie naczyniorozkurczowe, które objawia się łagodnym i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może negatywnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie leków rozszerzających naczynia należą pacjenci z obturacją odpływu z lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obturacyjna) oraz pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wieloukładowej, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego ze strony układu nerwowego przywódczego.

Z aktywnością seksualną wiąże się pewien stopień ryzyka ze względu na możliwość wystąpienia zawału serca. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia zaburzeń erekcji lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Leków stosowanych w leczeniu dysfunkcji erektylnej nie należy stosować pacjentom, u których aktywność seksualna jest niewskazana.

Sildenafil potencjuje działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia do mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo korelowały ze stosowaniem sildenafilu. U większości pacjentów istniały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele z tych działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka wystąpiło niedługo po podaniu sildenafilu bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój tych działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Prijazm. Środki stosowane w leczeniu dysfunkcji erektylnej, w tym sildenafil, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznymi deformacjami penisa (takimi jak angulacja, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z chorobami sprzyjającymi rozwojowi priazmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priazmu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priazm może prowadzić do uszkodzenia tkanki penisa i trwałej utracie potencji.

Stosowanie współbieżne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego tętniczego zawierającymi sildenafil (np. „Revatio”) lub z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej nie zostały przebadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Zgłaszano zaburzenia widzenia oraz przypadki niezatorowej przedniej ischemicznej neuropatii nerwu wzrokowego związane ze stosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego pogorszenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem.

Stosowanie współbieżne z rytonawirem. Jednoczesnego stosowania sildenafilu i rytonawiru nie zaleca się (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie współbieżne z blokerami α-adrenoreceptorów.

Pacjentom stosującym blokery α-adrenoreceptorów należy stosować sildenafil z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do hipotensji symptomatycznej u niektórych predysponowanych pacjentów. Hipotensja symptomatyczna pojawia się zazwyczaj w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej leczenie sildenafilem można rozpoczynać jedynie u pacjentów hemodynamicznie stabilnych, którzy stosują blokery α-adrenoreceptorów. Zalecana dawka początkowa dla tych pacjentów wynosi 25 mg sildenafilu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto należy poinformować pacjentów, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienie. Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil potencjuje działanie przeciwagregacyjne sody nitropruszkowej. Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub z ostrym wrzodem jelita. W związku z tym stosowanie sildenafilu u pacjentów z tą grupy jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Po podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Utrata słuchu. Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku, oraz natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano jako zjawiskach czasowo związanych ze stosowaniem inhibitorów PDE5. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie współbieżne z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze. Lek wywiera ogólnoustrojowe działanie naczyniorozkurczowe i może dalsze obniżać ciśnienie tętnicze u pacjentów stosujących leki obniżające ciśnienie tętnicze. W jednym z badań nad interakcją leków jednoczesne podanie doustne amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i sildenafilu (100 mg) wiązało się ze średnią dodatkową redukcją ciśnienia skurczowego o 8 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o 7 mmHg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie leku nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinstruowania pacjentów o konieczności stosowania odpowiednich środków zapobiegawczych chroniących przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Barwniki indygo karmin i żółć chinolinowa, zawarte w leku, mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek nie jest przeznaczony dla kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Djenagra® 100 może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponieważ w trakcie badań klinicznych stosowania sildenafilu zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci przed siadaniem za kierownicą pojazdu lub pracą z innymi maszynami powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie.

Dorośli.

Zalecana dawka leku wynosi 50 mg i stosuje się ją w razie potrzeby około 1 godzinę przed stosunkiem płciowym. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Maksymalna zalecana częstotliwość stosowania leku to 1 raz na dobę. W przypadku stosowania leku podczas jedzenia działanie może wystąpić później niż przy podaniu na czczo.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka jest taka sama, jak opisana powyżej w punkcie „Dorośli”.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu jest obniżony, dlatego zalecaną dawką leku jest 25 mg. W razie potrzeby, w zależności od skuteczności i tolerancji, dawkę można stopniowo zwiększać do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z przewlekłym zapaleniem wątroby lub marskością) klirens syldenafilu jest obniżony, dlatego zalecaną dawką leku jest 25 mg. W razie potrzeby, w zależności od skuteczności i tolerancji, dawkę można stopniowo zwiększać do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki.

W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4, z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem nie jest zalecane (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ), należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg.

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W badaniach u zdrowych ochotników przy podaniu jednorazowej dawki syldenafilu do 800 mg reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach, ale występowały częściej i były cięższe. Podanie syldenafilu w dawce 200 mg nie zwiększało skuteczności, ale powodowało wzrost liczby przypadków wystąpienia działań niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, rumień, zaburzenia trawienne, kongestia nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania należy w razie potrzeby podjąć standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie eliminacji syldenafilu za pomocą dializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza i brak wydalania syldenafilu z moczem.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niestrawność, zatkany nos, ból pleców, zawroty głowy, nudności, napoty ciepła, zaburzenia wzroku, cyjanopsja oraz zamazanie widzenia.

Wszystkie klinicznie istotne efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych częściej niż przy stosowaniu placebo wymieniono poniżej według układów narządów i zgodnie z klasyfikacją częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100) oraz rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000). W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Choroby zakaźne i pasożytnicze.

Rzadko: zapalenie nosa.

Układ odpornościowy.

Rzadko: nadwrażliwość.

Układ nerwowy.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: senność, hipestezja.

Rzadko: udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki*, nawroty drgawek*, omdlenia.

Narządy wzroku.

Często: zaburzenia postrzegania kolorów**, zaburzenia wzroku, zaciemnienie widzenia.

Rzadko: zaburzenia łzawienia***, ból oczu, fotofobia, fotopsje, przekrwienie oczu, jasność widzenia, zapalenie spojówek.

Rzadko: niezakrzepowe przednie niedokrwienne neuropatie nerwu wzrokowego*, zamknięcie naczyń siatkówki*, krwotok siatkówkowy, retinopatia tętniczkowa, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midriaza, pojawianie się świecących kręgów wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczu, przekrwienie spojówek, podrażnienie oczu, niepokojące uczucia w oczach, obrzęk powiek, wybielenie twardówki.

Narządy słuchu i narząd równowagi.

Rzadko: zawroty głowy, dzwonienie w uszach.

Rzadko: głuchota.

Serce.

Rzadko: tachykardia, kołatanie serca.

Rzadko: nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Naczynia.

Często: zaczerwienienie twarzy, napoty ciepła.

Rzadko: nadciśnienie, nadciśnienie.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: zatkany nos.

Rzadko: krwawienie z nosa, zatkanie zatok przynosowych.

Rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Układ pokarmowy.

Często: nudności, niestrawność.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach.

Rzadko: hipestezja jamy ustnej.

Skóra i tkanka podskórna.

Rzadko: wysypka.

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Układ mięśniowo-szkieletny i tkanka łączna.

Rzadko: mialgia, ból kończyn.

Układ moczowy.

Rzadko: hematuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Rzadko: krwawienie z prącia, stany napotne*, hematospemia, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zwiększone zmęczenie, uczucie ciepła.

Rzadko: podrażnienie.

Badania.

Rzadko: zwiększone tętno.

* Zgłoszone tylko podczas badań po wprowadzeniu syldenafiliu na rynek.

** Zaburzenia postrzegania kolorów: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

*** Zaburzenia łzawienia: suchość oczu, zaburzenia łzawienia oraz zwiększone łzawienie.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów w trakcie kontrolowanych badań klinicznych syldenafiliu; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które mogły mieć prawdopodobny związek ze stosowaniem leku. Zjawiska, które nie zostały wymienione, były łagodne i zgłoszenia były bardzo nieprecyzyjne, aby miały znaczenie.

Zaburzenia ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotosensytyzacji, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepica naczyń mózgu, nagłe zatrzymanie serca, zmiany parametrów w EKG, kardiomiopatia.

Zaburzenia układu pokarmowego: zapalenie języka, zapalenie okrężnicy, zaburzenia połykania, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: pragnienie, obrzęk, dnia, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hiperkaliemia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: zapalenie stawów, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie okostnej, ból kości, miastenia, zapalenie torebki stawowej.

Zaburzenia układu nerwowego: ataksja, neuropatia, paraplegia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, niepokojące sny, obniżenie odruchów.

Zaburzenia układu oddechowego: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone ślinienie, nasilenie kaszlu.

Zaburzenia skóry: pokrzywka, opryszczka, swędzenie, pocenie się, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk odbiorowy.

Zaburzenia zmysłów: nagłe osłabienie lub utrata słuchu, ból w uszach, krwotok w oko, zaćma, suchość oczu.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego: zapalenie pęcherza, nocne oddawanie moczu, zwiększone oddawanie moczu, powiększenie piersi, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek. Po wprowadzeniu syldenafiliu na rynek zidentyfikowano poniższe efekty uboczne. Ponieważ zgłoszenia te są dobrowolne i pochodzą od populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z działaniem leku. Te zjawiska zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak jasnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe: zgłaszano poważne zjawiska sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwotok mózgowo-naczyniowy, krwotok podpajęczynówkowy i wewnątrz mózgowy oraz krwotok płucny, które były powiązane czasowo ze stosowaniem syldenafiliu. U większości pacjentów występowały czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zażyciu syldenafiliu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska wystąpiły w ciągu następnych godzin lub dni po zażyciu syldenafiliu i aktywności seksualnej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są związane ze stosowaniem leku, z aktywnością seksualną, z istniejącymi czynnikami ryzyka lub z kombinacją tych czynników lub z innymi czynnikami.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: kryz wazookluzyjny. W małym badaniu, które zostało wcześnie zakończone, dotyczącego stosowania syldenafiliu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, przy stosowaniu syldenafiliu częściej zgłaszano wystąpienie kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji niż przy stosowaniu placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących syldenafiliu w celu leczenia dysfunkcji erekcyjnej jest nieznane.

Układ nerwowy: lęk, przejściowa globalna amnezja.

Zmysły.

Słuch. Po wprowadzeniu leków zawierających syldenafiliu na rynek zgłaszano przypadki nagłego osłabienia lub utraty słuchu, powiązane czasowo ze stosowaniem syldenafiliu. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły odegrać rolę w rozwoju efektów ubocznych ze strony narządów słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem syldenafiliu, z istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, z kombinacją tych czynników lub z innymi czynnikami.

Wzrok. Tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyniowe siatkówki lub krwotok, odklejenie ciała szklistego.

Po wprowadzeniu leków zawierających syldenafiliu na rynek rzadko zgłaszano przypadki niezakrzepowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, która jest przyczyną osłabienia wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, powiązane czasowo ze stosowaniem inhibitorów PDE5, w tym syldenafiliu. U wielu pacjentów występowały anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezakrzepowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym: niski stosunek średnicy wydrążenia do tarczy nerwu wzrokowego (zastój tarczy nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, czy z kombinacją tych wszystkich czynników, czy z innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z wymogami prawa.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 lub 4 tabletki w blisterze; po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Genome Biotech Pvt. Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Działka nr D-121, 122, 123, EMDIC Malegaon, Tal. Sinnar, Nasik 422103, stan Maharashtra, Indie.