INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Iso-Mik® (ISO-MIК)

Skład:

substancja czynna: isosorbide dinitrate;

1 dawka sprayu zawiera izosorbidu dinitratu wodnego (przeliczając na 100 % izosorbidu dinitrat) – 1,25 mg;

substancje pomocnicze: makrogol-400; etanol 96 %.

Postać leku. Dawkowany podśluzówkowy spray.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty, bezbarwny płyn o zapachu alkoholowym.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki rozszerzające naczynia stosowane w kardiologii. Nitraty organiczne. Kod ATC C01D A08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Izosorbidu dinetryn rozkurcza mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co powoduje ich rozszerzenie (wazodylatację). Rozkurczowi ulegają zarówno naczynia obwodowe – tętnice, jak i żyły. Taki efekt sprzyja „buforowaniu” krwi w odcinku żylnym i zmniejsza przypływ krwi do serca; w ten sposób zmniejsza się ciśnienie i objętość komorowa w końcowej fazie diastoli (obciążenie wstępne). Działanie na tętnice, a przy wyższych dawkach również na naczynia włosowate tętnicze, prowadzi do obniżenia oporu naczyniowego układu krążenia (obciążenie końcowe). To z kolei zmniejsza obciążenie serca.

Wpływ zarówno na obciążenie wstępne, jak i końcowe prowadzi do dalszego zmniejszenia poboru tlenu przez mięsień sercowy.

Izosorbidu dinetryn powoduje również przegrupowanie przepływu krwi w kierunku warstw podendokardialnych serca w przypadkach, gdy krążenie wieńcowe jest częściowo zaburzone z powodu zmian miażdżycowych. Ten efekt najprawdopodobniej wynika z selektywnej dilatacji dużych naczyń wieńcowych. Rozkurcz naczyń zastępczych (kolateralnych) wywołany przez nitraty może poprawiać perfuzję mięśnia sercowego poza zwężeniem. Ponadto nitraty zapobiegają powstawaniu oraz likwidują skurcze tętnic wieńcowych.

U pacjentów z niewydolnością serca zastoinową nitraty poprawiają hemodynamikę zarówno w stanie spoczynku, jak i podczas wysiłku. Ten pozytywny efekt wynika z szeregu mechanizmów patogenetycznych, w tym poprawy regurgitacji zastawkowej (dzięki zmniejszeniu objętości komory) oraz obniżenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.

W wyniku zmniejszenia zapotrzebowania na tlen i zwiększenia jego dopływu nitraty ograniczają uszkodzenia mięśnia sercowego podczas zawału. W związku z tym zastosowanie izosorbidu dinetrynu może być korzystne dla pacjentów po przebytym zawałach mięśnia sercowego.

Wpływ na inne układy narządów obejmuje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, a także mięśni przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych. Istnieją również doniesienia o rozkurczu mięśni gładkich macicy.

Mechanizm działania.

Podobnie jak wszystkie nitraty organiczne, izosorbidu dinetryn działa jako donator tlenku azotu (NO). Tlenek azotu powoduje rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych poprzez stymulację guanyloocyklazy i dalsze zwiększenie stężenia cyklicznego wewnętrznokomórkowego guanozynomonofosforanu (cGMP). W ten sposób stymulowana jest kinaza białkowa zależna od cGMP, co prowadzi do zmian fosforylacji białek w komórkach mięśni gładkich. To z kolei powoduje defosforylację lekkich łańcuchów miozyny i obniżenie kontraktylności.

Farmakokinetyka.

Po rozpyleniu w jamie ustnej substancja czynna – izosorbidu dinetryn – jest bardzo szybko wchłaniany. Działanie leku zaczyna się już po 1–3 minutach od zastosowania, maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu 3–6 minut. Okres półtrwania wynosi 30–60 minut. W ciągu 90–120 minut stężenie we krwi wraca do poziomu wyjściowego. Izosorbidu dinetryn ulega metabolizmowi z powstaniem izosorbidu-2-mononitratu i izosorbidu-5-mononitratu, których okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 1,5–2 godziny i 4–6 godzin. Oba metabolity wykazują aktywność farmakologiczną.

Podczas stosowania w jamie ustnej izosorbidu dinetryn omija szybki metabolizm w wątrobie, co pozwala osiągnąć znacznie wyższą biodostępność – 60–100% (przy doustnym podaniu – 15–30%).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się u dorosłych:

w leczeniu napadów dławicy piersiowej, z wyjątkiem przypadków spowodowanych przerośniętą kardiomiopatią zwężającą;
w zapobieganiu napadom dławicy piersiowej;
w ostrym zawałcie mięśnia sercowego;
w ostrym lewokomorowym niewydolności serca.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany w przypadkach:

podwyższonej wrażliwości na izosorbid dinitrat, inne związki nitratowe lub inne składniki leku;
ostrej niewydolności naczyniowej (wstrząs, kolaps naczyniowy);
wstrząsie kardiogennym, gdy nie można skorygować ciśnienia w końcowej fazie diastoli lewej komory za pomocą odpowiednich środków;
przerośniętej kardiomiopatii zwężającej;
zapaleniu osierdzia typu zwężającego;
tamponadzie serca;
ciężkiej hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe poniżej 90 mm Hg);
ciężkiej hipowolemii (izosorbid dinitrat może zmniejszać odpływ żylny i powodować omdlenia);
ciężkiej anemii;
urazach głowy;
krwawieniach;
zwężeniu aortalnym i/lub mitralnym;
glaukomie zamkniętociśnieniowej;
udarze mózgu krwotocznym;
hipotermii;
ciężkich zaburzeniach w funkcjonowaniu wątroby i nerek.

Nie należy stosować leku podczas terapii inhibitorami fosfodiesterazy-5 (np. syldenafil, wardenafil, tadalfil) (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie należy stosować rozpuszczalnego stymulatora cyklazy guanylowej ryocyguatu podczas terapii nitratami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, takimi jak β-blokery, blokery kanałów wapniowych, wazodilatatory, neuroleptyki lub trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, alkohol etylowy może nasilać działanie hipotensyjne leku. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), inhibitory monoaminooksydazy (MAO), fenylozyny, inne nitraty/nitryty, chinidyna, prokainamid, leki przeciwbólowe narkotyczne nasilają działanie hipotensyjne izosorbdu dinitratu, możliwe wystąpienie kolapsu ortostatycznego.

Interakcja przy jednoczesnym stosowaniu izosorbdu dinitratu z inhibitorami ACE lub wazodilatatorami tętniczymi może być pożądana, jeśli efekt antyhipertensyjny nie jest nadmierny i konieczna jest redukcja dawki jednego lub obu leków.

Działanie hipotensyjne leku nasila się przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami fosfodiesterazy (np. z syldenafilem, wardenafilem, tadalfilem) (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może to prowadzić do poważnych, zagrażających życiu powikłań układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci, którzy otrzymują terapię izosorbidem dinitratem, nie powinni stosować inhibitorów fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalfil).

Pacjentom, którzy otrzymują terapię inhibitorami fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalfil), nie wolno stosować izosorbdu dinitratu w celu leczenia stanów ostrych w ciągu 24 godzin po zakończeniu stosowania syldenafili i wardenafili oraz w ciągu 48 godzin po zakończeniu stosowania tadalfilu.

Istnieją doniesienia wskazujące na zwiększenie stężenia dihydroergotaminy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z izosorbidem dinitratem, co może nasilić działanie hipertensyjne dihydroergotaminy.

Stosowanie izosorbdu dinitratu w połączeniu ze stymulatorem cyklazy guanylowej ryocyguatem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ jednoczesne stosowanie może spowodować hipotensję tętniczą.

Sapropteryna (tetrahydrobiopteryna, BH4) – kofaktor syntetazy tlenku azotu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków zawierających sapropterynę razem z dowolnymi lekami wykazującymi działanie wazodilatacyjne poprzez metabolizm tlenku azotu lub zawierającymi donory tlenku azotu (w tym nitrogliceryna, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat i inne).

Noradrenalina, acetylocholina, histamina – osłabienie ich działania przy stosowaniu z nitratami, ponieważ izosorbid dinitrat może być ich fizjologicznym antagonistą.

Przy jednoczesnym stosowaniu środków sympatomietycznych (adrenaliny, efedryny, noradrenaliny, nafazoliny, mezatonu, izadrinu) możliwe jest zmniejszenie działania przeciwdławicowego izosorbdu dinitratu.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Lek należy stosować z dużą ostrożnością i pod stałą kontrolą lekarza:

w przypadku hipotyreoidy;
przy podwyższonym ciśnieniu wewnątrzczaszkowym (w tym urazy mózgu, wstrząs krwotoczny) – ze względu na możliwość dalszego wzrostu ciśnienia wskutek rozszerzania naczyń mózgowych. Choć dalszy wzrost ciśnienia obserwowano jedynie po dożylnej podawaniu dużych dawek nitrogliceryny;
przy obniżonym ciśnieniu wstępnym, np. w ostrym zawałcie mięśnia sercowego, zaburzeniach funkcji lewej komory (niewydolność lewej komory). Należy unikać obniżania ciśnienia tętniczego skurczowego poniżej 90 mmHg;
przy ortostatycznej dysfunkcji;
przy hipoksemii i zaburzeniach wentylacyjno-perfuzyjnych związanych z chorobami płuc lub z chorobą wieńcową;
przy niedożywieniu;
u pacjentów w podeszłym wieku – ze względu na zmiany wiekowe funkcji wątroby, nerek i serca, współistniejące choroby oraz stosowanie innych leków.

Podczas stosowania dinitrany izosorbidu może rozwijać się tolerancja na inne leki zawierające nitrany. Aby zapobiec temu zjawisku, należy unikać stosowania wysokich dawek leku.

Pacjentów należy uprzedzić, że działanie przeciwzawałowe dinitrany izosorbidu ściśle zależy od schematu dawkowania, dlatego należy dokładnie przestrzegać zaleconego schematu. Aby zapobiec hipotensji tętniczej oraz bólowi głowy „nitratowemu”, leczenie należy rozpocząć od minimalnej dawki. Leczenie lekiem może powodować rozwój reakcji ortostatycznych, które częściej występują przy jednoczesnym spożyciu alkoholu lub innych leków rozszerzających naczynia.

Pacjentom z hipoksemią i zaburzeniem wentylacji/perfuzji spowodowanym chorobami płuc lub niedokrwieniem serca należy podjąć środki ostrożności.

Jako silny lek rozszerzający naczynia, dinitrana izosorbidu może prowadzić do zwiększenia perfuzji słabo wentylowanych obszarów, pogorszenia wentylacji/perfuzji oraz dalszego obniżenia tętniczego ciśnienia parcjalnego tlenu.

Podczas leczenia dinitraną izosorbidu należy unikać spożycia alkoholu, ponieważ może to nasilić działanie hipotensyjne leku.

U pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforanodwodorydrazy możliwe jest rozwinięcie się ostrego hemolizy (fawizmu) po podaniu dinitrany izosorbidu. Stosowanie dinitrany izosorbidu może wpływać na wyniki kolorymetrycznego oznaczania cholesterolu.

Nie stosuje się leku jako pomocy doraźnej u pacjentów, którzy niedawno stosowali inhibitory fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalafl). W przypadku stosowania leku jako pomocy doraźnej pacjenci powinni wiedzieć, że nie wolno stosować jednocześnie inhibitorów fosfodiesterazy (np. syldenafila, wardenafla, tadalafla) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów poddawanych leczeniu utrzymującemu lekiem należy poinformować, że nie wolno stosować leków zawierających inhibitory fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalafl) ze względu na ryzyko wystąpienia napadu dławicy piersiowej.

Lek zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg/dawkę, co odpowiada 85% obj. alkoholu.

Leku należy odstawiać stopniowo, zmniejszając dawkę. Należy unikać dostania się roztworu do oczu. W przypadku dostania się leku na dużą powierzchnię skóry należy go natychmiast spłukać. Wskutek wchłaniania leku przez skórę mogą rozwijać się nasilone działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

W I trymestrze ciąży lek jest przeciwwskazany. W II i III trymestrze ciąży lek należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dinitrany izosorbidu na płód. Jednak nie ma wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet.

Karmienie piersią.

Na podstawie dostępnych danych nie można określić ryzyka dla niemowląt podczas karmienia piersią. Istnieją dane wskazujące, że nitraty przenikają do mleka matki i mogą powodować metahemoglobinemię u niemowląt. Ilość dinitrany izosorbidu i jej metabolitów przenikających do mleka matki nie została określona, dlatego w razie konieczności stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu dinitrany izosorbidu na płodność u ludzi.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek może obniżać szybkość reakcji lub powodować zawroty głowy, dlatego należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz obsługiwanie maszyn w czasie leczenia. Działanie to nasila się przy spożyciu alkoholu.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować wyłącznie u dorosłych. Do zastosowania w jamie ustnej w formie sprayu. Dawka powinna być dostosowana do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Aby zatrzymać napad dławicy piersiowej lub przed obciążeniem fizycznym lub emocjonalnym, które może wywołać napad, należy wstrzyknąć lek do jamy ustnej 1–3 razy, z odstępem 30 sekund między wstrzyknięciami.

Dawkę pojedynczą (do 3 wstrzyknięć) w celu zatrzymania napadu dławicy piersiowej można zwiększać wyłącznie na polecenie lekarza.

W ostrym zawałcie mięśnia sercowego lub w ostrej niewydolności serca zaczyna się od 1–3 wstrzyknięć. W przypadku braku efektu w ciągu 5 minut można wykonać kolejne wstrzyknięcie. Jeśli w ciągu następnych 10 minut nie stwierdza się poprawy, można powtórzyć stosowanie sprayu, starannie kontrolując ciśnienie tętnicze.

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Opisano występowanie tolerancji (obniżenie skuteczności), a także tolerancji krzyżowej z innymi lekami z grupy nitratów (obniżenie działania w przypadku wcześniejszej terapii innym nitratem). Aby zapobiec zmniejszeniu lub utracie efektu, należy unikać częstego stosowania wysokich dawek.

Sposób stosowania.

Przed pierwszym użyciem leku należy kilkakrotnie nacisnąć na dąbelka rozpylającego, skierowanego w powietrze, aż do powstania jednolitej chmury sprayu. Teraz lek jest gotowy do użycia.

Jeśli od ostatniego zastosowania leku minęło więcej niż 24 godziny, pierwsze rozpylenie należy wykonać w powietrze, aby zapobiec stosowaniu niepełnej dawki.

Podczas stosowania flakon należy trzymać pionowo, dysząckiem do góry.

Flakon należy zbliżyć blisko do ust i, naciskając na dąbel rozpylający, wstrzyknąć roztwór do jamy ustnej w następujący sposób:

wykonać głęboki wdech;
zatrzymać oddychanie;
naciskając na dąbel rozpylający, wstrzyknąć roztwór do jamy ustnej (może pojawić się lekkie pieczenie na języku);
zamknąć usta i w ciągu następnych 30 sekund oddychać wyłącznie przez nos.

Roztworu nie należy wdychać. Aby zagwarantować skuteczne działanie, należy natychmiast całkowicie wcisnąć dąbel rozpylający i puścić. Co pewien czas należy sprawdzać działanie dąbelka, szczególnie po dłuższym okresie nieużywania.

Dzieci.

Nie stosować.

Przedawkowanie.

Objawy:

Obniżenie ciśnienia tętniczego do poziomu ciśnienia skurczowego < 90 mm Hg, hipotensja ortostatyczna.
Bladość.
Nadmierne pocenie się.
Słabe napełnienie tętna.
Tachykardia.
Zawroty głowy.
Bóle głowy.
Osłabienie.
Nudności.
Wymioty.
Biegunka.
Metheglobulinemia. Opisano przypadki metheglobulinemii u pacjentów stosujących inne nitraty. Podczas biotransformacji izosorbdu dinitratu uwalniają się jony nitrytowe, które mogą wywołać metheglobulinemię i cyjanoz, towarzyszone tachypneą, uczuciem lęku, utratą przytomności i zatrzymaniem krążenia. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia tej reakcji niepożądanej przy przedawkowaniu izosorbdu dinitratu.
Nadmierne dawki mogą powodować podwyższenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, co czasem prowadzi do objawów neurologicznych.

Leczenie:

przerwanie stosowania leku.

Ogólne działania w przypadku hipotensji spowodowanej nitratami:

ułożenie pacjenta w pozycji poziomej z opuszczoną głową i podniesionymi wyżej niż głowa nogami;
zapewnienie dostępu tlenu;
zwiększenie objętości krwi krążącej;
specyficzna terapia przeciwszokowa (pacjent powinien przebywać w oddziale intensywnej terapii).

Działania specjalne:

podniesienie ciśnienia tętniczego, jeśli jest zbyt niskie;
dodatkowe stosowanie leków zwężających naczynia, w przypadku braku odpowiedniej reakcji na terapię płynami.

Leczenie metheglobulinemii:

terapia odnowicielska z witaminą C, błękitem metylenowym lub błękitem toluidynowym;
podawanie tlenu (w razie potrzeby);
wentylacja sztuczna;
hemodializa (w razie potrzeby);
w przypadku wystąpienia objawów zatrzymania oddychania lub krążenia należy natychmiast podjąć działania resuscytacyjne.

Efekty uboczne.

Częstotliwość niepożądanych skutków określono jako: bardzo częste (ponad 10%), częste (od 1% do 10%), rzadkie (od 0,1% do 1%), pojedyncze (od 0,01% do 0,1%), bardzo rzadkie (mniej niż 0,01%) oraz nieznana (częstotliwość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Podczas stosowania leku mogą występować następujące niepożądane zjawiska.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo częste – ból głowy (tzw. „ból nitratowy”, który pojawia się na początku leczenia, zazwyczaj stopniowo zmniejsza się/spada w trakcie dalszego stosowania leku, ale może być silny i trwały); częste – zawroty głowy, senność; nieznana – krwawienie do przysadki u pacjentów z niezdiagnozowanym guzem przysadki.

Zaburzenia ze strony serca: częste – tachykardia; bardzo rzadkie – nasilenie objawów choroby wieńcowej; nieznana – obrzęk obwodowy (zazwyczaj u pacjentów z niewydolnością lewej komory).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego: częste – hipotensja ortostatyczna; rzadkie – kolaps naczyniowy (czasem towarzyszy mu bradyarytmia, zaburzenia rytmu serca i utrata przytomności); nieznana – hipotensja.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: rzadkie – nudności; wymioty; pojedyncze – zgaga.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadkie – reakcje alergiczne skóry (np. wysypka), przemijające zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy; bardzo rzadkie – obrzęk naczyniowy, zespół Stevensa-Johnsona; nieznana – odłuszczeniowy zapalenie skóry, swędzenie.

Zaburzenia ogólne: częste – osłabienie (uczucie słabości), zaczerwienienie języka w miejscu podania.

Może dojść do wystąpienia hematologicznych efektów ubocznych, w tym metemoglobinemii; znany jest przypadek wywołanej izosorbiddinitratem hemolitycznej anemii u pacjenta z współistniejącym niedoborem glukozo-6-fosforanodehydrogenazy.

Opisywano przypadki rozwoju tolerancji na izosorbiddinitrat, a także tolerancji krzyżowej do innych nitratów. Długotrwałe stosowanie wysokich dawek i/lub skrócenie przedziału między dawkami może prowadzić do zmniejszenia się lub nawet utraty efektu terapeutycznego leku.

Podczas stosowania nitratów organicznych zgłaszano ciężkie reakcje hipotensyjne towarzyszone nudnościami, wymiotami, uczuciem niepokoju, bladością i nasilonym potnieniem.

Stosowanie leku może powodować tymczasową hipoksemię spowodowaną względnym przepływem krwi do alveolarnych stref z hipowentylacją. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca może to prowadzić do tymczasowej hipoksji mięśnia sercowego.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu, z dala od ognia.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 15 ml (300 dawek) w butelkach z opryskiwaczem w kartonie.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AT „Farmak” (odpowiedzialny za produkcję oraz kontrolę/testowanie serii, bez uwzględnienia wydania serii)

TOO NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez uwzględnienia kontroli/testowania serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska 74.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5.

O niepożądanych zjawiskach po stosowaniu leku można zgłosić pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Iso-Mik®

(ISO-MIК)

Skład:

substancja czynna: isosorbide dinitrate;

1 dawka sprayu zawiera isosorbide dinitrate wodny (przeliczony na 100 % isosorbide dinitrate) – 1,25 mg;

substancje pomocnicze: makrogol-400; etanol 96 %.

Postać farmaceutyczna. Dawkowany spray podjęzykowy.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty, bezbarwny płyn o zapachu alkoholu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki rozszerzające naczynia stosowane w kardiologii. Nitraty organiczne. Kod ATC C01D A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Izosorbidydu dinitrat rozluźnia mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując wazodylatację. Rozluźnia zarówno naczynia obwodowe (arterie), jak i żyły. Ten efekt sprzyja „buforowaniu” krwi w układzie żylnym i zmniejsza przypływ krwi do serca; w ten sposób zmniejsza się ciśnienie i objętość końcowo-diastoliczna komory (obciążenie wstępne). Działanie na tętnice, a w wyższych dawkach także na tętniczki, prowadzi do obniżenia oporu naczyniowego układu (obciążenie końcowe). To z kolei zmniejsza obciążenie serca.

Wpływ zarówno na obciążenie wstępne, jak i końcowe prowadzi do dalszego zmniejszenia zużycia tlenu przez serce.

Izosorbidydu dinitrat powoduje również przegrupowanie przepływu krwi do warstw podwsierdziowych serca w przypadku częściowego ograniczenia krążenia wieńcowego przez zmiany miażdżycowe. Ten efekt najprawdopodobniej wynika z selektywnej dilatacji dużych naczyń wieńcowych. Dilatacja tętnic kolateralnych wywołana przez nitraty może poprawiać perfuzję mięśnia za zwężeniem. Ponadto nitraty zapobiegają powstawaniu oraz likwidują skurcze wieńcowe.

U pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną zastojem nitraty poprawiają hemodynamikę w stanie spoczynku i podczas wysiłku. Ten pozytywny efekt wynika z szeregu mechanizmów patogenetycznych, w tym poprawy regurgitacji zastawkowej (dzięki zmniejszeniu objętości komory) oraz zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.

Dzięki zmniejszeniu zapotrzebowania na tlen i jednoczesnemu zwiększeniu jego dostarczania, nitraty ograniczają uszkodzenie mięśnia sercowego podczas zawału. W związku z tym zastosowanie izosorbidydu dinitratu może być korzystne dla pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego.

Wpływ na inne układy narządów obejmuje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli oraz układu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych. Istnieją również doniesienia o rozluźnieniu mięśni gładkich macicy.

Mechanizm działania.

Podobnie jak wszystkie nitraty organiczne, izosorbidydu dinitrat działa jako donator tlenku azotu (NO). Tlenek azotu powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych poprzez stymulację guanyloocyklazy i dalsze zwiększenie stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) w komórkach. W ten sposób stymulowana jest kinaza białkowa zależna od cGMP, co prowadzi do zmian fosforylacji białek w komórkach mięśni gładkich. To z kolei powoduje defosforylację lekkich łańcuchów miozyny i obniżenie kurczliwości.

Farmakokinetyka.

Po zastosowaniu w jamie ustnej substancja czynna – izosorbidydu dinitrat – jest bardzo szybko wchłaniana. Działanie leku zaczyna się już po 1–3 minutach od zastosowania, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 3–6 minut. Okres półwyluwania wynosi 30–60 minut. W ciągu 90–120 minut stężenie w osoczu powraca do poziomu wyjściowego. Izosorbidydu dinitrat ulega metabolizmowi z powstaniem izosorbidydu-2-mononitratu i izosorbidydu-5-mononitratu, których okresy półwyluwania wynoszą odpowiednio 1,5–2 godziny oraz 4–6 godzin. Oba metabolity wykazują aktywność farmakologiczną.

Zastosowanie w jamie ustnej pozwala izosorbidydu dinitratowi ominąć szybki metabolizm w wątrobie, dzięki czemu osiąga się znacznie wyższą biodostępność – 60–100% (przy doustnym podaniu – 15–30%).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się u dorosłych:

w leczeniu napadów dławicy piersiowej, z wyjątkiem przypadków spowodowanych przerośniętą kardiomiopatią zwężającą;
w zapobieganiu napadom dławicy piersiowej;
w ostrym zawałcie mięśnia sercowego;
w ostrej lewokomorowej niewydolności serca.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany w przypadku:

podwyższonej wrażliwości na dinitrat izosorbidu, inne związki nitrowe lub inne składniki leku;
ostrej niewydolności naczyniowej (wstrząs, kolaps naczyniowy);
wstrząsie kardiogennym, jeśli nie można skorygować ciśnienia w końcowej fazie diastoli lewej komory za pomocą odpowiednich środków;
przerośniętej kardiomiopatii zwężającej;
zapaleniu osierdzia typu zwężającego;
tamponadzie serca;
ciężkiej hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg);
ciężkiej hipowolemii (dinitrat izosorbidu może zmniejszać przepływ żylny i powodować omdlenia);
ciężkiej anemii;
urazach głowy;
krwotokach;
zwężeniu zastawki aortalnej i/lub mitralnej;
glaukomie zamkniętego kąta;
udarze mózgu krwotocznym;
hipotermii;
ciężkich zaburzeniach ze strony wątroby i nerek.

Nie należy stosować rozpuszczalnego stymulatora cyklazy guanylowej ryocyguatu podczas terapii nitratami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, takimi jak β-blokery, blokery kanałów wapniowych, wazodylatory, neuroleptyki lub trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, alkohol etylowy, działanie hipotensyjne leku może się nasilać. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), inhibitory monoaminooksydazy (MAO), fenytoazyny, inne niatryty/nitryty, chinidyna, prokainamid, leki przeciwbólowe narkotyczne nasilają działanie hipotensyjne dinitratu izosorbidu, możliwe wystąpienie kolapsu ortostatycznego.

Interakcja przy jednoczesnym stosowaniu dinitratu izosorbidu z inhibitorami ACE lub arterioleniecznikami może być pożądana, jeśli efekt antyhipertensyjny nie jest nadmierny i konieczna jest redukcja dawki jednego lub obu leków.

Działanie hipotensyjne leku nasila się przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami fosfodiesterazy (np. z syldenafilem, wardenafilem, tadalfilem) (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Może to prowadzić do powikłań sercowo-naczyniowych zagrażających życiu. Pacjenci leczeni dinitratem izosorbidu nie powinni stosować inhibitorów fosfodiesterazy (np. syldenafil, wardenafil, tadalfil).

Pacjentom, u których stosowano terapię inhibitorami fosfodiesterazy (np. syldenafilem, wardenafilem, tadalfilem), nie wolno stosować dinitratu izosorbidu w celu leczenia stanów ostrych w ciągu 24 godzin po zakończeniu stosowania syldenafilo i wardenafilo oraz w ciągu 48 godzin po zakończeniu stosowania tadalfilu.

Istnieją doniesienia wskazujące na zwiększenie stężenia dihydroergotaminy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z dinitratem izosorbidu, co może nasilić działanie hipertensyjne dihydroergotaminy.

Nie można stosować dinitratu izosorbidu z ryocyguatem – stymulatorem cyklazy guanylowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ jednoczesne stosowanie może spowodować hipotensję tętniczą.

Sapropteryna (tetrahydrobiopteryna, BH4) – kofaktor syntetazy tlenku azotu. Leków zawierających sapropterynę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z dowolnymi lekami wywierającymi działanie wazodylatacyjne poprzez metabolizm tlenku azotu lub zawierającymi donory tlenku azotu (m.in. nitrogliceryna, dinitrat izosorbidu, mononitrat izosorbidu i inne).

Noradrenalina, acetylocholina, histamina – osłabienie ich działania przy stosowaniu z nitratami, ponieważ dinitrat izosorbidu może być ich fizjologicznym antagonistą.

Przy jednoczesnym stosowaniu środków sympatomimetycznych (adrenalina, efedryna, noradrenalina, naftyzyna, mezaton, izadryna) możliwe jest zmniejszenie działania antydziewicznego dinitratu izosorbidu.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Lek należy stosować z dużą ostrożnością i pod ciągłym nadzorem lekarza:

u chorych z niedoczynnością tarczycy;
u chorych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym (w tym przy urazach mózgu, wstrząsie krwotocznym) – ze względu na możliwość dalszego wzrostu ciśnienia wskutek rozszerzania naczyń mózgowych. Jednak dalszy wzrost ciśnienia obserwowano wyłącznie po wewnątrzżylnej podawaniu dużych dawek nitrogliceryny;
u chorych z obniżonym ciśnieniem wstępnym, np. przy ostrym zawałach mięśnia sercowego, zaburzeniach czynności lewej komory (niewydolność lewej komory). Należy unikać obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego poniżej 90 mm Hg;
u chorych z dysfunkcją ortostatyczną;
u chorych z hipoksjemią oraz dysbalansem wentylacyjno-perfuzyjnym związanym z chorobami płuc lub z chorobą wieńcową;
u chorych z niedożywieniem;
u chorych w podeszłym wieku – ze względu na zmiany wiekowe w funkcji wątroby, nerek i serca, współistniejące choroby oraz stosowanie innych leków.

Podczas stosowania dinitratu izosorbidu może rozwijać się tolerancja na inne leki zawierające nitrany. Aby zapobiec temu zjawisku, należy unikać stosowania wysokich dawek leku.

Pacjentów należy poinformować, że działanie przeciwkołatkowe dinitratu izosorbidu ściśle zależy od schematu dawkowania, dlatego należy dokładnie przestrzegać zaleconego schematu dawkowania. Aby zapobiec hipotensji tętniczej oraz „bólowi głowy nitratowemu”, leczenie należy rozpocząć od minimalnej dawki. Leczenie lekiem może powodować rozwój reakcji ortostatycznych, które częściej występują przy jednoczesnym spożyciu alkoholu lub innych leków rozszerzających naczynia.

U pacjentów z hipoksjemią i dysbalansem wentylacji/perfuzji spowodowanym chorobami płuc lub niewydolnością serca należy zachować ostrożność.

Jako silny lek rozszerzający naczynia, dinitrat izosorbidu może prowadzić do zwiększenia perfuzji słabo wentylowanych obszarów, pogorszenia wentylacji/dysbalansu perfuzji oraz dalszego obniżenia tętniczego ciśnienia parcjalnego tlenu.

Podczas leczenia dinitratem izosorbidu należy unikać spożycia alkoholu, ponieważ może to nasilić działanie hipotensyjne leku.

U pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfonianodehydrogenazy możliwy jest rozwój ostrego hemolizy (fawizmu) po zastosowaniu dinitratu izosorbidu. Stosowanie dinitratu izosorbidu może wpływać na wyniki kolorymetrycznego oznaczania cholesterolu.

Nie stosuje się leku jako leku ratunkowego u pacjentów, którzy niedawno stosowali inhibitory fosfodiesterazy (np. syldenafil, warydenafil, taladafil). W przypadku stosowania leku jako leku ratunkowego pacjenci muszą wiedzieć, że nie wolno stosować jednocześnie inhibitorów fosfodiesterazy (np. syldenafilem, warydenafilem, taladafilem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”)).

Pacjentów poddawanych leczeniu utrzymującemu należy poinformować, że nie wolno stosować leków zawierających inhibitory fosfodiesterazy (np. syldenafil, warydenafil, taladafil) ze względu na ryzyko wystąpienia napadu dławicy piersiowej.

Lek zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg/dawkę 85% alkoholu.

Lek należy odstawiać stopniowo, zmniejszając dawkę. Należy unikać dostania się roztworu do oczu. W przypadku dostania się leku na dużą powierzchnię skóry należy go natychmiast opłukać. Wskutek wchłaniania leku przez skórę mogą rozwijać się nasilone działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

W I trymestrze ciąży lek jest przeciwwskazany. W II i III trymestrze ciąży lek należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Badania rozrodcze przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dinitratu izosorbidu na płód. Nie istnieją jednak adekwatne i dobrze kontrolowane badania u ciężarnych kobiet.

Karmienie piersią.

Na podstawie dostępnych danych nie można określić ryzyka dla niemowląt podczas karmienia piersią. Istnieją dane wskazujące, że nitraty przenikają do mleka matki i mogą powodować metahemoglobinemię u niemowląt. Ilość dinitratu izosorbidu i jego metabolitów przechodzących do mleka kobietego nie została określona, dlatego w razie potrzeby stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu dinitratu izosorbidu na płodność u ludzi.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek może obniżać szybkość reakcji lub powodować zawroty głowy, dlatego należy wstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn w czasie leczenia. Działanie to nasila się pod wpływem alkoholu.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować wyłącznie dorosłym. Do rozpylenia w jamie ustnej. Dawkę należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta.

W celu przerwania napadu dławicy serca lub przed obciążeniem fizycznym lub emocjonalnym, które może wywołać napad, należy werosować lek do jamy ustnej 1–3 razy, zachowując odstępy 30 sekund między poszczególnymi werosowaniami.

Dawkę pojedynczą (do 3 werosowań) w celu przerwania napadu dławicy serca można zwiększać wyłącznie na polecenie lekarza.

W ostrym zespole wieńcowym lub w ostrej niewydolności serca zaczyna się od 1–3 werosowań. W przypadku braku efektu w ciągu 5 minut można wykonać kolejne werosowanie. Jeśli w ciągu następnych 10 minut nie stwierdza się poprawy, można powtórzyć stosowanie sprayu, starannie kontrolując ciśnienie tętnicze.

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Opisano występowanie tolerancji (obniżenie skuteczności) oraz tolerancji krzyżowej z innymi lekami z grupy nitratów (obniżenie działania w przypadku wcześniejszej terapii innym nitratem). Aby zapobiec obniżeniu lub utracie skuteczności, należy unikać częstego stosowania wysokich dawek.

Sposób stosowania.

Przed pierwszym użyciem leku należy kilkakrotnie nacisnąć na zraszacz, kierując aerosol do powietrza, aż do uzyskania równomiernej chmury. Lek jest wówczas gotowy do użycia.

Jeśli od ostatniego zastosowania minęło więcej niż 24 godziny, pierwsze werosowanie należy wykonać do powietrza, aby uniknąć podania niepełnej dawki.

Podczas stosowania butelkę należy trzymać pionowo, z dyszą skierowaną do góry.

Zbliżyć butelkę do ust i, naciskając na zraszacz, werosować roztwór do jamy ustnej w następujący sposób:

wykonać głęboki wdech;
zatrzymać oddech;
naciskając na zraszacz, werosować roztwór do jamy ustnej (może pojawić się lekkie uczucie pieczenia na języku);
zamknąć usta i przez następne 30 sekund oddychać wyłącznie przez nos.

Roztworu nie należy wdychać. Aby zagwarantować skuteczność, należy natychmiast całkowicie nacisnąć zraszacz i puścić. Należy okresowo sprawdzać działanie zraszacza, szczególnie po dłuższym okresie nieużywania.

Dzieci.

Nie stosować.

Przedawkowanie.

Objawy:

Obniżenie ciśnienia tętniczego do poziomu ciśnienia skurczowego < 90 mm Hg, hipotensja ortostatyczna.
Bladość.
Zwiększone pocenie się.
Osłabienie napełnienia tętna.
Tachykardia.
Zawroty głowy.
Ból głowy.
Osłabienie.
Nudności.
Wymioty.
Biegunka.
Metahemoglobinemia. Opisano przypadki metahemoglobinemii u pacjentów stosujących inne nitraty. Podczas biotransformacji dinitratu izosorbidu uwalniają się jony nitrytowe, które mogą wywołać metahemoglobinemię i sinicę, prowadzącą następnie do tachypnei, uczucia lęku, utraty przytomności i zatrzymania serca. Nie można wykluczyć możliwości tej reakcji niepożądanej przy przedawkowaniu dinitratu izosorbidu.
Nadmierne dawki mogą powodować podwyższenie ciśnienia śródczaszkowego, co czasem prowadzi do objawów neurologicznych.

Leczenie:

przerwać stosowanie leku.

Ogólne środki zaradcze w przypadku hipotensji spowodowanej nitratami:

ułożyć pacjenta w pozycji poziomej z opuszczoną głową i podniesionymi wyżej niż głowa nogami;
zapewnić dopływ tlenu;
zwiększyć objętość krwi krążącej;
przeprowadzić specyficzną terapię przeciwszokową (pacjent powinien przebywać w oddziale intensywnej terapii).

Środki specjalne:

podniesienie ciśnienia tętniczego, jeśli jest zbyt niskie;
dodatkowe stosowanie leków zwężających naczynia, jeśli nie występuje adekwatna reakcja na terapię płynami.

Leczenie metahemoglobinemii:

terapia odnowiciowa z witaminą C, błękitem metylenowym lub błękitem toluidynowym;
podawanie tlenu (w razie potrzeby);
wentylacja sztuczna;
hemodializa (w razie potrzeby);
w przypadku wystąpienia objawów zatrzymania oddychania lub krążenia należy natychmiast podjąć działania resuscytacyjne.

Niepożądane działania.

Częstotliwość niepożądanych skutków określono jako: bardzo częste (ponad 10 %), częste (od 1 % do 10 %), rzadkie (od 0,1 % do 1 %), pojedyncze (od 0,01 % do 0,1 %), bardzo rzadkie (mniej niż 0,01 %) oraz nieznana częstotliwość (częstotliwość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Podczas stosowania leku mogą wystąpić następujące niepożądane zjawiska.

Z udziału układu nerwowego: bardzo częste – ból głowy (tzw. „ból nitratowy”, który pojawia się na początku leczenia, zazwyczaj stopniowo zmniejsza się/znika przy dalszym stosowaniu leku, ale może być silny i trwały); częste – zawroty głowy, senność; nieznana częstotliwość – krwawienie do przysadki u pacjentów z niezdiagnozowanym guzem przysadki.

Z udziału serca: częste – tachykardia; rzadkie – nasilenie objawów choroby wieńcowej; nieznana częstotliwość – obrzęk obwodowy (zazwyczaj u pacjentów z niewydolnością lewej komory).

Z udziału układu naczyniowego: częste – hipotensja ortostatyczna; rzadkie – kolaps naczyniowy (czasem towarzyszy mu bradyarytmia, zaburzenia rytmu serca i utrata przytomności); nieznana częstotliwość – hipotensja.

Z udziału układu pokarmowego: rzadkie – nudności; wymioty; pojedyncze – zgaga.

Z udziału skóry i tkanki podskórnej: rzadkie – reakcje alergiczne skóry (np. wysypka), przejściowe zaczerwienienie twarzy, napady gorąca; bardzo rzadkie – obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona; nieznana częstotliwość – odłupawiające zapalenie skóry, świąd.

Ogólne zaburzenia: częste – osłabienie (uczucie słabości), zaczerwienienie języka w miejscu podania.

Może dojść do wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych, w tym metahemoglobinemii; znany jest przypadek hemolitycznej anemii wywołanej izosorbiddinitratem u pacjenta z współistniejącym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

Opisano przypadki rozwoju tolerancji na izosorbiddinitrat oraz tolerancji krzyżowej do innych nitratów. Długotrwałe stosowanie wysokich dawek i/lub skrócenie przedziału między dawkami może prowadzić do zmniejszenia się lub nawet utraty efektu terapeutycznego leku.

Podczas stosowania nitratów organicznych zgłaszano ciężkie reakcje hipotensyjne towarzyszone nudnościami, wymiotami, uczuciem niepokoju, bladością i zwiększonym poceniem się.

Stosowanie leku może powodować tymczasową hipoksemię spowodowaną względnym przemieszczeniem przepływu krwi do alveolarnych stref z hipowentylacją. U chorych na chorobę wieńcową może to prowadzić do tymczasowej hipoksji mięśnia sercowego.

Termin ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu, z dala od ognia.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 15 ml (300 dawek) w butelkach z opryskiwaczem w kartonowej paczce.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna (wszystkie etapy procesu produkcyjnego))

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93000, obwód ługański, miasto Rubieżne, ul. Lenina 33

O niepożądanych zjawiskach zaobserwowanych podczas stosowania leku można zgłosić telefonicznie pod numerem +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).