ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Iso-Mik®

Composizione:

Principio attivo: isosorbide dinitrato;

1 dose di spray contiene isosorbide dinitrato idrico (equivalente al 100% di isosorbide dinitrato) – 1,25 mg;

Eccipienti: macrogol-400; etanolo 96%.

Forma farmaceutica. Spray sublinguale dosato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, incolore, con odore alcolico.

Gruppo farmacoterapeutico.

Vasodilatatori usati in cardiologia. Nitrati organici. Codice ATC C01D A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'isosorbide dinitrato rilassa i muscoli lisci vascolari, causando vasodilatazione. Tale effetto interessa sia le arterie periferiche sia le vene. Questo porta ad un "pooling" venoso del sangue e ad una riduzione del ritorno venoso al cuore; di conseguenza si riduce la pressione e il volume telediastolici ventricolari (precarico). L'azione sulle arterie, e alle dosi più elevate anche sulle arteriole, determina una riduzione della resistenza vascolare sistemica (postcarico). Ciò a sua volta riduce il lavoro cardiaco.

L'effetto sia sul precarico che sul postcarico determina una ulteriore riduzione del consumo miocardico di ossigeno.

L'isosorbide dinitrato induce inoltre un ridistribuzione del flusso ematico verso i settori subendocardici del cuore in caso di circolazione coronarica parzialmente compromessa da lesioni aterosclerotiche. Tale effetto è probabilmente spiegato da una dilatazione selettiva dei grossi vasi coronarici. La dilatazione delle arterie collaterali indotta dai nitrati può migliorare la perfusione del miocardio post-stenotico. Inoltre, i nitrati contrastano l'insorgenza e alleviano gli spasmi coronarici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i nitrati migliorano l'emodinamica a riposo e sotto sforzo. Questo effetto positivo è dovuto ad una serie di meccanismi patogenetici, tra cui il miglioramento del rigurgito valvolare (grazie alla riduzione del volume ventricolare) e la riduzione del fabbisogno miocardico di ossigeno.

Grazie alla riduzione del fabbisogno di ossigeno e all'aumento della sua disponibilità, i nitrati limitano il danno miocardico nell'infarto. Pertanto, l'uso dell'isosorbide dinitrato può risultare utile nei pazienti che hanno subito un infarto miocardico.

Gli effetti su altri sistemi organici includono il rilassamento della muscolatura bronchiale e dei muscoli del tratto gastrointestinale, delle vie biliari e urinarie. Sono stati inoltre riportati casi di rilassamento della muscolatura liscia uterina.

Meccanismo d'azione.

Come tutti i nitrati organici, l'isosorbide dinitrato agisce come donatore di ossido di azoto (NO). L'ossido di azoto induce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare stimolando la guanililciclasi e aumentando conseguentemente la concentrazione intracellulare di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Ciò stimola la proteina chinasi dipendente da cGMP, modificando così la fosforilazione delle proteine nelle cellule muscolari lisce. Di conseguenza, si verifica una defosforilazione delle catene leggere della miosina e una riduzione della contrattilità.

Farmacocinetica.

Dopo l'erogazione nella cavità orale, la sostanza attiva – isosorbide dinitrato – viene rapidamente assorbita. L'effetto del farmaco inizia già dopo 1–3 minuti dall'applicazione; la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 3–6 minuti. Il tempo di emivita di eliminazione è di 30–60 minuti. Entro 90–120 minuti la concentrazione plasmatica ritorna ai livelli basali. L'isosorbide dinitrato viene metabolizzato formando isosorbide-2-mononitrato e isosorbide-5-mononitrato, i cui tempi di emivita sono rispettivamente di 1,5–2 ore e 4–6 ore. Entrambi i metaboliti sono farmacologicamente attivi.

L'applicazione nella cavità orale consente all'isosorbide dinitrato di evitare il rapido metabolismo epatico, consentendo così una biodisponibilità notevolmente più elevata – 60–100% (per via orale: 15–30%).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per adulti:

trattamento degli attacchi di angina, eccetto nei casi dovuti a cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;
prevenzione degli attacchi di angina;
infarto acuto del miocardio;
insufficienza cardiaca sinistra acuta.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato in caso di:

ipersensibilità all'isosorbide dinitrato, ad altri composti nitrici o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
insufficienza vascolare acuta (shock, collasso vascolare);
shock cardiogeno, qualora non sia possibile correggere la pressione diastolica finale del ventricolo sinistro con opportune misure;
cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;
pericardite costrittiva;
tamponamento cardiaco;
grave ipotensione arteriosa (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg);
grave ipovolemia (l'isosorbide dinitrato può ridurre il ritorno venoso e causare sincope);
grave anemia;
trauma cranico;
emorragia;
stenosi aortica e/o mitralica;
glaucoma ad angolo chiuso;
ictus emorragico;
ipotermia;
gravi disturbi epatici e renali.

Durante la terapia con inibitori della fosfodiesterasi-5 (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) il medicinale non deve essere utilizzato (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante la terapia con nitrati non deve essere utilizzato il stimolatore solubile della guanilato ciclasi riociguat (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'associazione con altri vasodilatatori come i β-bloccanti, i bloccanti dei canali del calcio, i vasodilatatori, i neurolettici o gli antidepressivi triciclici, l'etanolo può potenziare l'effetto ipotensivo del medicinale. Gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli inibitori della monoamino ossidasi (MAO), le fenotiazine, altri nitrati/nitriti, chinidina, procainamide, analgesici narcotici potenziano l'effetto ipotensivo dell'isosorbide dinitrato, con possibile sviluppo di collasso ortostatico.

L'interazione che si verifica con l'associazione di isosorbide dinitrato con inibitori dell'ACE o vasodilatatori arteriosi può essere desiderabile, qualora l'effetto antiipertensivo non sia eccessivo e quando sia necessaria una riduzione della dose di uno o di entrambi i medicinali.

L'effetto ipotensivo del medicinale è potenziato dall'associazione con inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, con sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ciò può portare a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali. I pazienti in trattamento con isosorbide dinitrato non devono assumere inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil).

Ai pazienti in trattamento con inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) non deve essere somministrato isosorbide dinitrato per il trattamento di condizioni acute entro 24 ore dall'interruzione del trattamento con sildenafil e vardenafil e entro 48 ore dall'interruzione del trattamento con tadalafil.

Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione ematica di diidroergotamina quando somministrata contemporaneamente all'isosorbide dinitrato, con possibile potenziamento dell'effetto ipertensivo della diidroergotamina.

L'associazione di isosorbide dinitrato con il stimolatore della guanilato ciclasi riociguat è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»), poiché l'uso concomitante può causare ipotensione arteriosa.

Sapropterina (tetraidrobiopterina, BH4) – cofattore della sintetasi dell'ossido di azoto. I medicinali contenenti sapropterina devono essere utilizzati con cautela in associazione con qualsiasi medicinale che eserciti un'azione vasodilatatrice attraverso il metabolismo dell'ossido di azoto o che contenga donatori di ossido di azoto (ad es. nitroglicerina, isosorbide dinitrato, isosorbide mononitrato ed altri).

Noradrenalina, acetilcolina, istamina – riduzione dei loro effetti in seguito all'associazione con nitrati, poiché l'isosorbide dinitrato può agire come antagonista fisiologico.

L'associazione con simpaticomimetici (adrenalina, efedrina, noradrenalina, naftazolina, mesaton, isadrina) può determinare una riduzione dell'effetto antianginoso dell'isosorbide dinitrato.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela e sotto costante supervisione medica nei seguenti casi:

in caso di ipotiroidismo;
in presenza di aumento della pressione intracranica (compresi traumi cerebrali, shock emorragico) – poiché la dilatazione dei vasi cerebrali potrebbe causarne un'ulteriore crescita. Tuttavia, un aumento ulteriore della pressione è stato osservato solo dopo somministrazione endovenosa di alte dosi di nitroglicerina;
in caso di pressione di riempimento ridotta, ad esempio in infarto miocardico acuto o alterazione della funzione del ventricolo sinistro (insufficienza ventricolare sinistra). È necessario evitare che la pressione arteriosa sistolica scenda al di sotto di 90 mmHg;
in caso di disfunzione ortostatica;
in presenza di ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione associati a malattie polmonari o cardiopatia ischemica;
in caso di malnutrizione;
nei pazienti anziani – a causa dei cambiamenti legati all'età a carico di fegato, reni e cuore, nonché per la presenza di patologie concomitanti e assunzione di altri farmaci.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato può svilupparsi tolleranza ad altri farmaci contenenti nitrati. Per prevenire tale fenomeno, è necessario evitare l'uso di dosi elevate del medicinale.

I pazienti devono essere informati che l'effetto antianginoso dell'isosorbide dinitrato è strettamente legato allo schema posologico, pertanto è fondamentale seguire scrupolosamente il regime terapeutico indicato. Per prevenire l'insorgenza di ipotensione arteriosa e cefalea da "nitriti", il trattamento deve essere avviato con la dose minima. Il trattamento con il medicinale può causare reazioni ortostatiche, che si verificano più frequentemente in caso di assunzione contemporanea di alcol o di altri vasodilatatori.

Nei pazienti con ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione dovuto a malattie polmonari o insufficienza cardiaca ischemica, è necessario adottare misure precauzionali.

In quanto potente vasodilatatore, l'isosorbide dinitrato può determinare un aumento della perfusione in aree scarsamente ventilate, peggiorando ulteriormente lo squilibrio ventilazione/perfusione e riducendo ulteriormente la pressione parziale arteriosa di ossigeno.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato, è necessario evitare l'assunzione di alcol, poiché ciò potrebbe potenziare l'effetto ipotensivo del medicinale.

Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l'uso di isosorbide dinitrato può causare emolisi acuta (favismo). L'assunzione di isosorbide dinitrato può influenzare i risultati della determinazione colorimetrica del colesterolo.

Il medicinale non deve essere utilizzato come trattamento di emergenza in pazienti che abbiano recentemente assunto inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil). In caso di utilizzo del medicinale come trattamento di emergenza, i pazienti devono essere informati che non è consentito l'uso contemporaneo di inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti in trattamento cronico con il medicinale devono essere informati che è loro vietato assumere farmaci contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) a causa del rischio di insorgenza di attacchi anginosi.

Il medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), inferiore a 100 mg/dose di alcol al 85% vol.

La sospensione del trattamento deve avvenire gradualmente, riducendo la dose. È necessario evitare il contatto del medicinale con gli occhi. In caso di contatto con ampie superfici cutanee, il prodotto deve essere immediatamente rimosso con acqua. A causa dell'assorbimento attraverso la cute, possono manifestarsi reazioni avverse significative (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Nel primo trimestre di gravidanza il medicinale è controindicato. Nei secondo e terzo trimestre di gravidanza, il medicinale deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Studi riproduttivi effettuati sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dannoso dell'isosorbide dinitrato sul feto. Tuttavia, non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza.

Allattamento.

Sulla base dei dati disponibili, non è possibile determinare il rischio per i neonati durante l’allattamento al seno. È noto che i nitrati passano nel latte materno e possono causare metemoglobinemia nei neonati. La quantità di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti che passa nel latte materno umano non è nota; pertanto, in caso di necessità di trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto dell'isosorbide dinitrato sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nel guidare autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale può ridurre la velocità di reazione o causare vertigini; pertanto, durante il trattamento, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari. Tale effetto è potenziato dall'assunzione di alcol.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale deve essere somministrato solo agli adulti. Per aerosol orale. La dose deve essere adattata alle caratteristiche individuali del paziente.

Per l'arresto di un attacco di angina o prima di uno sforzo fisico o emotivo che potrebbe causare un attacco, somministrare il medicinale per aerosol nella cavità orale da 1 a 3 volte, con un intervallo di 30 secondi tra ogni aerosol.

La dose singola (fino a 3 aerosol) per l'arresto di un attacco di angina può essere aumentata solo su raccomandazione del medico.

In caso di infarto miocardico acuto o di insufficienza cardiaca acuta, iniziare con 1-3 aerosol. Se non si osserva alcun effetto entro 5 minuti, è possibile somministrare un ulteriore aerosol. Se nei successivi 10 minuti non si verifica alcun miglioramento, è possibile ripetere l'applicazione dello spray, controllando attentamente la pressione arteriosa.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

È stata descritta tolleranza (riduzione dell'efficacia), così come tolleranza crociata con altri medicinali del gruppo dei nitrati (riduzione dell'effetto in caso di terapia precedente con un altro nitrate). Per prevenire la riduzione o la perdita dell'effetto, si deve evitare l'assunzione frequente di dosi elevate.

Modalità di somministrazione.

Prima della prima somministrazione del medicinale, premere più volte sull'erogatore, dirigendo il getto nell'aria, finché non si forma una nebulizzazione uniforme. Il medicinale è ora pronto per l'uso.

Se dall'ultima somministrazione del medicinale è trascorso più di un giorno, il primo spruzzo deve essere effettuato nell'aria per evitare l'applicazione di una dose incompleta.

Durante l'uso, tenere il flacone in posizione verticale, con l'erogatore rivolto verso l'alto.

Avvicinare il flacone alla bocca e, premendo sull'erogatore, spruzzare la soluzione nella bocca come segue:

effettuare un respiro profondo;
trattenere il respiro;
premere sull'erogatore e spruzzare la soluzione nella bocca (può verificarsi una leggera sensazione di bruciore sulla lingua);
chiudere la bocca e respirare esclusivamente attraverso il naso per i successivi 30 secondi.

La soluzione non deve essere inalata. Per garantire un'azione ottimale, premere completamente fino in fondo sull'erogatore e rilasciarlo. Controllare periodicamente il funzionamento dell'erogatore, specialmente dopo un lungo periodo di inutilizzo.

Neonati e bambini.

Non utilizzare.

Sovradosaggio.

Sintomi:

Riduzione della pressione arteriosa fino a un livello di pressione sistolica < 90 mmHg, ipotensione ortostatica.
Pallore.
Sudorazione intensa.
Polso debole.
Tachicardia.
Capogiri.
Cefalea.
Debolezza.
Nausea.
Vomito.
Diarrea.
Metemoglobinemia. Sono stati riportati casi di metemoglobinemia in pazienti che assumevano altri nitrati. Durante la biotrasformazione dell'isosorbide dinitrato vengono rilasciati ioni nitrito, che possono indurre metemoglobinemia e cianosi, seguite da tachipnea, sensazione di ansia, perdita di coscienza e arresto cardiaco. Non si può escludere la possibilità di questa reazione avversa in caso di sovradosaggio di isosorbide dinitrato.
Dosaggi eccessivi possono causare un aumento della pressione intracranica, che talvolta porta a sintomi cerebrali.

Trattamento:

interrompere immediatamente la somministrazione del medicinale.

Misure generali in caso di ipotensione indotta da nitrati:

posizionare il paziente in posizione orizzontale con la testa abbassata e le gambe sollevate al di sopra del livello della testa;
garantire l'apporto di ossigeno;
aumentare il volume plasmatico circolante;
effettuare una terapia specifica anti-shock (il paziente deve essere ricoverato in un reparto di terapia intensiva).

Misure specifiche:

aumento della pressione arteriosa, se troppo bassa;
somministrazione aggiuntiva di agenti vasocostrittori, in caso di mancata risposta adeguata alla terapia con liquidi.

Trattamento della metemoglobinemia:

terapia riducente con vitamina C, blu di metilene o blu di toluidina;
somministrazione di ossigeno (se necessario);
ventilazione artificiale;
emodialisi (se necessario);
in caso di comparsa di segni di arresto respiratorio o circolatorio, adottare immediatamente misure di rianimazione.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come: molto comune (oltre il 10%), comune (da 1% a 10%), non comune (da 0,1% a 1%), raro (da 0,01% a 0,1%), molto raro (meno di 0,01%) e frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Nel corso dell’uso del medicinale possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati.

Sistema nervoso: molto comune – cefalea (cosiddetta «cefalea da nitrati», che insorge all’inizio del trattamento e di solito si riduce gradualmente/scompare con il proseguimento della terapia, ma può essere intensa e persistente); comune – capogiri, sonnolenza; frequenza non nota – emorragia nell’ipofisi in pazienti con tumore dell’ipofisi non diagnosticato.

Sistema cardiaco: comune – tachicardia; raro – aggravamento dei sintomi di angina pectoris; frequenza non nota – edema periferico (in genere nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra).

Sistema vascolare: comune – ipotensione ortostatica; non comune – collasso vascolare (talvolta accompagnato da bradiaritmia, alterazioni del ritmo cardiaco e perdita di coscienza); frequenza non nota – ipotensione.

Sistema gastrointestinale: non comune – nausea; vomito; raro – pirosi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee), iperemia transitoria del volto, vampate di calore; raro – angioedema, sindrome di Stevens-Johnson; frequenza non nota – dermatite esfoliativa, prurito.

Disturbi generali: comune – astenia (sensazione di debolezza), arrossamento della lingua nel sito di applicazione.

Possono verificarsi effetti indesiderati ematologici, inclusa la metemoglobinemia; è stato riportato un caso di anemia emolitica indotta da isosorbide dinitrato in un paziente con deficit concomitante di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Sono stati descritti casi di sviluppo di tolleranza all’isosorbide dinitrato, nonché di tolleranza crociata ad altri nitrati. L’uso prolungato di dosi elevate e/o l’accorciamento dell’intervallo tra le somministrazioni può portare a una riduzione o addirittura alla perdita dell’effetto terapeutico del medicinale.

Con l’uso di nitrati organici sono state segnalate gravi reazioni ipotensive associate a nausea, vomito, sensazione di ansia, pallore e sudorazione intensa.

L’uso del medicinale può causare una temporanea ipossiemia dovuta a un relativo ridistribuzione del flusso ematico verso le zone alveolari con ipoventilazione. In pazienti con cardiopatia ischemica ciò può portare a una temporanea ipossia del miocardio.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale, lontano dal fuoco.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

15 ml (300 dosi) in flaconi con erogatore in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AT «Farmak» (responsabile della produzione e del controllo/prova del lotto, escluso il rilascio del lotto)

SRL NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, escluso il controllo/prova del lotto).

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kirylivska, 74.

Ucraina, 01013, Kiev, viale Budindustrii, 5.

Segnalare eventuali effetti indesiderati durante l’uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

Iso-Mik®

(ISO-MIK)

Composizione:

Principio attivo: isosorbide dinitrate;

1 dose dello spray contiene isosorbide dinitrato idrico (equivalente al 100 % di isosorbide dinitrato) – 1,25 mg;

Eccipienti: macrogol-400; etanolo 96 %.

Forma farmaceutica. Spray sublinguale dosato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, incolore, con odore di alcol.

Gruppo farmacoterapeutico.

Vasodilatatori usati in cardiologia. Nitrati organici. Codice ATC C01D A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'isosorbide dinitrato rilassa i muscoli lisci vascolari, causando vasodilatazione. Tale effetto interessa sia le arterie periferiche che le vene. Questo determina un "pooling" venoso del sangue e riduce il ritorno venoso al cuore; di conseguenza si riduce la pressione e il volume telediastolici ventricolari (precarico). L'azione sulle arterie, e alle dosi più elevate anche sulle arteriole, porta a una riduzione della resistenza vascolare sistemica (postcarico). Ciò a sua volta riduce il lavoro cardiaco.

L'effetto sia sul precarico che sul postcarico determina una ulteriore riduzione del consumo miocardico di ossigeno.

L'isosorbide dinitrato determina inoltre una ridistribuzione del flusso ematico verso i distretti sottendocardici del cuore in caso di circolazione coronarica parzialmente compromessa da lesioni aterosclerotiche. Tale effetto è probabilmente spiegato dalla dilatazione selettiva dei grossi vasi coronarici. La dilatazione delle arterie collaterali indotta dai nitrati può migliorare la perfusione del miocardio post-stenotico. Inoltre, i nitrati prevengono e alleviano gli spasmi coronarici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i nitrati migliorano l'emodinamica a riposo e sotto sforzo. Questo effetto positivo è dovuto a diversi meccanismi patogenetici, tra cui il miglioramento della rigurgitazione valvolare (grazie alla riduzione del volume ventricolare) e la riduzione del fabbisogno miocardico di ossigeno.

Grazie alla riduzione del fabbisogno di ossigeno e all'aumento della sua disponibilità, i nitrati limitano il danno miocardico nell'infarto. Pertanto, l'uso dell'isosorbide dinitrato può essere utile nei pazienti che hanno subito un infarto miocardico.

Gli effetti su altri sistemi organici includono il rilassamento della muscolatura bronchiale, nonché dei muscoli del tratto gastrointestinale, delle vie biliari e urinarie. Sono stati riportati anche casi di rilassamento della muscolatura liscia uterina.

Meccanismo d'azione.

Come tutti i nitrati organici, l'isosorbide dinitrato agisce come donatore di ossido di azoto (NO). L'ossido di azoto induce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare stimolando la guanililciclasi e determinando un aumento della concentrazione intracellulare di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Ciò stimola la proteina chinasi dipendente da cGMP, modificando così la fosforilazione delle proteine nelle cellule muscolari lisce. Di conseguenza, si verifica la defosforilazione delle catene leggere della miosina e una riduzione della contrattilità.

Farmacocinetica.

Dopo la nebulizzazione nella cavità orale, la sostanza attiva – isosorbide dinitrato – viene rapidamente assorbita. L'effetto del farmaco inizia già dopo 1–3 minuti dall'applicazione; la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 3–6 minuti. Il tempo di emivita è di 30–60 minuti. Entro 90–120 minuti la concentrazione plasmatica ritorna al livello basale. L'isosorbide dinitrato viene metabolizzato formando isosorbide-2-mononitrato e isosorbide-5-mononitrato, con tempi di emivita rispettivamente di 1,5–2 ore e 4–6 ore. Entrambi i metaboliti possiedono attività farmacologica.

L'applicazione orale dell'isosorbide dinitrato evita il rapido metabolismo epatico, consentendo una biodisponibilità notevolmente più elevata – 60–100% (per via orale: 15–30%).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per adulti:

trattamento degli attacchi di angina, eccetto nei casi dovuti a cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;
profilassi degli attacchi di angina;
infarto acuto del miocardio;
insufficienza cardiaca sinistra acuta.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato in caso di:

ipersensibilità all'isosorbide dinitrato, ad altri composti nitrici o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
insufficienza vascolare acuta (shock, collasso vascolare);
shock cardiogeno, qualora non sia possibile correggere la pressione diastolica finale del ventricolo sinistro mediante opportune misure;
cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;
pericardite costrittiva;
tamponamento cardiaco;
grave ipotensione arteriosa (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg);
grave ipovolemia (l'isosorbide dinitrato può ridurre il ritorno venoso e causare sincope);
grave anemia;
trauma cranico;
emorragie;
stenosi aortica e/o mitralica;
glaucoma ad angolo chiuso;
ictus emorragico;
ipotermia;
gravi disturbi epatici e renali.

Durante la terapia con inibitori della fosfodiesterasi-5 (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) il medicinale non deve essere utilizzato (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'azione ipotensiva del medicinale può essere potenziata dall'uso concomitante di altri vasodilatatori, come i β-bloccanti, i bloccanti dei canali del calcio, i vasodilatatori, i neurolettici o gli antidepressivi triciclici, nonché dall'etanolo. Gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli inibitori della monoaminoossidasi (MAO), le fenotiazine, altri nitrati/nitriti, chinidina, procainamide e analgesici narcotici potenziano l'effetto ipotensivo dell'isosorbide dinitrato, con possibile sviluppo di collasso ortostatico.

L'interazione che si verifica con l'uso concomitante di isosorbide dinitrato e inibitori dell'ACE o vasodilatatori arteriosi può essere desiderabile, qualora l'effetto antiipertensivo non sia eccessivo e quando sia necessaria una riduzione della dose di uno o di entrambi i medicinali.

L'azione ipotensiva del medicinale è potenziata dall'uso concomitante di inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, con sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ciò può portare a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali. I pazienti in trattamento con isosorbide dinitrato non devono assumere inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil).

Ai pazienti in trattamento con inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) non deve essere somministrato isosorbide dinitrato per il trattamento di condizioni acute entro 24 ore dal termine del trattamento con sildenafil e vardenafil e entro 48 ore dal termine del trattamento con tadalafil.

Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione ematica di diidroergotamina quando somministrata contemporaneamente all'isosorbide dinitrato, con conseguente potenziamento dell'effetto ipertensivo della diidroergotamina.

L'uso concomitante di isosorbide dinitrato e del stimolatore della guanilato ciclasi riociguat è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»), poiché l'uso concomitante può causare ipotensione arteriosa.

Sapropterina (tetraidrobiopterina, BH4) – cofattore della sintetasi dell'ossido di azoto. I medicinali contenenti sapropterina devono essere utilizzati con cautela insieme a qualsiasi medicinale che eserciti un'azione vasodilatatrice attraverso il metabolismo dell'ossido di azoto o che contenga donatori di ossido di azoto (tra cui nitroglicerina, isosorbide dinitrato, isosorbide mononitrato e altri).

Noradrenalina, acetilcolina, istamina – riduzione dei loro effetti con l'uso concomitante di nitrati, poiché l'isosorbide dinitrato può agire come antagonista fisiologico.

Con l'uso concomitante di simpaticomimetici (adrenalina, efedrina, noradrenalina, naftazolina, mesaton, isadrina) è possibile una riduzione dell'effetto antianginoso dell'isosorbide dinitrato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela e sotto costante supervisione medica:

in caso di ipotiroidismo;
in caso di aumento della pressione intracranica (compresi traumi cerebrali, shock emorragico) – poiché la dilatazione dei vasi cerebrali potrebbe causare un ulteriore aumento della pressione. Tuttavia, un ulteriore aumento della pressione è stato osservato solo dopo somministrazione endovenosa di alte dosi di nitroglicerina;
in caso di ridotta pressione di riempimento, ad esempio in caso di infarto miocardico acuto o alterazione della funzione del ventricolo sinistro (insufficienza ventricolare sinistra). Si deve evitare una riduzione della pressione arteriosa sistolica al di sotto di 90 mmHg;
in caso di disfunzione ortostatica;
in caso di ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione associati a malattie polmonari o a cardiopatia ischemica;
in caso di malnutrizione;
nei pazienti anziani – a causa dei cambiamenti legati all’età nella funzione epatica, renale e cardiaca, nonché di patologie concomitanti e terapie farmacologiche associate.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato può svilupparsi tolleranza ad altri farmaci contenenti nitrati. Per prevenire tale fenomeno, è necessario evitare l’uso di dosi elevate del medicinale.

I pazienti devono essere informati che l’effetto antianginoso dell’isosorbide dinitrato è strettamente correlato allo schema posologico, pertanto è fondamentale seguire scrupolosamente il regime terapeutico indicato. Per prevenire l’ipotensione arteriosa e il mal di testa da nitrati, il trattamento deve iniziare con la dose minima. Il trattamento con il medicinale può indurre reazioni ortostatiche, che si verificano più frequentemente in caso di contemporaneo consumo di alcol o di altri vasodilatatori.

Nei pazienti con ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione dovuto a malattie polmonari o insufficienza cardiaca ischemica, è necessario adottare misure precauzionali.

In quanto potente vasodilatatore, l’isosorbide dinitrato può causare un aumento della perfusione in aree polmonari poco ventilate, peggiorando ulteriormente lo squilibrio ventilazione/perfusione e riducendo ulteriormente la pressione parziale arteriosa di ossigeno.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato si deve evitare l’assunzione di alcol, poiché ciò potrebbe potenziare l’effetto ipotensivo del medicinale.

Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l’uso di isosorbide dinitrato può causare emolisi acuta (favismo). L’assunzione di isosorbide dinitrato può influenzare i risultati della determinazione colorimetrica del colesterolo.

Il medicinale non deve essere utilizzato come terapia di emergenza in pazienti che abbiano recentemente assunto inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil). In caso di utilizzo del medicinale come terapia di emergenza, i pazienti devono essere informati che non è consentito l’uso contemporaneo di inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti in trattamento di mantenimento con il medicinale devono essere informati che è loro vietato assumere farmaci contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) a causa del rischio di insorgenza di attacchi anginosi.

Il medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), inferiore a 100 mg/dose di alcol al 85% vol.

Il medicinale deve essere sospeso gradualmente riducendone la dose. Evitare il contatto del liquido con gli occhi. In caso di contatto del medicinale con ampie aree della pelle, lavare immediatamente la zona interessata. A causa dell’assorbimento del medicinale attraverso la cute, possono manifestarsi reazioni avverse significative (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Nel primo trimestre di gravidanza il medicinale è controindicato. Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza il medicinale deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Studi riproduttivi condotti sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dannoso dell’isosorbide dinitrato sul feto. Tuttavia, non esistono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza.

Allattamento.

Sulla base dei dati disponibili, non è possibile determinare il rischio per i neonati durante l’allattamento al seno. Esistono dati che indicano che i nitrati possono passare nel latte materno e causare metemoglobinemia nei neonati. La quantità di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti che passa nel latte materno umano non è nota; pertanto, qualora fosse necessario utilizzare il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull’effetto dell’isosorbide dinitrato sulla fertilità nell’uomo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il medicinale può ridurre la velocità di reazione o causare vertigini; pertanto, durante il trattamento si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari. Tale effetto è potenziato dall’assunzione di alcol.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale va prescritto solo agli adulti. Per aerosol orale. La dose deve essere adattata alle caratteristiche individuali del paziente.

Per interrompere un attacco di angina o prima di uno sforzo fisico o emotivo che potrebbe causare un attacco, somministrare il medicinale in bocca mediante aerosol da 1 a 3 volte, con intervallo di 30 secondi tra un’erogazione e l’altra.

La dose singola (fino a 3 erogazioni) per interrompere un attacco di angina può essere aumentata solo su raccomandazione del medico.

In caso di infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca acuta, iniziare con 1–3 erogazioni. Se entro 5 minuti non si osserva alcun effetto, è possibile effettuare un’ulteriore erogazione. Se entro i successivi 10 minuti non si verifica alcun miglioramento, si può ripetere l’applicazione dello spray, controllando attentamente la pressione arteriosa.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

È stata descritta tolleranza (riduzione dell’efficacia), così come tolleranza crociata con altri medicinali del gruppo dei nitrati (riduzione dell’effetto in caso di terapia precedente con un altro nitrito). Per prevenire la riduzione o la perdita dell’effetto, si deve evitare l’assunzione frequente di dosi elevate.

Modalità di somministrazione.

Prima del primo utilizzo, premere più volte la pompa erogatrice verso l’aria, finché non si forma una nebulizzazione uniforme. Il medicinale è ora pronto per l’uso.

Se dall’ultima somministrazione è trascorso più di un giorno, la prima erogazione va effettuata nell’aria, per evitare l’applicazione di una dose incompleta.

Durante l’applicazione, tenere la bottiglia verticalmente con l’erogatore rivolto verso l’alto.

Avvicinare la bottiglia alla bocca e premendo sull’erogatore, spruzzare la soluzione in bocca nel seguente modo:

effettuare un’inspirazione profonda;
trattenere il respiro;
premere sull’erogatore e spruzzare la soluzione in bocca (può comparire una leggera sensazione di bruciore sulla lingua);
chiudere la bocca e respirare solo attraverso il naso per i successivi 30 secondi.

La soluzione non deve essere inalata. Per garantire un’azione ottimale, premere completamente fino in fondo l’erogatore e rilasciarlo subito. Controllare periodicamente il funzionamento dell’erogatore, specialmente dopo un lungo periodo di inutilizzo.

Neonati e bambini.

Non utilizzare.

Sovradosaggio.

Sintomi:

Riduzione della pressione arteriosa fino a valori di pressione sistolica < 90 mmHg, ipotensione ortostatica.
Pallore.
Sudorazione intensa.
Polso debole.
Tachicardia.
Capogiri.
Cefalea.
Debolezza.
Nausea.
Vomito.
Diarrea.
Metemoglobinemia. Sono stati riportati casi di metemoglobinemia in pazienti che assumevano altri nitrati. Durante la biotrasformazione dell’isosorbide dinitrato vengono rilasciati ioni nitrito, che possono indurre metemoglobinemia e cianosi, seguite da tachipnea, sensazione di ansia, perdita di coscienza e arresto cardiaco. Non si può escludere la possibilità di questa reazione avversa in caso di sovradosaggio di isosorbide dinitrato.
Dosaggi eccessivi possono causare un aumento della pressione intracranica, che talvolta porta a sintomi cerebrali.

Trattamento:

interrompere immediatamente l’assunzione del medicinale.

Misure generali in caso di ipotensione indotta da nitrati:

mettere il paziente in posizione orizzontale con la testa abbassata e le gambe sollevate sopra il livello della testa;
somministrare ossigeno;
aumentare il volume del plasma circolante;
attuare una terapia specifica anti-shock (il paziente deve essere ricoverato in un’unità di terapia intensiva).

Misure specifiche:

aumentare la pressione arteriosa se eccessivamente bassa;
somministrare agenti vasocostrittori in caso di mancata risposta adeguata alla terapia con liquidi.

Trattamento della metemoglobinemia:

terapia riducente con vitamina C, blu di metilene o blu di toluidina;
somministrazione di ossigeno (se necessario);
ventilazione artificiale;
emodialisi (se necessario);
in caso di comparsa di segni di arresto respiratorio o circolatorio, adottare immediatamente misure di rianimazione.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come: molto comune (più del 10%), comune (da 1% a 10%), non comune (da 0,1% a 1%), raro (da 0,01% a 0,1%), molto raro (meno di 0,01%) e frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Nel corso dell’uso del medicinale possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati.

Sistema nervoso: molto comune – cefalea (cosiddetta cefalea da nitrati, che si manifesta all’inizio del trattamento e di solito si riduce gradualmente/scompare con il proseguimento della terapia, ma può essere intensa e persistente); comune – vertigini, sonnolenza; frequenza non nota – emorragia ipofisaria in pazienti con tumore ipofisario non diagnosticato.

Sistema cardiaco: comune – tachicardia; raro – peggioramento dei sintomi di angina; frequenza non nota – edema periferico (in genere nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra).

Sistema vascolare: comune – ipotensione ortostatica; non comune – collasso vascolare (talvolta accompagnato da bradiaritmia, aritmia cardiaca e perdita di coscienza); frequenza non nota – ipotensione.

Sistema gastrointestinale: non comune – nausea; vomito; raro – pirosi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee), iperemia facciale transitoria, vampate di calore; raro – angioedema, sindrome di Stevens-Johnson; frequenza non nota – dermatite esfoliativa, prurito.

Disturbi generali: comune – astenia (sensazione di debolezza), arrossamento della lingua nel punto di applicazione.

Possono verificarsi effetti indesiderati ematologici, inclusa metemoglobinemia; è stato riportato un caso di anemia emolitica indotta da isosorbide dinitrato in un paziente con carenza concomitante di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Sono stati descritti casi di sviluppo di tolleranza all’isosorbide dinitrato, nonché tolleranza crociata ad altri nitrati. L’uso prolungato di dosi elevate e/o l’accorciamento dell’intervallo tra le somministrazioni possono portare a una riduzione o addirittura alla perdita dell’effetto terapeutico del medicinale.

Con l’uso di nitrati organici sono state segnalate gravi reazioni ipotensive accompagnate da nausea, vomito, sensazione di ansia, pallore e sudorazione aumentata.

L’uso del medicinale può causare un’ipossiemia temporanea dovuta a un relativo ridistribuzione del flusso ematico verso zone alveolari con ipoventilazione. In pazienti con cardiopatia ischemica, ciò può portare a un’ipossia temporanea del miocardio.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale, lontano da fonti di fiamma.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

15 ml (300 dosi) in flaconi con erogatore spray, in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NVF «MIKROKHIM» SRL (unità produttiva (tutte le fasi del processo produttivo)).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 93000, Oblast’ di Luhansk, città di Rubizhne, via Lenin, 33.

Per segnalare un effetto indesiderato durante l’uso del medicinale, è possibile contattare il numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).