Ivaswift 5

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE IVASWIFT 5 (IVASWIFT 5) IVASWIFT 7,5 (IVASWIFT 7,5)

Composizione:

Principio attivo: ivabradina;

1 compressa rivestita con film contiene ivabradina ossalato equivalente a 5 mg o 7,5 mg di ivabradina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, olio di ricino idrogenato;

Rivestimento film: Opadry Orange 03A530007 (idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, biossido di titanio (E 171), acido stearico purificato, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Ivaswift 5: compresse biconvesse di forma ovale di colore rosa chiaro, rivestite con film, con linea di rottura su un lato e superficie liscia sull'altro;

Ivaswift 7,5: compresse biconvesse di forma triangolare curva di colore rosa chiaro, rivestite con film, lisce su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati cardiologici. Altri preparati cardiologici.
Codice ATC C01EB17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'ivabradina è una sostanza che riduce esclusivamente la frequenza cardiaca (FC), agendo sul nodo del seno attraverso un'inibizione selettiva e specifica della corrente If, che regola la depolarizzazione diastolica spontanea a livello del nodo del seno, controllando così la FC. L'ivabradina agisce esclusivamente sul nodo del seno e non influenza la conduzione intra-atriale, atrioventricolare e intraventricolare, la contrattilità miocardica e la ripolarizzazione ventricolare.

L'ivabradina può inoltre interagire con la corrente Ih della retina, strutturalmente simile alla corrente If del nodo del seno cardiaco. Questo meccanismo spiega lo sviluppo di disturbi temporanei della percezione visiva dovuti alla ridotta risposta della retina a stimoli luminosi intensi. In presenza di fattori scatenanti (brusco cambiamento dell'illuminazione), l'inibizione parziale della corrente Ih da parte dell'ivabradina può causare fenomeni visivi improvvisi nei pazienti. Tali fenomeni visivi (fosfeni) vengono descritti come un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti farmacodinamici.

La principale proprietà farmacodinamica dell'ivabradina è la riduzione selettiva e dose-dipendente della FC. L'analisi della riduzione della FC con l'assunzione di ivabradina a dosi < 20 mg due volte al giorno ha mostrato una tendenza all'effetto plateau, che riduce il rischio di bradicardia grave (FC < 40 bpm) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Quando utilizzata alle dosi terapeutiche raccomandate (5-7,5 mg due volte al giorno), l'ivabradina riduce la FC di circa 10 bpm a riposo e durante sforzo. Ciò riduce il lavoro cardiaco e il consumo miocardico di ossigeno. L'ivabradina non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilità miocardica (assenza di effetto negativo inotropo) e la ripolarizzazione ventricolare:

• negli studi elettrofisiologici clinici, l'ivabradina non ha influenzato la conduzione atrioventricolare o intraventricolare né l'intervallo QT corretto;
• nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] compresa tra il 30% e il 45%), l'ivabradina non ha mostrato alcun effetto negativo sui parametri di FEVS.

Efficacia e sicurezza clinica.

L'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina è stata dimostrata in cinque studi randomizzati in doppio cieco (tre confrontati con placebo e uno ciascuno con atenololo e amlodipina). In questi studi hanno partecipato 4111 pazienti con angina stabile cronica, di cui 2617 hanno assunto ivabradina.

L'ivabradina alla dose di 5 mg due volte al giorno ha dimostrato la propria efficacia in base ai test di sforzo dopo 3-4 settimane di trattamento. I vantaggi aggiuntivi dell'aumento della dose di ivabradina a 7,5 mg due volte al giorno sono stati dimostrati in uno studio controllato confrontato con atenololo: la durata del test di sforico è aumentata di 1 minuto dopo un mese di trattamento con ivabradina 5 mg due volte al giorno; dopo tre mesi dall'aumento della dose a 7,5 mg due volte al giorno si è osservato un ulteriore aumento della durata dello sforzo di quasi 25 secondi. In questo studio, le proprietà antianginose e antiischemiche dell'ivabradina sono state confermate anche nei pazienti di età ≥ 65 anni. L'efficacia dell'ivabradina alle dosi di 5 e 7,5 mg due volte al giorno si è mantenuta costante in tutti gli studi per quanto riguarda i test di sforzo (durata totale dello sforzo, tempo fino all'angina limitante, tempo fino all'insorgenza dell'angina, tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm) ed è stata associata a una riduzione di circa il 70% degli episodi di angina. Lo schema di somministrazione due volte al giorno ha garantito un'azione efficace e stabile per 24 ore.

In uno studio randomizzato controllato con placebo, che ha coinvolto 889 pazienti, l'ivabradina somministrata in aggiunta all'atenololo 50 mg al giorno ha mostrato un'efficacia aggiuntiva su tutti i parametri dei test di sforzo nel periodo interdose (12 ore dopo l'assunzione).

Gli studi sull'efficacia hanno dimostrato che l'efficacia dell'ivabradina si mantiene pienamente per 3-4 mesi di trattamento. Durante questi studi non sono stati osservati casi di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) né effetti di sospensione dopo interruzione improvvisa della terapia. L'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina è risultata correlata alla riduzione dose-dipendente della FC e alla significativa riduzione del doppio prodotto (DP), che riflette il fabbisogno miocardico di ossigeno a riposo e durante sforzo (DP = FC × pressione arteriosa sistolica [PAS]). L'effetto dell'ivabradina sulla pressione arteriosa (PA) e sulla resistenza vascolare periferica è stato minimo e clinicamente irrilevante.

Uno studio di un anno con 713 pazienti ha confermato l'effetto sostenuto dell'ivabradina sulla riduzione della FC e ha dimostrato l'assenza di effetti sul metabolismo di glucidi e lipidi.

L'efficacia antiischemica e antianginosa e la sicurezza dell'ivabradina sono state confermate nei pazienti con diabete mellito (n = 457).

Nello studio ampio BEAUTIFUL, mirato alla morbidità e mortalità, con 10.917 soggetti con cardiopatia ischemica e disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS < 40%), l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta a una terapia di base ottimale (86,9% dei pazienti assumevano beta-bloccanti). Il criterio principale di efficacia (endpoint primario combinato) era il numero totale di eventi di morte cardiovascolare, ospedalizzazioni per infarto miocardico (IM) e ospedalizzazioni per insorgenza o peggioramento della scompenso cardiaco (SC). Lo studio ha mostrato l'assenza di differenza significativa nella riduzione dell'endpoint primario combinato tra i gruppi ivabradina e placebo sia nell'intera popolazione (rischio relativo [RR] 1,00; p = 0,94), sia nell'analisi del sottogruppo di pazienti con FC ≥ 70 bpm (RR 0,91; p = 0,17). Tuttavia, nel gruppo di pazienti con FC ≥ 70 bpm che assumevano ivabradina, la frequenza di ospedalizzazione per IM fatale e non fatale è diminuita del 36% (p = 0,001) e quella di rivascolarizzazione coronarica del 30% (p = 0,016).

Un sott'analisi dei dati nel sottogruppo di pazienti con angina sintomatica (n = 1507) ha mostrato una riduzione del 24% dell'endpoint primario nel gruppo ivabradina (p = 0,05). Questo vantaggio era principalmente dovuto alla significativa riduzione delle ospedalizzazioni per IM (42%; p = 0,021). La riduzione delle ospedalizzazioni per IM fatale e non fatale è stata ancora più marcata (73%; p = 0,002) nel gruppo di pazienti con angina limitante e FC ≥ 70 bpm.

Nello studio ampio SIGNIFY, mirato alla morbidità e mortalità, con 19.102 pazienti con cardiopatia ischemica senza segni clinici di scompenso cardiaco (FEVS > 40%), l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta a una terapia di base ottimale. In questo studio è stato utilizzato uno schema terapeutico con dosi superiori a quelle autorizzate (dose iniziale: 7,5 mg due volte al giorno [5 mg due volte al giorno per pazienti ≥ 75 anni], con titolazione fino a 10 mg due volte al giorno). Il criterio principale di efficacia era l'endpoint primario combinato, costituito dal numero totale di eventi di morte cardiovascolare o IM non fatale. Lo studio non ha evidenziato differenze nella frequenza dell'endpoint primario combinato tra il gruppo ivabradina e il gruppo placebo (RR 1,08; p = 0,197). La bradicardia è stata osservata nel 17,9% dei pazienti nel gruppo ivabradina (2,1% nel gruppo placebo). Durante lo studio, il 7,1% dei pazienti assumeva verapamil, diltiazem o inibitori del CYP3A4 di potenza elevata.

È stato osservato un lieve aumento statisticamente significativo della frequenza dell'endpoint primario combinato in un sottogruppo predefinito di pazienti con angina di classe II o superiore secondo la classificazione della Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12.049) (3,4% di eventi all'anno contro 2,9%, RR 1,18; p = 0,018); tuttavia, in un sottogruppo più ampio di pazienti con angina di classe CCS ≥ I non è stato osservato tale effetto (n = 14.286) (RR 1,11; p = 0,110).

L'uso di dosi superiori a quelle autorizzate nello studio spiega parzialmente i risultati ottenuti.

SHIFT è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, mirato alla morbidità e mortalità, che ha coinvolto 6505 adulti con scompenso cardiaco cronico stabile (SCC) e disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 35%). Hanno partecipato pazienti con SCC sistolico di classe II-IV (secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]) di durata ≥ 4 settimane e FC ≥ 70 bpm a riposo.

I pazienti assumevano una terapia standard, comprensiva di beta-bloccanti (89%), inibitori dell'ACE e/o antagonisti dell'angiotensina II (91%), diuretici (83%) e antagonisti dell'aldosterone (60%). Nel gruppo ivabradina, il 67% dei pazienti assumeva il farmaco alla dose di 7,5 mg due volte al giorno. La mediana del periodo di osservazione è stata di 22,9 mesi. Il trattamento con ivabradina è stato associato a una riduzione media della FC di 15 bpm rispetto al valore iniziale di 80 bpm. La differenza di FC tra i gruppi ivabradina e placebo è stata di 10,8 bpm dopo 28 giorni, 9,1 bpm a 12 mesi e 8,3 bpm a 24 mesi.

Questo studio ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 18% della frequenza dell'endpoint primario combinato (esiti fatali per eventi cardiovascolari e ospedalizzazione per peggioramento dello SC) (RR 0,82, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,75-0,90; p < 0,0001). La riduzione assoluta del rischio relativo è stata del 4,2%. L'effetto del trattamento con ivabradina è stato evidente già nei primi 3 mesi di terapia. I risultati dell'endpoint primario combinato sono stati principalmente determinati dagli endpoint relativi allo SC: ospedalizzazioni per peggioramento dello SC (riduzione assoluta del rischio relativo − 4,7%) e decessi per SC (riduzione assoluta del rischio relativo − 1,1%).

Effetto del trattamento con ivabradina sull'endpoint primario combinato, sui suoi componenti e sugli endpoint secondari

	Ivaswift 5 (N = 3241) n (%)	Placebo (N = 3264) n (%)	HR (95 % CI)	valore p
Punto finale primario combinato	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 (0,75-0,90)	< 0,0001
Componenti del punto finale primario: morte per eventi cardiovascolari; ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso cardiaco	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 (0,80-1,03) 0,74 (0,66-0,83)	0,128 < 0,0001
Altri punti finali secondari: mortalità per qualsiasi causa; mortalità dovuta a scompenso cardiaco; ospedalizzazioni per qualsiasi causa; ospedalizzazioni per malattia cardiovascolare	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 (0,80-1,02) 0,74 (0,58-0,94) 0,89 (0,82-0,96) 0,85 (0,78-0,92)	0,092 0,014 0,003 0,0002

La riduzione dell'incidenza dell'endpoint primario combinato è stata osservata indipendentemente dal sesso, dalla classe NYHA, dall'eziologia ischemica o non ischemica dello scompenso cardiaco e dalla presenza di comorbilità (diabete mellito o ipertensione arteriosa) nella storia clinica del paziente.

Nel sottogruppo di pazienti con FC ≥ 75 bpm (n = 4150) è stata osservata una significativa riduzione del 24% dell'incidenza dell'endpoint primario (HR 0,76, IC 95% 0,68-0,85; p < 0,0001) e degli altri endpoint secondari, inclusa la mortalità per qualsiasi causa (HR 0,83, IC 95% 0,72-0,96; p < 0,0109) e la morte per cause cardiovascolari (HR 0,83, IC 95% 0,71-0,97; p < 0,0166). Il profilo di sicurezza dell'ivabradina in questo sottogruppo di pazienti è risultato sovrapponibile a quello della popolazione generale.

Questo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza dell'endpoint primario combinato nel gruppo generale di pazienti trattati con terapia a base di beta-bloccanti (HR 0,85, IC 95% 0,76-0,94). Nel sottogruppo di pazienti con FC ≥ 75 bpm che assumevano beta-bloccanti alle dosi raccomandate, non è stato osservato un effetto statisticamente significativo sull'endpoint primario combinato (HR 0,97, IC 95% 0,74-1,28) né sugli altri endpoint secondari, inclusi il ricovero per peggioramento dello scompenso cardiaco (HR 0,79, IC 95% 0,56-1,10) o la mortalità per scompenso cardiaco (HR 0,69, IC 95% 0,31-1,53).

In 887 (28%) pazienti del gruppo ivabradina è stata osservata una significativa miglioramento della classe funzionale (secondo la classificazione NYHA) rispetto ai 776 (24%) pazienti del gruppo placebo (p = 0,001).

In uno studio randomizzato controllato con placebo coinvolgente 97 pazienti (dati ottenuti da esami oftalmologici specializzati volti a documentare la funzione dei coni, dei bastoncelli e delle vie visive ascendenti, mediante analisi dell'elettroretinogramma, dei campi visivi statici e cinetici, del colore e dell'acuità visiva), non è stata riscontrata alcuna tossicità retinica nei pazienti trattati con ivabradina per la cardiopatia ischemica cronica stabile per un periodo di 3 anni.

Farmacocinetica.

In condizioni fisiologiche, l'ivabradina si libera rapidamente ed ha un'elevata solubilità in acqua (> 10 mg/ml). L'ivabradina è l'enantiomero S, che non ha mostrato biotrasformazione in vivo. Il principale metabolita attivo dell'ivabradina è il derivato N-desmetilato.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, l'ivabradina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. A digiuno, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma si raggiunge dopo circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta dell'ivabradina è di circa il 40%, a causa dell'effetto di primo passaggio intestinale ed epatico. L'assunzione del farmaco contemporaneamente al cibo ritarda l'assorbimento di circa 1 ora e aumenta la concentrazione plasmatica del 20-30%. Per evitare fluttuazioni intra-individuali della concentrazione plasmatica di ivabradina, si raccomanda di assumere il farmaco durante i pasti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Circa il 70% dell'ivabradina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 litri. Con l'assunzione prolungata della dose iniziale raccomandata di 5 mg due volte al giorno, la Cmax nel plasma è di circa 22 ng/ml (CV = 29%). La concentrazione media nel plasma allo stato stazionario è di 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotrasformazione. L'ivabradina viene ampiamente metabolizzata nel fegato e nell'intestino attraverso l'ossidazione mediata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo dell'ivabradina è il suo derivato N-desmetilato (S18982), la cui concentrazione è pari al 40% di quella dell'ivabradina cloridrato. Il principale metabolita attivo viene a sua volta metabolizzato dal citocromo CYP3A4. L'ivabradina ha una bassa affinità per CYP3A4, non lo attiva né lo inibisce, quindi probabilmente non altera il metabolismo di CYP3A4 né la sua concentrazione plasmatica. Tuttavia, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono influenzare in modo significativo la concentrazione plasmatica di ivabradina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L'emivita principale dell'ivabradina è di 2 ore (70-75% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo [AUC]), mentre l'emivita efficace è di 11 ore. Il clearance totale dell'ivabradina è di 400 ml/min, mentre il clearance renale è di 70 ml/min. L'escrezione dei metaboliti avviene in misura uguale attraverso le urine e le feci. Circa il 4% della sostanza attiva viene escreta nelle urine in forma invariata.

Linearità/non linearità. La cinetica dell'ivabradina per dosi comprese tra 0,5 e 24 mg è lineare.

Popolazioni particolari.

Pazienti di età avanzata (dai 65 anni e oltre, fino a 75 anni): i parametri farmacocinetici (AUC e Cmax) in questa fascia d'età non differiscono da quelli della popolazione generale di pazienti.

Insufficienza renale: l'effetto dell'insufficienza renale (clearance della creatinina 15-60 ml/min) sulla cinetica dell'ivabradina è minimo, considerando la bassa quota di clearance renale (circa il 20%) rispetto al clearance totale dell'ivabradina e del suo principale metabolita S18982 (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve, l'AUC non legata dell'ivabradina e del suo principale metabolita attivo era del 20% superiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. I dati disponibili sulla farmacocinetica dell'ivabradina nei pazienti con insufficienza epatica moderata sono insufficienti; nei pazienti con insufficienza epatica grave, tali dati mancano (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. L'analisi del rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica ha dimostrato una relazione lineare tra la riduzione della FC e l'aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina e del suo metabolita attivo, per dosi di 15-20 mg due volte al giorno. Con dosi superiori, la riduzione della FC diventa sproporzionata rispetto alla concentrazione plasmatica di ivabradina e tende a raggiungere un plateau. Concentrazioni plasmatiche elevate di ivabradina possono essere causate dall'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, il che può portare a una marcata riduzione della FC; tuttavia, il rischio si riduce quando l'ivabradina viene assunta in combinazione con inibitori di CYP3A4 di intensità moderata (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze e precauzioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile.

L'ivabradina è indicata per il trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile in pazienti adulti con cardiopatia ischemica, ritmo sinusale normale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm. Il medicinale deve essere prescritto:

• ai pazienti con controindicazioni o limitazioni all'uso di beta-bloccanti;
• in associazione ai beta-bloccanti, nei pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con la dose ottimale di beta-bloccante.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (morte cardiovascolare o ospedalizzazione per peggioramento dell'insufficienza cardiaca) in pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica, ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Frequenza cardiaca a riposo < 70 bpm prima dell'inizio del trattamento.
• Shock cardiogeno.
• Infarto miocardico acuto.
• Ipotensione arteriosa grave (PA < 90/50 mmHg).
• Insufficienza epatica grave.
• Sindrome del nodo del seno.
• Blocco seno-atriale.
• Insufficienza cardiaca instabile o acuta.
• Presenza di pacemaker impiantato (la frequenza cardiaca è controllata esclusivamente dal pacemaker).
• Angina instabile.
• Blocco AV di III grado.
• Associazione con inibitori forti del CYP3A4: agenti antifungini derivati dall'azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).
• Associazione con verapamil o diltiazem, appartenenti agli inibitori moderati del CYP3A4 con proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza o allattamento, nonché in donne in età fertile che non adottano adeguate misure contraccettive (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Associazioni non raccomandate.

Medicinali che prolungano l'intervallo QT:

• Cardiovascolari: chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone.
• Non cardiovascolari: pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina per via endovenosa.

È necessario evitare l'uso concomitante di ivabradina con medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT, poiché la riduzione della frequenza cardiaca potrebbe accentuare la prolungazione dell'intervallo QT. In caso di necessità di tale associazione, è necessario un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Associazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Diuretici (tiazidici e dell'ansa). L'ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie. L'ivabradina può causare bradicardia, la cui associazione con ipokaliemia può indurre aritmie gravi, specialmente in pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT, sia congenita che indotta da farmaci.

Interazioni farmacocinetiche.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4). L'ivabradina è metabolizzata esclusivamente dal citocromo CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo enzima. È stato dimostrato che l'ivabradina non influenza il metabolismo né la concentrazione plasmatica di altri substrati del CYP3A4 (deboli, moderati e forti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l'ivabradina, con effetti clinicamente rilevanti sul suo metabolismo e farmacocinetica. Studi sull'interazione tra farmaci hanno confermato che gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ivabradina, mentre gli induttori del CYP3A4 la riducono. L'aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina può aumentare il rischio di bradicardia eccessiva (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Associazioni controindicate.

È controindicato l'uso concomitante di ivabradina con forti inibitori del CYP3A4 come antifungini derivati dall'azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedi sezione «Controindicazioni»). Forti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo (200 mg/die) e josamicina (1 g due volte al giorno) aumentano la concentrazione media plasmatica di ivabradina da 7 a 8 volte.

Inibitori del CYP3A4 di intensità moderata. Studi specifici condotti su volontari sani e pazienti hanno dimostrato che l'associazione di ivabradina con medicinali che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem e verapamil, determina un aumento della concentrazione di ivabradina (da 2 a 3 volte per l'AUC) e una riduzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L'uso concomitante di ivabradina con questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Associazioni non raccomandate.

Succo di pompelmo. L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e ivabradina raddoppia la concentrazione plasmatica di quest'ultima. Pertanto, è necessario evitare il consumo di succo di pompelmo.

Associazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Altri inibitori del CYP3A4 di intensità moderata (ad esempio fluconazolo). L'associazione con ivabradina può essere iniziata con una dose di 2,5 mg due volte al giorno, se la frequenza cardiaca a riposo è > 70 bpm. È necessario monitorare la frequenza cardiaca.

Induttori del CYP3A4 – rifampicina, barbiturici, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L'uso concomitante di questi medicinali con ivabradina può determinare una riduzione della concentrazione e dell'efficacia di quest'ultima, rendendo necessaria una correzione della dose di ivabradina. L'uso concomitante di ivabradina (10 mg due volte al giorno) con erba di San Giovanni riduce la concentrazione di ivabradina della metà. Pertanto, è necessario evitare l'uso di erba di San Giovanni durante il trattamento con ivabradina.

Altre associazioni.

Studi specifici sull'interazione tra farmaci hanno dimostrato l'assenza di effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica e farmacodinamica di ivabradina da parte di medicinali come: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (simvastatina), bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (amlodipina, lacidipina), digossina e warfarin. Gli studi hanno inoltre dimostrato che ivabradina non esercita alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica della digossina e warfarin, né sulla farmacodinamica dell'acido acetilsalicilico.

Studi clinici di fase III hanno confermato la possibilità di utilizzare ivabradina in associazione con inibitori dell'ACE, antagonisti dell'angiotensina II, beta-bloccanti, diuretici, antagonisti dell'aldosterone, nitrati a breve e lunga durata d'azione, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, ipoglicemizzanti orali, acido acetilsalicilico e altri agenti antitrombotici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze particolari.

Inadeguato effetto benefico sui risultati clinici della malattia nei pazienti con angina cronica stabile sintomatica. Ivabradina è indicata solo per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile, poiché la terapia con ivabradina non ha dimostrato un effetto benefico sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (come infarto miocardico o esito fatale per eventi cardiovascolari) (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Misurazione della FC. Considerando la possibilità di significative fluttuazioni della frequenza cardiaca (FC), prima dell'inizio del trattamento e se necessario durante la titolazione della dose nei pazienti che assumono ivabradina, si raccomandano misurazioni seriali della FC a riposo, ECG o monitoraggio ambulatoriale continuo delle 24 ore. Ciò vale anche per i pazienti con bassa frequenza cardiaca, specialmente se la FC scende < 50 bpm, o dopo una riduzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Aritmie. Ivabradina non deve essere prescritta per la prevenzione o il trattamento delle aritmie. Se durante la terapia con ivabradina insorge una tachiaritmia (ventricolare o sopraventricolare), il proseguimento del trattamento con ivabradina non è più appropriato. Per questo motivo, ivabradina non è raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie che influenzano la funzione del nodo seno.

Nei pazienti che assumono ivabradina aumenta il rischio di sviluppare fibrillazione atriale (vedere la se游戏副本

Modalità e dosaggio.

Ivabradina può essere utilizzata in pazienti adulti.

Le compresse devono essere assunte per via orale due volte al giorno: al mattino e alla sera, durante il pasto.

La compressa di Ivaswift 5 mg può essere divisa in dosi uguali.

La compressa di Ivaswift 7,5 mg non deve essere frazionata.

Trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile.

La decisione di iniziare il trattamento o di effettuare la titolazione della dose deve essere presa sulla base dei risultati di misurazioni seriali della frequenza cardiaca (FC), dell’ECG o del monitoraggio ambulatoriale continuo.

Nei pazienti di età inferiore a 75 anni, la dose iniziale di ivabradina non deve superare 5 mg due volte al giorno. Se nei pazienti che assumono ivabradina 2,5 o 5 mg due volte al giorno, dopo 3-4 settimane di trattamento i sintomi di cardiopatia coronarica stabile persistono, la dose di ivabradina può essere aumentata alla successiva, a condizione che la dose iniziale sia stata ben tollerata e che la frequenza cardiaca a riposo rimanga > 60 battiti/min. La dose di mantenimento non deve superare 7,5 mg due volte al giorno.

In assenza di miglioramento dei sintomi della cardiopatia coronarica entro 3 mesi dall’inizio del trattamento, l’assunzione di ivabradina deve essere interrotta.

Inoltre, si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia qualora la risposta al trattamento sintomatico sia scarsa e non si osservi una riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo entro 3 mesi di trattamento.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende < 50 battiti/min a riposo o il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere ridotta gradualmente, prevedendo anche la possibilità di utilizzare la dose minima di 2,5 mg due volte al giorno (1/2 compressa di Ivaswift 5 mg due volte al giorno). Dopo la riduzione della dose, la frequenza cardiaca deve essere monitorata (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.

Il trattamento deve essere avviato solo in pazienti con insufficienza cardiaca stabile e su prescrizione di un medico esperto nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.

La dose iniziale raccomandata di ivabradina è di 5 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo rimane > 60 battiti/min, oppure deve essere ridotta a 2,5 mg due volte al giorno (1/2 compressa di Ivaswift 5 mg due volte al giorno) se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa). Se la frequenza cardiaca si mantiene tra 50 e 60 battiti/min, la dose di ivabradina di 5 mg due volte al giorno deve rimanere invariata.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende < 50 battiti/min a riposo o il paziente manifesta sintomi di bradicardia, quando si assume ivabradina a dosi di 7,5 o 5 mg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose inferiore successiva. Se la frequenza cardiaca rimane costantemente > 60 battiti/min a riposo, nei pazienti che assumono ivabradina 2,5 o 5 mg due volte al giorno, la dose deve essere aumentata gradualmente alla dose superiore successiva.

Il trattamento deve essere interrotto se durante la terapia la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve iniziare con una dose iniziale più bassa (2,5 mg due volte al giorno, cioè 1/2 compressa di Ivaswift 5 mg due volte al giorno). Se necessario, per ulteriormente ridurre la frequenza cardiaca, la dose può essere aumentata gradualmente.

Compromissione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina > 15 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»). A causa della mancanza di dati sufficienti, ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. Ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Ivabradina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave a causa dell’assenza di studi in questa categoria di pazienti e per il rischio di un aumento significativo della concentrazione plasmatica del farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica.

L’efficacia e la sicurezza di ivabradina nei bambini (< 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di ivabradina può causare bradicardia grave e prolungata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le forme gravi di bradicardia richiedono un trattamento sintomatico in strutture specializzate. In caso di bradicardia con alterazioni emodinamiche, si raccomanda l’uso di agenti β-stimolanti per via endovenosa, come l’isoprenalina. In casi estremamente gravi, si può prendere in considerazione l’uso temporaneo di un pacemaker cardiaco.

Effetti indesiderati.

L'ivabradina è stata studiata in studi clinici che hanno coinvolto circa 45 000 persone.

Gli effetti indesiderati più comuni dell'ivabradina – fenomeni visivi (fosfeni) e bradicardia – sono dipendenti dalla dose e determinati dal suo meccanismo d'azione farmacologico.

Durante il trattamento con il medicinale possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere determinato sulla base delle informazioni disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico. Non comune: eosinofilia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: aumento dei livelli di acido urico nel plasma.

Disturbi del sistema nervoso. Comune: cefalea, solitamente durante il primo mese di trattamento; vertigini, probabilmente correlate alla bradicardia. Non comune*: perdita di coscienza, probabilmente correlata alla bradicardia.

Disturbi della vista. Molto comune: fenomeni visivi (fosfeni). Comune: visione offuscata. Non comune*: diplopia, disturbi visivi.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto. Non comune: vertigini.

Disturbi cardiaci. Comune: bradicardia; blocco AV di primo grado (nell’ECG – prolungamento dell’intervallo PQ); extrasistolia ventricolare; fibrillazione atriale. Non comune: palpitazioni, extrasistolia sopraventricolare. Molto raro: blocco AV di secondo e terzo grado; sindrome da bradicardia sinusale.

Dal sistema vascolare. Comune: pressione arteriosa non controllata. Non comune*: ipotensione arteriosa, probabilmente correlata alla bradicardia.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino. Non comune: dispnea.

Dal tratto gastrointestinale. Non comune: nausea, stitichezza, diarrea, dolore addominale*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune*: angioedema; eruzione cutanea. Raro*: eritema, prurito, orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: crampi muscolari.

Disturbi generali. Non comune*: astenia, probabilmente correlata alla bradicardia; affaticamento, probabilmente correlato alla bradicardia. Raro*: malessere, probabilmente correlato alla bradicardia.

Esami diagnostici. Non comune: aumento dei livelli di creatinina nel plasma; prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG.

* Frequenza degli effetti indesiderati, determinata sulla base di segnalazioni spontanee, calcolata dai dati degli studi clinici.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati.

I fenomeni visivi (fosfeni) si sono verificati nel 14,5% dei pazienti, manifestandosi come un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo. Di solito si verificano in seguito a un cambiamento improvviso dell’intensità della luce. I fosfeni sono stati descritti anche come aloni, decomposizione dell’immagine (effetto stroboscopico e caleidoscopico), lampi luminosi colorati o immagini multiple (persistence retinica). I fosfeni si manifestano principalmente nei primi due mesi di trattamento e possono ripresentarsi successivamente. La maggior parte dei casi è stata di intensità lieve o moderata. Tutti i fosfeni sono scomparsi durante il trattamento o dopo l’interruzione della terapia, nella maggioranza dei casi (77,5%) durante il trattamento. Meno dell’1% dei pazienti ha richiesto modifiche alle normali attività quotidiane o l’interruzione del trattamento a causa dei fosfeni.

La bradicardia si è verificata nel 3,3% dei pazienti, soprattutto nei primi 2-3 mesi dall’inizio del trattamento. Una forma grave di bradicardia con frequenza cardiaca ≤ 40 bpm si è verificata nello 0,5% dei pazienti.

Nello studio SIGNIFY, la fibrillazione atriale è stata osservata nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 3,8% dei pazienti del gruppo placebo. Un’analisi combinata di tutti gli studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di Fase II e III, della durata di almeno 3 mesi e con il coinvolgimento di oltre 40 000 pazienti, ha dimostrato che l’incidenza di fibrillazione atriale era del 4,86% nei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 4,08% nei pazienti del gruppo placebo, con un rischio relativo di 1,26 (intervallo di confidenza al 95%: 1,15-1,39).

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister. 4 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ind-Swift Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Of. NH-21, Village Jawaharpur, Tehsil Dera Bassi, distretto S.A.S. Nagar (Mohali),
IN-140507, India.