Ivaswift 5

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IVASWIFT 5 (IVASWIFT 5) IVASWIFT 7,5 (IVASWIFT 7,5)

Composición:

Principio activo: ivabradina;

1 comprimido recubierto con película contiene oxalato de ivabradina equivalente a 5 mg o 7,5 mg de ivabradina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, aceite de ricino hidrogenado;

Recubrimiento de película: recubrimiento Opadry Orange 03A530007 (hipromelosa, celulosa microcristalina, dióxido de titanio (E 171), ácido esteárico purificado, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)), cera de carnaúba.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

IVASWIFT 5: comprimidos biconvexos, de forma ovalada, de color rosa pálido, recubiertos con película, con una línea de fractura en un lado y superficie lisa en el otro lado;

IVASWIFT 7,5: comprimidos biconvexos, de forma triangular curvada, de color rosa pálido, recubiertos con película, lisos en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes cardíacos. Otros agentes cardíacos.
Código ATC C01E B17.

Propiedades farmacológicas.

Dinámica farmacológica.

Mecanismo de acción.

El ivabradina es una sustancia que reduce exclusivamente la frecuencia cardíaca (FC), actuando sobre el nodo sinusal mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If, que controla la despolarización diastólica espontánea a nivel del nodo sinusal, regulando así la FC. La ivabradina actúa únicamente sobre el nodo sinusal y no afecta a la conducción intraauricular, auriculoventricular ni intraventricular, a la contractilidad miocárdica ni a la repolarización ventricular.

La ivabradina también puede interactuar con la corriente Ih de la retina, que es estructuralmente similar a la corriente If del nodo sinusal cardíaco. Esto constituye la base del desarrollo de alteraciones temporales de la percepción visual, debidas a una disminución de la respuesta de la retina a estímulos luminosos intensos. En presencia de factores desencadenantes (cambios bruscos de iluminación), la inhibición parcial por ivabradina de la corriente Ih puede provocar fenómenos visuales inesperados en los pacientes. Estos fenómenos visuales (fósfenos) se describen como un aumento temporal del brillo en una zona limitada del campo visual (véase la sección «Reacciones adversas»).

Efectos farmacodinámicos.

La propiedad farmacodinámica principal de la ivabradina es la reducción selectiva y dependiente de la dosis de la FC. El análisis de la reducción de la FC con ivabradina en dosis < 20 mg dos veces al día mostró una tendencia al efecto de meseta (plateau), lo que reduce el riesgo de bradicardia grave < 40 latidos/min (véase la sección «Reacciones adversas»).

Con las dosis terapéuticas recomendadas (5-7,5 mg dos veces al día), la FC disminuye aproximadamente en 10 latidos/min en reposo y durante el esfuerzo. Esto reduce el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno del miocardio. La ivabradina no afecta a la conducción intracardiaca, a la contractilidad miocárdica (no presenta efecto inotrópico negativo) ni a la repolarización ventricular:

• en estudios electrofisiológicos clínicos, la ivabradina no influyó sobre la conducción auriculoventricular ni intraventricular, ni sobre el intervalo QT corregido;
• en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] entre 30-45 %), la ivabradina no mostró ningún efecto negativo sobre los parámetros de FEVI.

Eficacia clínica y seguridad.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se demostró en cinco estudios aleatorizados doble ciego (tres comparados con placebo y uno frente a atenolol y otro frente a amlodipino). Participaron 4111 pacientes con angina estable crónica, de los cuales 2617 recibieron ivabradina.

La ivabradina en dosis de 5 mg dos veces al día demostró su eficacia en pruebas de esfuerzo físico durante 3-4 semanas de tratamiento. Las ventajas adicionales del aumento de la dosis de ivabradina a 7,5 mg dos veces al día se demostraron en un estudio controlado comparativo frente a atenolol: la duración de la prueba de esfuerzo aumentó en 1 minuto tras un mes de tratamiento con ivabradina 5 mg dos veces al día; tras tres meses de incremento de la dosis a 7,5 mg dos veces al día, se observó un aumento adicional de la duración del esfuerzo de casi 25 segundos. En este estudio, las propiedades antianginosas y antiisquémicas de la ivabradina se confirmaron en pacientes de ≥ 65 años. La eficacia de la ivabradina en dosis de 5 y 7,5 mg dos veces al día fue constante en todos los estudios respecto a los parámetros de las pruebas de esfuerzo (duración total del esfuerzo, tiempo hasta el límite de angina, tiempo hasta el inicio del episodio de angina, tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm) y se asoció con una reducción del número de episodios de angina en aproximadamente un 70 %. El régimen de dosificación de ivabradina dos veces al día proporcionó un efecto terapéutico estable durante 24 horas.

En un estudio aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 889 pacientes, la ivabradina administrada como tratamiento adicional al atenolol 50 mg/día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de las pruebas de esfuerzo físico durante el intervalo interdosis (12 horas después de la administración).

Los estudios de eficacia demostraron que la eficacia de la ivabradina se mantiene completamente durante 3-4 meses de tratamiento. Durante estos estudios no se observaron casos de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) ni efecto de rebote tras la interrupción repentina del tratamiento. La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se asoció con una reducción dependiente de la dosis de la FC y una disminución significativa del doble producto (DP), que refleja la demanda miocárdica de oxígeno, en reposo y durante el esfuerzo físico (DP = FC × presión arterial sistólica [PAS]). El efecto de la ivabradina sobre la presión arterial (PA) y la resistencia vascular periférica fue mínimo y clínicamente no relevante.

Un estudio de un año de duración con 713 pacientes confirmó el efecto sostenido de la ivabradina sobre la reducción de la FC y demostró la ausencia de efecto sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

En pacientes con diabetes mellitus (n = 457), se confirmó la eficacia antiisquémica y antianginosa, así como la seguridad del uso de ivabradina.

En el amplio estudio BEAUTIFUL, sobre morbilidad y mortalidad, que incluyó a 10 917 personas con enfermedad coronaria e insuficiencia del ventrículo izquierdo (FEVI < 40 %), se administró ivabradina sobre un fondo de terapia óptima (86,9 % de los pacientes recibían betabloqueantes). El criterio principal de eficacia (punto final combinado primario) fue el número total de eventos cardiovasculares fatales, hospitalizaciones por infarto de miocardio (IM) y hospitalizaciones por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (IC). El estudio mostró ausencia de diferencia significativa en la reducción del punto final combinado primario entre los grupos de ivabradina y placebo, tanto en la población general (riesgo relativo [RR] 1,00; p = 0,94) como en el análisis de subgrupo de pacientes con FC ≥ 70 latidos/min (RR 0,91; p = 0,17). Sin embargo, en el grupo de pacientes con FC ≥ 70 latidos/min que recibieron ivabradina, la frecuencia de hospitalizaciones por IM fatal y no fatal disminuyó un 36 % (p = 0,001) y la revascularización coronaria un 30 % (p = 0,016).

Un subanálisis de datos en el subgrupo de pacientes con angina sintomática (n = 1507) mostró una reducción del 24 % en el punto final primario en el grupo de ivabradina (p = 0,05). Esta ventaja se debió principalmente a una reducción significativa en la frecuencia de hospitalizaciones por IM (42 %; p = 0,021). La reducción en la frecuencia de hospitalizaciones por IM fatal y no fatal fue aún más pronunciada (73 %; p = 0,002) en el grupo de pacientes con angina limitante y FC ≥ 70 latidos/min.

En el amplio estudio SIGNIFY, sobre morbilidad y mortalidad, con 19 102 pacientes con enfermedad coronaria sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca (FEVI > 40 %), se administró ivabradina sobre un fondo de terapia óptima. En este estudio se utilizó un esquema terapéutico con dosis más altas que las autorizadas (dosis inicial: 7,5 mg dos veces al día [5 mg dos veces al día en pacientes de ≥ 75 años], con titulación hasta 10 mg dos veces al día). El criterio principal de eficacia fue el punto final combinado primario, compuesto por el número total de muertes cardiovasculares o infartos de miocardio no fatales. El estudio no mostró diferencia en la frecuencia del punto final combinado primario entre el grupo de ivabradina y el grupo placebo (RR 1,08; p = 0,197). La bradicardia se observó en el 17,9 % de los pacientes del grupo de ivabradina (2,1 % en el grupo placebo). Durante el estudio, el 7,1 % de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes de CYP3A4.

Se observó un ligero aumento estadísticamente significativo en la frecuencia del punto final combinado primario en un subgrupo predefinido de pacientes con angina clase II o superior según la clasificación de la Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12 049) (3,4 % anual frente a 2,9 %, RR 1,18; p = 0,018); sin embargo, en el subgrupo de la población general con angina clase CCS ≥ I no se observó este efecto (n = 14 286) (RR 1,11; p = 0,110).

El uso en el estudio de dosis superiores a las autorizadas explica parcialmente los resultados obtenidos.

SHIFT fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, sobre morbilidad y mortalidad, que incluyó a 6505 adultos con insuficiencia cardíaca crónica estable (IC) y disfunción del ventrículo izquierdo (FEVI ≤ 35 %). Participaron pacientes con IC sistólica en clases funcionales II-IV (según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) de duración ≥ 4 semanas y FC ≥ 70 latidos/min en reposo.

Los pacientes recibieron terapia estándar, incluyendo betabloqueantes (89 %), inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91 %), diuréticos (83 %) y antagonistas de la aldosterona (60 %). En el grupo de ivabradina, el 67 % de los pacientes recibieron el fármaco a una dosis de 7,5 mg dos veces al día. La mediana de seguimiento fue de 22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la FC de 15 latidos/min respecto al valor inicial de 80 latidos/min. La diferencia en FC entre los grupos de ivabradina y placebo fue de 10,8 latidos/min a los 28 días, 9,1 latidos/min a los 12 meses y 8,3 latidos/min a los 24 meses.

Este estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del 18 % en la frecuencia del punto final combinado primario (muerte cardiovascular y hospitalización por empeoramiento de IC) (RR 0,82, intervalo de confianza [IC] 95 %: 0,75-0,90; p < 0,0001). La reducción absoluta del riesgo relativo fue del 4,2 %. El efecto del tratamiento con ivabradina fue evidente ya en los primeros 3 meses de terapia. Los resultados del punto final combinado primario se debieron principalmente a los eventos relacionados con la IC: hospitalizaciones por empeoramiento de IC (reducción absoluta del riesgo relativo: 4,7 %) y muertes por IC (reducción absoluta del riesgo relativo: 1,1 %).

Efecto del tratamiento con ivabradina sobre el punto final combinado primario, sus componentes y puntos finales secundarios

	Ivabradina (N = 3241) n (%)	Placebo (N = 3264) n (%)	HR (95 % IC)	valor p
Punto final primario combinado	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 (0,75-0,90)	< 0,0001
Componentes del punto final primario: muerte por eventos cardiovasculares; hospitalización por empeoramiento de la IC	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 (0,80-1,03) 0,74 (0,66-0,83)	0,128 < 0,0001
Otros puntos finales secundarios: muerte por cualquier causa; muerte atribuible a IC; hospitalizaciones por cualquier causa; hospitalizaciones por enfermedad cardiovascular	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 (0,80-1,02) 0,74 (0,58-0,94) 0,89 (0,82-0,96) 0,85 (0,78-0,92)	0,092 0,014 0,003 0,0002

Una reducción en la frecuencia de aparición del punto final primario combinado se observó independientemente del sexo, clase NYHA, etiología isquémica o no isquémica de la IC y la presencia de enfermedades concomitantes (diabetes mellitus o hipertensión arterial) en la historia clínica del paciente.

En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm (n = 4150), se observó una reducción significativa del 24 % en la frecuencia de aparición del punto final primario (HR 0,76; IC 95 % 0,68-0,85; p < 0,0001) y de otros puntos finales secundarios, incluyendo mortalidad por cualquier causa (HR 0,83; IC 95 % 0,72-0,96; p < 0,0109) y muerte por eventos cardiovasculares (HR 0,83; IC 95 % 0,71-0,97; p < 0,0166). El perfil de seguridad del ivabradina en este subgrupo de pacientes fue comparable al de la población general.

Este estudio demostró una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de aparición del punto final primario combinado en el grupo general de pacientes tratados con terapia con betabloqueantes (HR 0,85; IC 95 % 0,76-0,94). En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm que recibieron betabloqueantes en dosis recomendadas, no se observó un efecto estadísticamente significativo sobre el punto final primario combinado (HR 0,97; IC 95 % 0,74-1,28) ni sobre otros puntos finales secundarios, incluyendo hospitalización por empeoramiento de la IC (HR 0,79; IC 95 % 0,56-1,10) o mortalidad por IC (HR 0,69; IC 95 % 0,31-1,53).

En 887 (28 %) pacientes del grupo de ivabradina se observó una mejoría significativa en la clase funcional (según la clasificación NYHA) en comparación con 776 (24 %) pacientes del grupo placebo (p = 0,001).

En un estudio aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a 97 pacientes (datos obtenidos mediante exámenes oftalmológicos especiales destinados a documentar la función de los sistemas de conos y bastones y la vía visual ascendente (mediante análisis de electroretinograma, campos visuales estáticos y cinéticos, visión del color y agudeza visual), no se detectó toxicidad retiniana en pacientes que recibieron ivabradina para el tratamiento de la angina estable crónica durante 3 años.

Farmacocinética.

En condiciones fisiológicas, el ivabradina se libera rápidamente y tiene una alta solubilidad en agua (> 10 mg/ml). El ivabradina es el enantiómero S, que no mostró bioconversión in vivo. El principal metabolito activo del ivabradina es el derivado N-desmetilado.

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el ivabradina se absorbe rápidamente y casi completamente. Tras la administración en ayunas, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora. La biodisponibilidad absoluta del ivabradina es de aproximadamente el 40 %, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático. La ingestión del medicamento junto con alimentos retrasa la absorción aproximadamente 1 hora y aumenta la concentración en plasma entre un 20-30 %. Para evitar fluctuaciones intra-individuales en las concentraciones plasmáticas de ivabradina, se recomienda tomar el medicamento con las comidas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. Aproximadamente el 70 % del ivabradina se une a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 100 l. Tras la administración prolongada de la dosis inicial recomendada de 5 mg dos veces al día, la Cmax en plasma es de aproximadamente 22 ng/ml (CV = 29 %). La concentración media en plasma en estado de equilibrio es de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformación. El ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y el intestino mediante oxidación por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo del ivabradina es su derivado N-desmetilado (S18982), cuya concentración representa aproximadamente el 40 % de la concentración de clorhidrato de ivabradina. Este principal metabolito activo también se metaboliza por el sistema del citocromo CYP3A4. El ivabradina tiene baja afinidad por CYP3A4, no lo activa ni lo inhibe, por lo que probablemente no altere el metabolismo de CYP3A4 ni su concentración en plasma. Sin embargo, los inhibidores y estimuladores de CYP3A4 pueden afectar significativamente la concentración plasmática de ivabradina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación. El período de semivida principal del ivabradina es de 2 horas (70-75 % del área bajo la curva en la gráfica de concentración plasmática frente al tiempo [AUC]), y el período de semivida efectivo es de 11 horas. El aclaramiento total del ivabradina es de 400 ml/min, y el aclaramiento renal del ivabradina es de 70 ml/min. La excreción de los metabolitos ocurre en igual medida por orina y heces. Aproximadamente el 4 % del principio activo se excreta sin cambios por orina.

Linealidad/no linealidad. La cinética del ivabradina para dosis de 0,5-24 mg es lineal.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada (de 65 años e incluso 75 años): los parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmax) en pacientes de este grupo de edad no difieren de los parámetros farmacocinéticos de la población general de pacientes.

Insuficiencia renal: el impacto de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 15-60 ml/min) sobre la cinética del ivabradina es mínimo debido a la pequeña proporción del aclaramiento renal (aproximadamente 20 %) respecto al aclaramiento total del ivabradina y de su principal metabolito S18982 (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve, el AUC no ligado del ivabradina y del principal metabolito activo fue un 20 % superior al observado en pacientes con función hepática normal. La cantidad de datos sobre la farmacocinética del ivabradina en pacientes con insuficiencia hepática moderada es insuficiente; no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Contraindicaciones»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica. El análisis de la relación entre farmacocinética y farmacodinámica demostró una dependencia lineal entre la reducción de la FC y el aumento de la concentración de ivabradina y su metabolito activo en plasma para dosis de 15-20 mg dos veces al día. Con dosis superiores, la reducción de la FC se vuelve desproporcionada respecto a la concentración plasmática de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. Una concentración plasmática elevada de ivabradina puede deberse al uso combinado de ivabradina con inhibidores potentes de CYP3A4, lo que puede provocar una reducción significativa de la FC, aunque el riesgo disminuye cuando se utiliza ivabradina en combinación con inhibidores de CYP3A4 de intensidad moderada (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la angina estable crónica.

El ivabradina está indicado para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica en pacientes adultos con cardiopatía isquémica, ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca ≥ 70 latidos/min. El medicamento debe administrarse:

• a pacientes con contraindicaciones o limitaciones para el uso de betabloqueantes;
• en combinación con betabloqueantes a pacientes cuyo estado no está suficientemente controlado con la dosis óptima de betabloqueantes.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular o hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca) en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica sintomática, ritmo sinusal y frecuencia cardíaca ≥ 70 latidos/min.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Frecuencia cardíaca en reposo < 70 latidos/min antes del inicio del tratamiento.
• Shock cardiogénico.
• Infarto agudo de miocardio.
• Hipotensión arterial grave (TA < 90/50 mm Hg).
• Insuficiencia hepática grave.
• Síndrome de debilidad del nódulo sinusal.
• Bloqueo sinoauricular.
• Insuficiencia cardíaca inestable o aguda.
• Presencia de marcapasos artificial en el paciente (la frecuencia cardíaca está controlada exclusivamente por el marcapasos).
• Angina inestable.
• Bloqueo auriculoventricular de tercer grado.
• Combinación con inhibidores potentes del CYP3A4: antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).
• Administración concomitante con verapamilo o diltiazem, que son inhibidores moderados del CYP3A4 y tienen propiedades para reducir la frecuencia cardíaca (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Embarazo o lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Combinaciones no recomendadas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT:

• Cardiovasculares: quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona.
• No cardiovasculares: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa.

Debe evitarse la administración concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolonguen el intervalo QT, ya que la reducción de la frecuencia cardíaca puede acentuar la prolongación del intervalo QT. En caso de necesidad de esta combinación, se debe realizar un control riguroso de la actividad cardíaca (véase la sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones durante su uso.

Diuréticos saluréticos (tiazídicos y de asa). La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias. La ivabradina puede provocar bradicardia, cuya combinación con hipopotasemia puede desencadenar arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de QT prolongado, ya sea congénito o inducido por medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La ivabradina se metaboliza exclusivamente mediante el citocromo CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Se ha confirmado que la ivabradina no afecta al metabolismo ni a la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 (débiles, moderados o potentes). Los inhibidores y los inductores del CYP3A4 tienden a interactuar con la ivabradina, lo que tiene un impacto clínicamente relevante en su metabolismo y farmacocinética. Los estudios sobre interacciones medicamentosas han confirmado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ivabradina, mientras que los inductores del CYP3A4 la reducen. El aumento de la concentración plasmática de ivabradina puede incrementar el riesgo de bradicardia excesiva (véase la sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas.

Está contraindicada la administración concomitante de ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (véase la sección «Contraindicaciones»). Dichos inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol (200 mg/día) y la josamicina (1 g dos veces al día), aumentan la concentración media plasmática de ivabradina entre 7 y 8 veces.

Inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada. Estudios específicos con voluntarios sanos y pacientes han demostrado que la combinación de ivabradina con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, como diltiazem y verapamilo, provoca un aumento de la concentración de ivabradina (2-3 veces en el AUC) y una reducción adicional de la frecuencia cardíaca de 5 latidos/min. La administración concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Combinaciones no recomendadas.

Zumo de pomelo. La ingesta simultánea de zumo de pomelo y ivabradina duplica la concentración plasmática de este último. Por lo tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo.

Combinaciones que requieren precauciones durante su uso.

Otros inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada (por ejemplo, fluconazol). La administración concomitante con ivabradina puede iniciarse con una dosis de 2,5 mg dos veces al día si la frecuencia cardíaca en reposo es > 70 latidos/min. Es necesario realizar un seguimiento de la frecuencia cardíaca.

Inductores del CYP3A4 – rifampicina, barbitúricos, fenitoína, hipérico (Hypericum perforatum). La administración concomitante de estos medicamentos con ivabradina puede provocar una reducción de la concentración y de la eficacia de esta última, lo que puede requerir un ajuste de la dosis de ivabradina. Cuando se administra ivabradina a 10 mg dos veces al día junto con hipérico, la concentración de ivabradina se reduce a la mitad. Por lo tanto, debe evitarse el uso de hipérico durante el tratamiento con ivabradina.

Otras combinaciones.

Estudios específicos sobre interacciones medicamentosas han mostrado la ausencia de un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética y farmacodinámica de ivabradina por parte de los siguientes medicamentos: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafilo, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina), bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Los estudios también han demostrado que ivabradina no ejerce ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la simvastatina, amlodipino, lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la digoxina y warfarina, ni sobre la farmacodinámica de la aspirina.

Los ensayos clínicos de fase III han confirmado la posibilidad de utilizar ivabradina junto con inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, betabloqueantes, diuréticos, antagonistas de la aldosterona, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, aspirina y otros agentes antitrombóticos.

Características de aplicación.

Advertencias especiales.

Influencia favorable insuficiente sobre los resultados clínicos de la enfermedad en pacientes con angina estable crónica sintomática. Ivabradina está indicada únicamente para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica, ya que el tratamiento con ivabradina no ha demostrado influencia favorable en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (como infarto de miocardio o resultado letal debido a eventos cardiovasculares) (véase la sección «Farmacodinamia»).

Medición de la frecuencia cardíaca (FC). Debido a la posibilidad de fluctuaciones significativas de la FC, antes de iniciar el tratamiento y cuando sea necesario ajustar la dosis en pacientes que toman ivabradina, se deben realizar mediciones seriadas de la FC, ECG o monitorización ambulatoria continua de 24 horas. Esto también se aplica a pacientes con niveles bajos de FC, especialmente si la FC disminuye < 50 latidos/min, o tras la reducción de la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Arritmias. Ivabradina no debe administrarse para la prevención ni el tratamiento de arritmias. Si durante la terapia con ivabradina un paciente desarrolla taquiarritmia (ventricular o supraventricular), continuar el tratamiento con ivabradina ya no es adecuado. Por esta razón, no se recomienda el uso de ivabradina en pacientes con fibrilación auricular u otros tipos de arritmias que afecten la función del nódulo sinusal.

En pacientes que toman ivabradina, aumenta el riesgo de desarrollar fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»). La fibrilación auricular ocurre con mayor frecuencia en pacientes que toman simultáneamente amiodarona u otros antiarrítmicos potentes de clase I. Durante el tratamiento con ivabradina, se recomienda un monitoreo clínico regular del estado del paciente para detectar oportunamente la aparición de arritmia auricular (paroxística o persistente), con monitorización ECG si está clínicamente justificado (empeoramiento de los síntomas de angina, palpitaciones, pulso irregular). Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de fibrilación auricular y se les debe informar que deben notificar a su médico si estos síntomas aparecen. Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar la terapia con ivabradina, considerando la relación beneficio/riesgo.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), alteraciones de la conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo de rama derecha del haz de His) y desincronización ventricular deben estar bajo observación estricta.

Pacientes con bloqueo AV de segundo grado. No se recomienda ivabradina en estos pacientes.

Pacientes con FC baja. No se debe administrar ivabradina a pacientes cuya FC en reposo antes del inicio del tratamiento sea < 70 latidos/min (véase la sección «Contraindicaciones»). Si durante el tratamiento la FC en reposo disminuye < 50 latidos/min o el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente o suspenderse el medicamento si la FC permanece < 50 latidos/min o los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Combinación con bloqueadores de canales de calcio. Está contraindicado el uso concomitante de ivabradina con bloqueadores de canales de calcio que reduzcan la FC, como verapamilo o diltiazem (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se han notificado casos de peligro con el uso de ivabradina junto con nitratos de acción corta o prolongada, ni con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino). No se ha estudiado la eficacia adicional de ivabradina en combinación con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (véase la sección «Farmacodinamia»).

Insuficiencia cardíaca crónica. Al tomar la decisión de iniciar la terapia con ivabradina en IC, debe evaluarse el estado del paciente. El tratamiento solo es posible si la IC es estable. Se debe usar ivabradina con precaución en pacientes con IC clase funcional IV (según la clasificación NYHA) debido a la limitada cantidad de datos disponibles para esta población.

Accidente cerebrovascular (ACV). No se recomienda administrar ivabradina inmediatamente después de un ACV, ya que no se han realizado estudios con este grupo de pacientes.

Función visual. Ivabradina afecta la función de la retina. No hay evidencia de efecto tóxico del tratamiento prolongado con ivabradina sobre la retina (véase la sección «Farmacodinamia»). Si aparece cualquier alteración inesperada de la función visual, el tratamiento debe suspenderse. Se debe tener precaución al administrar ivabradina a pacientes con retinosis pigmentaria.

Precauciones durante la aplicación.

Pacientes con hipotensión arterial. Debido a la falta de datos suficientes sobre el uso de ivabradina en pacientes con hipotensión arterial leve o moderada, debe administrarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial severa (PA < 90/50 mmHg) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fibrilación auricular. Arritmias cardíacas. No hay evidencia sobre el riesgo de bradicardia severa al restablecer el ritmo sinusal durante la cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes, se recomienda que la cardioversión DC (no de emergencia) se realice no antes de 24 horas después de la última dosis de ivabradina.

Pacientes con alargamiento congénito del intervalo QT o que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT. Estos pacientes deben evitar el uso de ivabradina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario prescribir ivabradina a estos pacientes, se recomienda un monitoreo cardiológico cuidadoso. La reducción de la FC debida al uso de ivabradina puede acentuar la prolongación del intervalo QT, lo que se asocia con el desarrollo de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.

Pacientes con hipertensión arterial que requieren cambios en el tratamiento. En el estudio SHIFT, en pacientes que tomaban ivabradina se observaron más episodios de aumento de la PA (7,1 %) en comparación con pacientes que tomaban placebo (6,1 %). Estos episodios ocurrieron con mayor frecuencia poco después de cambios en el tratamiento de la hipertensión arterial, fueron temporales y no afectaron el efecto terapéutico de ivabradina. Cuando se introduzcan cambios en el tratamiento de pacientes con IC durante el uso de ivabradina, la PA debe controlarse periódicamente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede causar molestias gastrointestinales y diarrea.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo. No existen o son limitados los datos sobre el uso de ivabradina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos de ivabradina sobre la reproducción, así como efectos embriotóxicos y teratogénicos. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Por lo tanto, el uso de ivabradina durante el embarazo está contraindicado.

Lactancia. Los estudios en animales han demostrado que ivabradina atraviesa la leche materna. Por lo tanto, el uso de ivabradina durante la lactancia está contraindicado.

Las mujeres que requieran tratamiento con ivabradina deben suspender la lactancia y optar por otro método de alimentación del niño.

Fertilidad. En estudios con ratas no se observó efecto de ivabradina sobre la fertilidad de machos ni hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En un estudio dirigido con voluntarios sanos se demostró que ivabradina no afecta la capacidad para conducir vehículos ni operar maquinaria. Sin embargo, durante el período poscomercialización se han notificado casos de alteración de la capacidad para conducir automóviles debido a síntomas visuales. El uso de ivabradina puede provocar fenómenos visuales temporales, principalmente fosfenos, que generalmente aparecen tras un cambio repentino en la intensidad de la luz. Esto debe tenerse en cuenta al conducir, especialmente de noche, y al operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Ivabradina puede administrarse a pacientes adultos.

Las tabletas deben tomarse por vía oral dos veces al día: por la mañana y por la noche, durante las comidas.

La tableta del medicamento Ivaswift 5 mg puede dividirse en dosis iguales.

La tableta del medicamento Ivaswift 7,5 mg no debe dividirse.

Tratamiento sintomático de la angina estable crónica.

Se recomienda tomar la decisión sobre el inicio del tratamiento o la realización de la titulación de la dosis basándose en los resultados de mediciones seriadas de la frecuencia cardíaca (FC), electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria continua.

En pacientes menores de 75 años, la dosis inicial de ivabradina no debe exceder los 5 mg dos veces al día. Si en pacientes que toman ivabradina 2,5 o 5 mg dos veces al día, los síntomas de angina estable persisten después de 3-4 semanas de tratamiento, la dosis de ivabradina puede aumentarse, siempre que la dosis inicial sea bien tolerada y la frecuencia cardíaca en reposo permanezca > 60 latidos por minuto (lpm). La dosis de mantenimiento no debe exceder los 7,5 mg dos veces al día.

Si no se observa mejoría de los síntomas de angina durante los primeros 3 meses desde el inicio del tratamiento, se debe interrumpir la administración de ivabradina.

Además, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento si la respuesta al tratamiento sintomático es mínima y no se produce una reducción clínicamente significativa de la frecuencia cardíaca en reposo durante los 3 meses de tratamiento.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye a < 50 lpm en reposo o el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente, incluyendo la posibilidad de utilizar la dosis más baja de 2,5 mg dos veces al día (½ tableta del medicamento Ivabradina 5 mg dos veces al día). Tras la reducción de la dosis, debe controlarse la frecuencia cardíaca (véase la sección «Características de uso»). El tratamiento debe interrumpirse si la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten a pesar de la reducción de la dosis.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

El tratamiento debe iniciarse únicamente en pacientes con IC estable, bajo prescripción médica por parte de un médico con experiencia en el tratamiento de la IC.

La dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Tras dos semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg dos veces al día si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca permanece > 60 lpm en reposo, o debe reducirse a 2,5 mg dos veces al día (½ tableta del medicamento Ivabradina 5 mg dos veces al día) si la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm en reposo o si el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial). Si la frecuencia cardíaca se encuentra en el rango de 50-60 lpm, la dosis de ivabradina de 5 mg dos veces al día debe mantenerse sin cambios.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye a < 50 lpm en reposo o el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia, al administrar ivabradina a dosis de 7,5 o 5 mg dos veces al día, debe reducirse progresivamente la dosis a la siguiente dosis inferior. Si la frecuencia cardíaca permanece constantemente > 60 lpm en reposo, en pacientes que toman ivabradina 2,5 o 5 mg dos veces al día, debe aumentarse progresivamente la dosis a la siguiente dosis superior.

Debe interrumpirse el tratamiento si durante la terapia la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Características de uso»).

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis inicial más baja (2,5 mg dos veces al día, es decir, ½ tableta del medicamento Ivabradina 5 mg dos veces al día). Si es necesario un mayor descenso de la frecuencia cardíaca, la dosis puede aumentarse progresivamente.

Alteraciones de la función renal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina > 15 ml/min no requieren ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»). Debido a la falta de datos suficientes, ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Alteraciones de la función hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve no requieren ajuste de dosis. Ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la ausencia de estudios en este grupo de pacientes, así como por la posibilidad de un aumento significativo de la concentración del fármaco en sangre (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Niños.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ivabradina en niños (< 18 años). No hay datos disponibles.

Sobredosis.

La sobredosis de ivabradina puede provocar bradicardia grave y prolongada (véase la sección «Reacciones adversas»). Las formas graves de bradicardia requieren tratamiento sintomático en centros especializados. En caso de bradicardia con alteraciones hemodinámicas, se recomienda el uso de agentes β-estimulantes intravenosos, como la isoproterenol. En casos extremadamente graves, puede considerarse el uso temporal de un marcapasos eléctrico.

Reacciones adversas.

Ivabradina fue estudiada en ensayos clínicos con la participación de aproximadamente 45 000 personas.

Las reacciones adversas más frecuentes de ivabradina —fenómenos visuales (fosfenos) y bradicardia— son dependientes de la dosis y están relacionadas con su mecanismo farmacológico de acción.

Durante el tratamiento con este medicamento pueden presentarse las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse según la información disponible).

Desde el punto de vista del sistema sanguíneo y linfático. Poco frecuente: eosinofilia.

Desde el punto de vista del metabolismo y trastornos nutricionales. Poco frecuente: aumento del nivel de ácido úrico en el plasma sanguíneo.

Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes: cefalea, generalmente durante el primer mes de tratamiento; vértigo, probablemente relacionado con la bradicardia. Poco frecuente*: síncope, probablemente relacionado con la bradicardia.

Desde el punto de vista de los órganos de la visión. Muy frecuente: fenómenos visuales (fosfenos). Frecuente: visión borrosa. Poco frecuente*: diplopía, alteración de la visión.

Desde el punto de vista del oído y del laberinto. Poco frecuente: vértigo.

Trastornos cardíacos. Frecuentes: bradicardia; bloqueo auriculoventricular de primer grado (en el ECG: prolongación del intervalo PQ); extrasístoles ventriculares; fibrilación auricular. Poco frecuente: palpitaciones, extrasístoles supraventriculares. Muy raro: bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado; síndrome del nódulo sinusal.

Desde el punto de vista vascular. Frecuente: presión arterial no controlada. Poco frecuente*: hipotensión arterial, probablemente relacionada con la bradicardia.

Desde el punto de vista del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino. Poco frecuente: disnea.

Desde el punto de vista del aparato gastrointestinal. Poco frecuente: náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal*.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo. Poco frecuente*: angioedema; erupción cutánea. Raro*: eritema, prurito, urticaria.

Desde el punto de vista del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Poco frecuente: espasmos musculares.

Trastornos generales. Poco frecuente*: astenia, probablemente relacionada con la bradicardia; fatiga, probablemente relacionada con la bradicardia. Raro*: malestar general, probablemente relacionado con la bradicardia.

Estudios. Poco frecuente: aumento del nivel de creatinina en el plasma sanguíneo; prolongación del intervalo QT en el ECG.

* La frecuencia de aparición de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas se calculó a partir de datos de ensayos clínicos.

Descripción de algunas reacciones adversas.

Los fenómenos visuales (fosfenos) se observaron en el 14,5 % de los pacientes, manifestándose como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual. Habitualmente, su aparición está provocada por un cambio repentino en la intensidad de la luz. Los fosfenos también se describen como halos, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos y caleidoscópicos), destellos luminosos de colores brillantes o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los fosfenos aparecen principalmente durante los dos primeros meses de tratamiento y pueden repetirse posteriormente. La mayoría de los casos fueron de intensidad leve o moderada. Todos los fosfenos desaparecieron durante el tratamiento o tras su interrupción, la mayoría (77,5 %) durante la terapia. Menos del 1 % de los pacientes requirieron modificar su actividad habitual o interrumpir el tratamiento debido a la aparición de fosfenos.

La bradicardia se observó en el 3,3 % de los pacientes, especialmente durante los primeros 2-3 meses de tratamiento. Un 0,5 % de los pacientes presentaron bradicardia grave con frecuencia cardíaca ≤ 40 latidos/min.

En el estudio SIGNIFY, la fibrilación auricular se observó en el 5,3 % de los pacientes que recibieron ivabradina, en comparación con el 3,8 % de los pacientes del grupo placebo. Un análisis combinado de todos los ensayos clínicos dobles ciegos controlados con placebo de Fases II y III, con una duración mínima de 3 meses y más de 40 000 pacientes, demostró que la frecuencia de aparición de fibrilación auricular fue del 4,86 % en los pacientes que recibieron ivabradina, en comparación con el 4,08 % en los pacientes del grupo placebo, lo que corresponde a un riesgo relativo de 1,26, con un intervalo de confianza del 95 % de 1,15-1,39.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas durante el período poscomercialización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a informar sobre cualquier caso sospechoso de efecto adverso a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster. 4 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Ind-Swift Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Of. NH-21, Vill. Jawaharpur, Tehsil Dera Bassi, Dist. S.A.S. Nagar (Mohali),
IN-140507, India.