Ivaswift 5

INSTRUKCJA stosowania leku Ivaswift 5 (IVASWIFT 5) Ivaswift 7,5 (IVASWIFT 7,5)

Skład:

substancja czynna: ivabradine;

1 tabletka powlekana zawiera oksalany ivabradyny odpowiadające 5 mg lub 7,5 mg ivabradyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospovidon, ditlenek krzemu w postaci koloidalnej bezwodnej, olej rycynowy uwodorniony;

warstwa powłokowa: powłoka Opadry Orange 03A530007 (hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, dwutlenek tytanu (E 171), oczyszczona kwas stearynowy, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)), wosk karneuba.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Ivaswift 5: wydłużone, dwuwypukłe tabletki powlekane o bladoróżowym kolorze, z ryflowaną linią po jednej stronie i gładką po drugiej;

Ivaswift 7,5: zakrzywione, trójkątne, dwuwypukłe tabletki powlekane o bladoróżowym kolorze, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne. Inne leki kardiologiczne.
Kod ATX C01E B17.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Iwabradyna to substancja, która selektywnie obniża częstość rytmu serca (CRS), działając na węzeł bojowy serca poprzez selektywne i specyficzne hamowanie prądu If kontrolującego spontaniczną diastoliczną depolaryzację na poziomie węzła zatokowego, regulującą CRS. Iwabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzprzedsionkowe, przedsionkowo-komorowe i wewnątrzkątowe, kurczliwość mięśnia sercowego oraz repolaryzację komór.

Iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih siatkówki oka, który strukturalnie przypomina prąd If węzła zatokowego serca. Jest to podstawą rozwoju tymczasowych zaburzeń percepcji światła spowodowanych zmniejszoną reakcją siatkówki na intensywne bodźce świetlne. Wystąpienie czynników wyzwalających (nagła zmiana oświetlenia) może prowadzić do niespodziewanego pojawienia się u pacjentów zjawisk wzrokowych w wyniku częściowego hamowania przez iwabradynę prądu Ih. Zjawiska wzrokowe (fosfeny) opisywane są jako tymczasowe zwiększenie jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Właściwości farmakodynamiczne.

Główną właściwością farmakodynamiczną iwabradyny jest selektywne, zależne od dawki obniżenie CRS. Analiza zmniejszenia CRS po zastosowaniu iwabradyny w dawkach < 20 mg dwa razy dziennie wykazała tendencję do osiągnięcia efektu plateau, co zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii < 40 uderzeń/min (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W zalecanych dawkach terapeutycznych (5–7,5 mg dwa razy dziennie) CRS obniża się o około 10 uderzeń/min w spoczynku i podczas obciążenia. To prowadzi do zmniejszenia pracy serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość mięśnia sercowego (brak negatywnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór:

• w klinicznych badaniach elektrofizjologicznych iwabradyna nie wpływała na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzkątowe ani na skorygowany interwał QT;
• u pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutu lewej komory [FWLK] 30–45 %) iwabradyna nie wykazywała żadnego negatywnego wpływu na parametry FWLK.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Antyaginalną i antyizemizmową skuteczność iwabradyny potwierdzono w pięciu podwójnych ślepych badaniach randomizowanych (trzy z placebo oraz jedno z atenololem i amlodypiną). W badaniach wzięło udział 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z których 2617 przyjmowało iwabradynę.

Iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy dziennie wykazała skuteczność w testach obciążeniowych po 3–4 tygodniach leczenia. Dodatkowe korzyści z zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy dziennie potwierdzono w kontrolowanym badaniu porównawczym z atenololem: czas trwania testu obciążeniowego w okresie międzypikowym wydłużył się o 1 minutę po miesiącu leczenia iwabradyną w dawce 5 mg dwa razy dziennie; po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy dziennie zaobserwowano dalsze wydłużenie czasu obciążenia o kolejne około 25 sekund. W trakcie tego badania potwierdzono właściwości antyaginalne i antyizemizmowe iwabradyny u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Skuteczność iwabradyny w dawkach 5 i 7,5 mg dwa razy dziennie była stabilna we wszystkich badaniach pod względem wyników testów obciążeniowych (ogólny czas obciążenia, czas do pojawienia się dławicy ograniczającej, czas do wystąpienia napadu dławicy, czas do rozwoju depresji odcinka ST o 1 mm) i wiązała się ze zmniejszeniem liczby napadów dławicy o około 70 %. Schemat dawkowania iwabradyny dwa razy dziennie zapewniał stabilny efekt terapeutyczny przez 24 godziny.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 889 pacjentów iwabradyna stosowana dodatkowo do atenololu w dawce 50 mg dziennie wykazała dodatkową skuteczność we wszystkich parametrach testów obciążeniowych w okresie międzypikowym (12 godzin po podaniu).

Badania oceniające skuteczność wykazały, że skuteczność iwabradyny utrzymuje się przez 3–4 miesiące leczenia. W trakcie tych badań nie zaobserwowano przypadków tolerancji farmakologicznej (utrata skuteczności) ani efektu „odstawienia” po nagłym przerwaniu leczenia. Skuteczność antyaginalna i antyizemizmowa iwabradyny była związana z zależnym od dawki zmniejszeniem CRS i istotnym statystycznie obniżeniem podwójnego iloczynu (PI), który odzwierciedla zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, w spoczynku i podczas obciążenia fizycznego (PI = CRS × skurczowe ciśnienie tętnicze [SKT]). Wpływ iwabradyny na ciśnienie tętnicze (CT) i opór naczyń obwodowych był minimalny i nie miał znaczenia klinicznego.

Badanie trwające 1 rok z udziałem 713 pacjentów potwierdziło trwały efekt iwabradyny w zakresie obniżania CRS i wykazało brak wpływu iwabradyny na metabolizm glukozy i lipidów.

U pacjentów z cukrzycą (n = 457) potwierdzono skuteczność antyizemizmową i antyaginalną oraz bezpieczeństwo stosowania iwabradyny.

W dużym badaniu BEAUTIFUL oceniającym zachorowalność i śmiertelność z udziałem 10 917 osób z chorobą wieńcową i dysfunkcją lewej komory (FWLK < 40 %) iwabradynę stosowano na tle optymalnej terapii podstawowej (86,9 % pacjentów przyjmowało blokery β). Głównym kryterium skuteczności (pierwotna złożona punkt końcowy) była całkowita liczba przypadków śmiertelnych z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego (ZM) oraz hospitalizacji z powodu wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca (NS). Badanie wykazało brak istotnej różnicy w redukcji pierwotnego złożonego punktu końcowego między grupami iwabradyny i placebo zarówno w populacji ogólnej (względne ryzyko [WR] 1,00; p = 0,94), jak i w analizie podgrupy pacjentów z CRS ≥ 70 uderzeń/min (WR 0,91; p = 0,17). Jednak u pacjentów z CRS ≥ 70 uderzeń/min przyjmujących iwabradynę częstość hospitalizacji z powodu śmiertelnego i nieśmiertelnego ZM zmniejszyła się o 36 % (p = 0,001), a rewaskularyzacja naczyń wieńcowych – o 30 % (p = 0,016).

Analiza danych podgrupy pacjentów z objawową dławicą piersiową (n = 1507) wykazała, że pierwotny punkt końcowy zmniejszył się o 24 % w grupie iwabradyny (p = 0,05). Ta przewaga wynikała głównie ze znaczącego zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu ZM (42 %; p = 0,021). Redukcja częstości hospitalizacji z powodu śmiertelnego i nieśmiertelnego ZM była jeszcze bardziej istotna (73 %; p = 0,002) u pacjentów z dławicą ograniczającą i CRS ≥ 70 uderzeń/min.

W dużym badaniu SIGNIFY oceniającym zachorowalność i śmiertelność z udziałem 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznych objawów niewydolności serca (FWLK > 40 %) iwabradynę stosowano na tle optymalnej terapii podstawowej. W tym badaniu zastosowano schemat terapeutyczny o wyższej dawce niż zatwierdzona (dawka początkowa – 7,5 mg dwa razy dziennie [5 mg dwa razy dziennie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat], z możliwością titracji dawki do 10 mg dwa razy dziennie). Głównym kryterium skuteczności był złożony pierwotny punkt końcowy obejmujący całkowitą liczbę przypadków zgonu sercowo-naczyniowego lub nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu z grupą placebo (WR 1,08; p = 0,197). Bradykardia występowała u 17,9 % pacjentów w grupie iwabradyny (2,1 % w grupie placebo). Podczas badania 7,1 % pacjentów przyjmowało werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4.

Obserwowano niewielki, ale istotny statystycznie wzrost częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego w wcześniej zdefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą klasy II lub wyższej według klasyfikacji Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12 049) (3,4 % przypadków rocznie vs 2,9 %, WR 1,18; p = 0,018); jednak w podgrupie ogólnej populacji pacjentów z dławicą klasy CCS ≥ I nie stwierdzono takiego efektu (n = 14 286) (WR 1,11; p = 0,110).

Zastosowanie w badaniu dawki wyższej niż zatwierdzona częściowo wyjaśnia otrzymane wyniki.

SHIFT – to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, podwójne ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające zachorowalność i śmiertelność, w którym wzięło udział 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą NS (PNS) i dysfunkcją lewej komory (FWLK ≤ 35 %). W badaniu uczestniczyli pacjenci z niskoskurczową PNS w klasach czynnościowych II–IV (według klasyfikacji przewlekłej niewydolności serca New York Heart Association [NYHA]) trwającej ≥ 4 tygodnie i z CRS ≥ 70 uderzeń/min w spoczynku.

Pacjenci otrzymywali standardową terapię, w tym blokery β (89 %), inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91 %), diuretyki (83 %) i antagonistów aldosteronu (60 %). W grupie iwabradyny 67 % pacjentów przyjmowało lek w dawce 7,5 mg dwa razy dziennie. Mediana czasu obserwacji wyniosła 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim obniżeniem CRS o 15 uderzeń/min w porównaniu z początkową wartością 80 uderzeń/min. Różnica w CRS między grupą iwabradyny a placebo wynosiła 10,8 uderzeń/min po 28 dniach przyjmowania, 9,1 uderzeń/min po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń/min po 24 miesiącach.

Badanie to wykazało klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego (śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hospitalizacja z powodu nasilenia NS) o 18 % (WR 0,82, 95 % przedział ufności [PU] 0,75–0,90; p < 0,0001). Bezwzględne zmniejszenie WR wyniosło 4,2 %. Efekt leczenia iwabradyną był widoczny już w pierwszych 3 miesiącach terapii. Wyniki złożonego pierwotnego punktu końcowego wynikały głównie z punktów końcowych dotyczących NS, hospitalizacji z powodu nasilenia NS (bezwzględne zmniejszenie WR – 4,7 %) oraz śmiertelności z przyczyn NS (bezwzględne zmniejszenie WR – 1,1 %).

Wpływ terapii iwabradyną na złożony pierwotny punkt końcowy, jego składowe oraz punkty końcowe wtórne

Zmniejszenie częstości występowania połączonego pierwotnego punktu końcowego obserwowano niezależnie od płci, klasy NYHA, etiologii sercowej niewydolności (ischemicznej lub nieischemicznej) oraz obecności chorób współistniejących (cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego) w wywiadzie pacjenta.

W podgrupie pacjentów z częstością skurczów serca (CSS) ≥ 75/min (n = 4150) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwotnego punktu końcowego o 24% (HR 0,76, 95% CI 0,68–0,85; p < 0,0001) oraz innych wtórnych punktów końcowych, w tym śmiertelności z dowolnej przyczyny (HR 0,83, 95% CI 0,72–0,96; p < 0,0109) i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,83, 95% CI 0,71–0,97; p < 0,0166). Profil bezpieczeństwa ivabradyny w tej podgrupie pacjentów odpowiadał profilowi dla populacji ogólnej.

Badanie to wykazało istotne zmniejszenie częstości występowania połączonego pierwotnego punktu końcowego w ogólnej grupie pacjentów leczonych lekami z grupy β-blokerów (HR 0,85, 95% CI 0,76–0,94). W podgrupie pacjentów z CSS ≥ 75/min przyjmujących β-blokery w dawkach zalecanych nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na połączony pierwotny punkt końcowy (HR 0,97, 95% CI 0,74–1,28) ani na inne wtórne punkty końcowe, w tym hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (HR 0,79, 95% CI 0,56–1,10) czy śmiertelność z powodu niewydolności serca (HR 0,69, 95% CI 0,31–1,53).

U 887 (28%) pacjentów z grupy leczonych ivabradyną zaobserwowano istotne poprawienie klasy funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) w porównaniu z 776 (24%) pacjentami z grupy placebo (p = 0,001).

W randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów (dane uzyskane w specjalistycznych badaniach okulistycznych mających na celu dokumentację funkcji czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (przy użyciu analizy elektroretynogramu, pól widzenia statycznych i kinetycznych, widzenia barwnego i ostrości wzroku) u pacjentów przyjmujących ivabradynę w celu leczenia przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej przez 3 lata) nie potwierdzono żadnej toksyczności siatkówki.

Farmakokinetyka.

W warunkach fizjologicznych ivabradyna szybko uwalnia się i charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością w wodzie (> 10 mg/ml). Ivabradyna jest enancjomerem S, który in vivo nie ulega biokonwersji. Głównym aktywnym metabolitem ivabradyny jest pochodna N-desmetylowana.

Wchłanianie i biodostępność. Po doustnym przyjęciu ivabradyna szybko i niemal całkowicie wchłania się. Po podaniu na czczo maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie. Bezpośrednia biodostępność ivabradyny wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia przez przewód pokarmowy i wątrobę. Przyjmowanie leku razem z posiłkiem opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa stężenie w osoczu o 20–30%. Aby uniknąć wewnątrzosobniczych wahań stężenia ivabradyny w osoczu, zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Oколо 70% ivabradyny wiąże się z białkami osocza. Objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi około 100 l. Przy długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki początkowej 5 mg dwa razy dziennie Cmax w osoczu wynosi około 22 ng/ml (CV = 29%). Średnie stężenie w osoczu w stanie równowagi wynosi 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotransformacja. Ivabradyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie i jelitach poprzez utlenianie przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem ivabradyny jest jej pochodna N-desmetylowana (S18982), której stężenie wynosi 40% stężenia chlorowodorku ivabradyny. Główny aktywny metabolit również ulega metabolizmowi przez układ cytochromu CYP3A4. Ivabradyna charakteryzuje się niskim powinowactwem do CYP3A4, nie aktywuje ani nie hamuje tego enzymu, a zatem prawdopodobnie nie wpływa na metabolizm CYP3A4 ani na jego stężenie w osoczu. Jednak inhibitory i induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenie ivabradyny w osoczu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Główny okres półtrwania ivabradyny wynosi 2 godziny (70–75% powierzchni pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie [AUC]), a efektywny okres półtrwania – 11 godzin. Całkowity klirens ivabradyny wynosi 400 ml/min, a klirens nerkowy – 70 ml/min. Wydalanie metabolitów odbywa się w równym stopniu z moczem i kałem. Około 4% substancji czynnej wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Liniowość/nieliniowość. Kinetyka ivabradyny w zakresie dawek 0,5–24 mg jest liniowa.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 i nawet 75 lat): parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) u pacjentów tej grupy wiekowej nie różnią się od parametrów farmakokinetycznych w populacji ogólnej.

Niewydolność nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min) na kinetykę ivabradyny jest minimalny ze względu na niewielki udział klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym klirensie ivabradyny i jej głównego metabolitu S18982 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby: u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim stopniu nasilenia niezwiązane AUC ivabradyny i głównego aktywnego metabolitu były o 20% wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Dane dotyczące farmakokinetyki ivabradyny u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby są niewystarczające; brakuje danych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”).

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika. Analiza zależności farmakokinetyki i farmakodynamiki wykazała liniową zależność zmniejszenia CSS od wzrostu stężenia ivabradyny i jej aktywnego metabolitu w osoczu dla dawek 15–20 mg dwa razy dziennie. Przy stosowaniu wyższych dawek zmniejszenie CSS staje się niewspółmierne do stężenia ivabradyny w osoczu i ma tendencję do osiągania plateau. Wysokie stężenie ivabradyny w osoczu może być spowodowane stosowaniem ivabradyny w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, co może prowadzić do istotnego zmniejszenia CSS, jednak ryzyko to maleje przy stosowaniu ivabradyny w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń/min. Lek należy stosować:

• u pacjentów, u których występują przeciwwskazania lub ograniczenia stosowania blokerów β-adrenergicznych;
• w połączeniu z blokerami β-adrenergicznymi u pacjentów, u których stan nie jest wystarczająco kontrolowany przy optymalnej dawce blokera β-adrenergicznego.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmierci sercowo-naczyniowej lub hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca) u dorosłych pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca, rytem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń/min.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Odczynienie tętna w stanie spoczynku < 70 uderzeń/min przed rozpoczęciem leczenia.
• Szok kardiogenny.
• Ostry zawał mięśnia sercowego.
• Ciężka hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mm Hg).
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Zespół słabości węzła zatokowego.
• Blok sinoatrialny.
• Niestabilna lub ostra niewydolność serca.
• Obecność u pacjenta sztucznego stymulatora serca (rytm kontrolowany wyłącznie przez sztuczny stymulator serca).
• Niestabilna choroba wieńcowa.
• Blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.
• Połączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4: leki przeciwgrzybicze – pochodne azolu (keto konazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nefina wir, rytonawir) i nefazodon (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, należącymi do inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanej sile działania, które mają właściwości obniżania częstości akcji serca (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Okres ciąży lub karmienia piersią, a także w przypadku, gdy pacjentka w wieku rozrodczym nie stosuje odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Leki przedłużające odstęp QT:

• Kardiologiczne: chinidyna, disopyramid, beprydyl, sotalol, ibutydyd, amiodaron.
• Pozakardiologiczne: pimozyd, ziprazydon, sertindol, meflokwina, halofantryna, pentamidyna, cizapryda, erytromycyna dożylne.

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z lekami kardiologicznymi i pozakardiologicznymi przedłużającymi odstęp QT, ponieważ obniżenie częstości akcji serca może nasilić przedłużenie odstępu QT. W przypadku konieczności takiego połączenia należy zapewnić dokładne monitorowanie czynności serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Połączenia wymagające ostrożności przy stosowaniu.

Diuretyki (tiazydowe i pętlowe). Hipokaliemia może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii. Iwabradyna może powodować wystąpienie bradykardii, której połączenie z hipokaliemią może sprowokować arytmie ciężkiego stopnia, szczególnie u pacjentów z zespołem przedłużonego odstępu QT, zarówno wrodzonym, jak i wywołanym lekami.

Interakcje farmakokinetyczne.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Iwabradyna metabolizowana jest wyłącznie przez cytochrom CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Potwierdzono, że iwabradyna nie wpływa na metabolizm i stężenie w osoczu innych pochodnych CYP3A4 (słabych, umiarkowanych i silnych). Inhibitory i induktory CYP3A4 mają tendencję do interakcji z iwabradyną, co ma klinicznie istotny wpływ na jej metabolizm i farmakokinetykę. Badania dotyczące interakcji leków potwierdziły, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, podczas gdy induktory CYP3A4 je obniżają. Zwiększenie stężenia iwabradyny w osoczu może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadmiernej bradykardii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazane połączenia.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak leki przeciwgrzybicze należące do pochodnych azolu (keto konazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nefina wir, rytonawir) oraz nefazodon (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Takie silne inhibitory CYP3A4, jak keto konazol (200 mg/dobę) i dżozamycyna (1 g dwa razy dziennie), zwiększają średnie stężenie iwabradyny w osoczu krwi 7–8-krotnie.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania. Specjalne badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach i pacjentach wykazały, że połączenie iwabradyny z lekami obniżającymi częstość akcji serca, takimi jak diltiazem i werapamil, prowadzi do wzrostu stężenia iwabradyny (2–3-krotnie według parametru AUC) oraz dodatkowego obniżenia częstości akcji serca o 5 uderzeń/min. Jednoczesne stosowanie iwabradyny z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niezalecane połączenia.

Sok grejpfrutowy. Jednoczesne spożycie soku grejpfrutowego i iwabradyny dwukrotnie zwiększa stężenie tego ostatniego w osoczu krwi. Dlatego należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Połączenia wymagające ostrożności przy stosowaniu.

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania (np. flu konazol). Jednoczesne stosowanie z iwabradyną może być rozpoczynane od dawki 2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli częstość akcji serca w stanie spoczynku > 70 uderzeń/min. Konieczne jest monitorowanie częstości akcji serca.

Induktory CYP3A4 – ryfampycyna, barbiturany, fenytoina, dziurawiec (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie tych leków z iwabradyną może prowadzić do zmniejszenia stężenia tej ostatniej i jej skuteczności, wskutek czego może zaistnieć potrzeba dostosowania dawki iwabradyny. Przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny w dawce 10 mg dwa razy dziennie i dziurawca stężenie iwabradyny zmniejsza się dwukrotnie. Dlatego należy unikać stosowania dziurawca podczas leczenia iwabradyną.

Inne połączenia.

Specjalne badania dotyczące interakcji leków wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę iwabradyny następujących leków: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory HMG-CoA-reduktazy (symwastatyna), blokery kanałów wapniowych dihydropirydynowe (amlodypina, lacidipina), digoksyna i warfaryna. Badania potwierdziły również, że iwabradyna nie wywiera żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę symwastatyny, amlodypiny, lacidipiny, farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny i warfaryny, a także farmakodynamikę kwasu acetylosalicylowego.

Badania kliniczne fazy III potwierdziły możliwość stosowania iwabradyny w połączeniu z inhibitorami ACE, antagonistami angiotensyny II, blokerami β-adrenergicznymi, diuretykami, antagonistami aldosteronu, nitratami krótko- i długodziałającymi, inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, fibrami, inhibitorami pompy protonowej, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, kwasem acetylosalicylowym oraz innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Szczególne środki ostrożności.

Specjalne ostrzeżenia.

Niewystarczająco korzystny wpływ na kliniczne następstwa choroby u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Iwabradyna jest wskazana wyłącznie do leczenia objawowego przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ leczenie iwabradyną nie wykazało korzystnego wpływu na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (takich jak zawał mięśnia sercowego lub zgon z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pomiar częstości rytmu serca (HR). Ze względu na możliwość istotnych wahao HR, przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby dobowania dawki u pacjentów przyjmujących iwabradynę należy przeprowadzić serię pomiarów HR, EKG lub ambulatoryjne monitorowanie HR przez 24 godziny. Dotyczy to również pacjentów z niskim poziomem HR, szczególnie gdy HR spada poniżej 50 uderzeń/min lub po zmniejszeniu dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Arhythmie. Iwabradyny nie należy stosować w celu zapobiegania ani leczenia arytmii. Jeśli podczas terapii iwabradyną u pacjenta wystąpi tachyarytmia (komorowa lub nadkomorowa), przyjmowanie iwabradyny nie jest już uzasadnione. Dlatego też iwabradyna nie jest zalecana pacjentom z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii wpływającymi na funkcję węzła zatokowego.

U pacjentów przyjmujących iwabradynę zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Migotanie przedsionków występuje częściej u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Podczas leczenia iwabradyną zaleca się regularne monitorowanie kliniczne pacjentów w celu wczesnego wykrycia migotania przedsionków (paroksystmalnego lub utrzymującego się), wraz z monitorowaniem EKG, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (nasilenie objawów dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularny puls). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach migotania przedsionków oraz o konieczności powiadomienia lekarza o ich wystąpieniu. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy dokładnie ocenić celowość kontynuowania terapii iwabradyną, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Pacjenci z niewydolnością serca (HF), zaburzeniami przewodnictwa wewnątrzkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz desynchronizacją komorową powinni być poddawani ścisłej obserwacji.

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym II stopnia. Iwabradyna nie jest zalecana tym pacjentom.

Pacjenci z niskim HR. Nie należy przepisywać iwabradyny pacjentom, u których HR w stanie spoczynku przed rozpoczęciem leczenia wynosi poniżej 70 uderzeń/min (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli podczas terapii HR w stanie spoczynku spada poniżej 50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć lub przerwać przyjmowanie leku, jeśli HR pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii trwają (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Łączenie z blokerami kanałów wapniowych. Stosowanie iwabradyny w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych obniżającymi HR, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Nie zgłoszono doniesień o niebezpieczeństwie stosowania iwabradyny z nitratami o krótkim i długim działaniu ani z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych (amlodypina). Dodatkowa skuteczność iwabradyny w połączeniu z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych nie była badana (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przewlekła niewydolność serca. Decyzja o rozpoczęciu terapii iwabradyną u pacjentów z niewydolnością serca (HF) wymaga oceny stanu pacjenta. Leczenie jest możliwe wyłącznie wtedy, gdy niewydolność serca jest stabilna. Pacjentom z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji NYHA iwabradynę należy stosować z ostrożnością ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących tej grupy.

Udar. Iwabradyny nie zaleca się przepisywać pacjentom bezpośrednio po przebytym udarze, ponieważ badania z udziałem tej grupy pacjentów nie były prowadzone.

Funkcja wzroku. Iwabradyna wpływa na funkcję siatkówki oka. Nie ma dowodów na toksyczny wpływ długotrwałego leczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nieprzewidzianego zaburzenia funkcji wzroku należy przerwać leczenie. Iwabradynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z retinopatią pigmentową.

Ostrożność w stosowaniu.

Pacjenci z hipotensją tętniczą. Ze względu na brak wystarczającej liczby danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z łagodną i umiarkowaną hipotensją tętniczą należy stosować ją z ostrożnością. Iwabradyna jest przeciwwskazana pacjentom z ciężką hipotensją tętniczą (ciśnienie tętnicze < 90/50 mm Hg) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Migotanie przedsionków. Arytmie serca. Nie ma danych potwierdzających ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii w przypadku przywrócenia rytmu zatokowego podczas farmakologicznej kardiowersji u pacjentów leczonych iwabradyną. Jednakże ze względu na brak wystarczającej liczby danych zaleca się przeprowadzanie kardiowersji elektrycznej (niepilną) nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu iwabradyny.

Pacjenci z wrodzonym wydłużonym odstępie QT lub przyjmujący leki wydłużające odstęp QT. Takim pacjentom należy unikać stosowania iwabradyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W przypadku konieczności przepisania iwabradyny tym pacjentom zalecane jest ścisłe monitorowanie kardiologiczne. Obniżenie HR w wyniku stosowania iwabradyny może nasilić wydłużenie odstępu QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich arytmii, szczególnie tachykardii komorowej typu „płotki”.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający zmian w leczeniu. W trakcie badania SHIFT u pacjentów przyjmujących iwabradynę obserwowano więcej epizodów podwyższenia ciśnienia tętniczego (7,1%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej krótko po zmianach w leczeniu nadciśnienia tętniczego, były tymczasowe i nie wpływały na efekt terapeutyczny iwabradyny. W przypadku wprowadzania zmian w terapii pacjentów z niewydolnością serca podczas stosowania iwabradyny należy okresowo kontrolować ciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Składniki pomocnicze. Preparat zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania iwabradyny u ciężarnych kobiet są nieobecne lub ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ iwabradyny na rozrodczość oraz obecność działania embryotoksycznego i teratogennego. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Dlatego stosowanie iwabradyny w okresie ciąży jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że iwabradyna przenika do mleka matki. Dlatego stosowanie iwabradyny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Kobietom wymagającym leczenia iwabradyną należy przerwać karmienie piersią i wybrać inną metodę odżywiania dziecka.

Plodność. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu iwabradyny na płodność samic i samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

W trakcie celowanego badania z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że iwabradyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych ani pracy z urządzeniami. Jednak w okresie po rejestracji zgłaszano przypadki zaburzeń prowadzenia samochodu z powodu zaburzeń wzroku. Stosowanie iwabradyny może powodować tymczasowe występowanie zjawisk wzrokowych, głównie w postaci fosfenów, które zazwyczaj pojawiają się w wyniku nagłej zmiany intensywności światła. Należy to uwzględnić przy prowadzeniu samochodu, szczególnie w nocy, oraz przy pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Iwabradyn może być stosowany u pacjentów dorosłych.

Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy dziennie: rano i wieczorem podczas jedzenia.

Tabletkę leku Ivaswift 5 mg można podzielić na równe dawki.

Tabletka leku Ivaswift 7,5 mg nie nadaje się do dzielenia.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Decyzję o rozpoczęciu leczenia lub dobowaniu dawki zaleca się podejmować po uzyskaniu wyników serii pomiarów częstości rytmu serca, EKG lub dobowego ambulatoryjnego monitorowania.

U pacjentów w wieku do 75 roku życia dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy dziennie. Jeśli u pacjentów przyjmujących iwabradynę w dawce 2,5 lub 5 mg dwa razy dziennie objawy stabilnej choroby wieńcowej utrzymują się po 3–4 tygodniach leczenia, dawkę iwabradyny można zwiększyć do następnej, pod warunkiem dobrej tolerancji dawki początkowej oraz jeśli częstość rytmu serca w spoczynku pozostaje na poziomie > 60 uderzeń/min. Dawka utrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy dziennie.

W przypadku braku poprawy objawów choroby wieńcowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia należy przerwać przyjmowanie iwabradyny.

Należy również rozważyć możliwość przerwania terapii, jeśli odpowiedź na leczenie objawowe jest niewielka i nie stwierdza się klinicznie istotnego obniżenia częstości rytmu serca w spoczynku w ciągu 3 miesięcy leczenia.

Jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca spada poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć, w tym rozważyć zastosowanie najniższej dawki 2,5 mg dwa razy dziennie (1/2 tabletu leku Iwabradyn 5 mg dwa razy dziennie). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować częstość rytmu serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy przerwać przyjmowanie leku, jeśli częstość rytmu serca pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się pomimo zmniejszenia dawki.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Leczenie może być rozpoczynane jedynie u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zalecaną dawką początkową iwabradyny jest 5 mg dwa razy dziennie. Po dwutygodniowym okresie leczenia dawkę można zwiększyć do 7,5 mg dwa razy dziennie, jeśli podczas leczenia iwabradyną częstość rytmu serca pozostaje powyżej 60 uderzeń/min w spoczynku, lub dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy dziennie (1/2 tabletu leku Iwabradyn 5 mg dwa razy dziennie), jeśli częstość rytmu serca pozostaje poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza). Jeśli częstość rytmu serca mieści się w zakresie 50–60 uderzeń/min, dawkę iwabradyny 5 mg dwa razy dziennie należy pozostawić bez zmian.

Jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca spada poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią przy stosowaniu iwabradyny w dawce 7,5 lub 5 mg dwa razy dziennie, należy stopniowo zmniejszyć dawkę do następnej niższej. Jeśli częstość rytmu serca jest stale powyżej 60 uderzeń/min w spoczynku, pacjentom przyjmującym iwabradynę w dawce 2,5 lub 5 mg dwa razy dziennie należy stopniowo zwiększyć dawkę do następnej wyższej.

Należy przerwać stosowanie leku, jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Osobliwe kategorie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku powyżej 75 roku życia leczenie należy rozpocząć od niższej dawki początkowej (2,5 mg dwa razy dziennie, czyli 1/2 tabletu leku Iwabradyn 5 mg dwa razy dziennie). W razie potrzeby dalszego obniżenia częstości rytmu serca dawkę można stopniowo zwiększyć.

Naruszenie funkcji nerek. Pacjenci z kliremsem kreatyniny > 15 ml/min nie wymagają korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ze względu na brak wystarczającej liczby danych u pacjentów z kliremsem kreatyniny < 15 ml/min iwabradynę należy przepisywać z ostrożnością.

Naruszenie funkcji wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie wymagają korekty dawki. Iwabradynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na brak badań z udziałem tej grupy chorych oraz możliwość istotnego zwiększenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania iwabradyny u dzieci (< 18 lat) nie zostały zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie iwabradyny może prowadzić do ciężkiej i długotrwałej bradykardii (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ciężkie postacie bradykardii wymagają leczenia objawowego w specjalistycznych ośrodkach. W przypadku wystąpienia bradykardii z zaburzeniami wskaźników hemodynamicznych zaleca się stosowanie wewnątrzżylowych środków β-stymulujących, takich jak izoprenalina. W skrajnie ciężkich przypadkach można rozważyć tymczasowe zastosowanie stymulatora serca.

Efekty uboczne.

Iwabradyn był badany w badaniach klinicznych z udziałem około 45 000 osób.

Najczęstsze reakcje niepożądane iwabradyny – zjawiska wzrokowe (fosfeny) i bradykardia – są zależne od dawki i wynikają z jego mechanizmu działania farmakologicznego.

Podczas leczenia lekiem mogą wystąpić niżej wymienione reakcje niepożądane, sklasyfikowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Z zakresu układu krwiotwórczego i limfatycznego. Rzadko: eozynofilia.

Z zakresu przemiany materii i metabolizmu. Rzadko: podwyższenie stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi.

Zaburzenia neurologiczne. Często: ból głowy, zwykle w pierwszym miesiącu leczenia; zawroty głowy, prawdopodobnie związane z bradykardią. Rzadko*: omdlenia, prawdopodobnie związane z bradykardią.

Z zakresu narządu wzroku. Bardzo często: zjawiska wzrokowe (fosfeny). Często: nieostre widzenie. Rzadko*: podwójne widzenie, zaburzenia widzenia.

Z zakresu narządu słuchu i układu przedsionkowego. Rzadko: zawroty głowy.

Zaburzenia serca. Często: bradykardia; blok AV I stopnia (na EKG – wydłużenie odcinka PQ); ekstrasystolia komorowa; migotanie przedsionków. Rzadko: kołatanie serca, ekstrasystolia nadkomorowa. Bardzo rzadko: blok AV II i III stopnia; zespół słabego węzła zatokowego.

Z zakresu układu naczyniowego. Często: niestabilne ciśnienie tętnicze. Rzadko*: hipotensja tętnicza, prawdopodobnie związana z bradykardią.

Z zakresu układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia. Rzadko: duszność.

Z zakresu przewodu pokarmowego. Rzadko: nudności, zaparcia, biegunka, ból brzucha*.

Z zakresu skóry i tkanek podskórnych. Rzadko*: obrzęk naczynioruchowy; wysypka. Bardzo rzadko*: rumień, świąd, pokrzywka.

Z zakresu układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: skurcze mięśni.

Zaburzenia ogólne. Rzadko*: osłabienie, prawdopodobnie związane z bradykardią; zmęczenie, prawdopodobnie związane z bradykardią. Bardzo rzadko*: niedoból, prawdopodobnie związany z bradykardią.

Badania. Rzadko: podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu krwi; wydłużenie odcinka QT na EKG.

* Częstość występowania reakcji niepożądanych zgłoszonych dobrowolnie obliczono na podstawie danych z badań klinicznych.

Opis niektórych reakcji niepożądanych.

Zjawiska wzrokowe (fosfeny) obserwowano u 14,5 % pacjentów w postaci przejściowego nasilenia jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia. Zwykle ich pojawienie się jest spowodowane nagłą zmianą natężenia światła. Fosfeny opisywane są również jako aureole, rozkład obrazu (efekt stroboskopowy i kalejdoskopowy), jasne kolorowe błyski lub wielokrotne obrazy (trwanie obrazu na siatkówce). Fosfeny pojawiają się głównie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia i mogą powtarzać się później. Zwykle były lekkie lub umiarkowane. Wszystkie fosfeny ustępowały podczas leczenia lub po jego zakończeniu, większość (77,5 %) – w trakcie terapii. Mniej niż 1 % pacjentów wymagało zmiany codziennych czynności lub przerwania leczenia z powodu fosfenów.

Bradykardia występowała u 3,3 % pacjentów, szczególnie w pierwszych 2–3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Ciężką postać bradykardii z częstością skurczów serca ≤ 40 uderzeń/min odnotowano u 0,5 % pacjentów.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3 % pacjentów przyjmujących iwabradyn, w porównaniu do 3,8 % pacjentów w grupie placebo. Zestawiona analiza wyników wszystkich podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych II i III fazy trwających co najmniej 3 miesiące, z udziałem ponad 40 000 pacjentów, wykazała, że częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86 % u pacjentów przyjmujących iwabradyn, w porównaniu do 4,08 % w grupie placebo, co odpowiada względnemu ryzyku 1,26, 95 % przedziałowi ufności 1,15–1,39.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie bilansu korzyści i ryzyka związanego z lekiem. Osoby sprawujące opiekę zdrowotną powinny zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blistrze. 4 blistry w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Ind-Swift Limited.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Of. NH-21, Village Jawaharpur, Tehsil Dera Bassi, District S.A.S. Nagar (Mohali),
IN-140507, Indie.