Iso-Mik®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ISO-MIK®

Composición:

Principio activo: isosorbide dinitrate;

1 dosis del aerosol contiene isosorbida dinitrato anhidro (en cálculo al 100 % de isosorbida dinitrato) – 1,25 mg;

Excipientes: macrogol-400; etanol 96 %.

Forma farmacéutica. Aerosol sublingual dosificado.

Características físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro con olor a alcohol.

Grupo farmacoterapéutico.

Vasodilatadores utilizados en cardiología. Nitratos orgánicos. Código ATC C01D A08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El dinitrato de isosorbida relaja los músculos lisos de los vasos sanguíneos, provocando vasodilatación. Este efecto afecta tanto a las arterias periféricas como a las venas. Como consecuencia, se produce una acumulación venosa de sangre y una disminución del retorno venoso al corazón, lo que reduce la presión y el volumen diastólicos finales del ventrículo (precarga). La acción sobre las arterias, y a dosis más altas también sobre las arteriolas, conduce a una reducción de la resistencia vascular sistémica (poscarga). Esto, a su vez, alivia el trabajo del corazón.

El efecto tanto sobre la precarga como sobre la poscarga conduce a una disminución adicional del consumo miocárdico de oxígeno.

El dinitrato de isosorbida también provoca una redistribución del flujo sanguíneo hacia las regiones subendocárdicas del corazón en casos donde la circulación coronaria está parcialmente comprometida por lesiones ateroscleróticas. Este efecto probablemente se explique por la dilatación selectiva de las grandes arterias coronarias. La dilatación de las arterias colaterales inducida por los nitratos puede mejorar la perfusión del miocardio posestenótico. Además, los nitratos previenen y eliminan los espasmos coronarios.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los nitratos mejoran la hemodinámia tanto en reposo como durante el esfuerzo. Este efecto positivo se debe a varios mecanismos patogénicos, incluyendo la mejora de la regurgitación valvular (gracias a la reducción del tamaño ventricular) y la disminución de la demanda miocárdica de oxígeno.

Debido a la reducción de la demanda de oxígeno y al aumento de su suministro, los nitratos limitan el daño miocárdico durante el infarto. Por lo tanto, el uso de dinitrato de isosorbida puede ser beneficioso en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio.

El efecto sobre otros sistemas orgánicos incluye el relajamiento de la musculatura de los bronquios, así como de los músculos del tracto digestivo, de las vías biliares y urinarias. También se han reportado casos de relajación de los músculos lisos del útero.

Mecanismo de acción.

Al igual que todos los nitratos orgánicos, el dinitrato de isosorbida actúa como donador de óxido nítrico (NO). El óxido nítrico induce la relajación del músculo liso vascular mediante la estimulación de la guanililciclasa y el consiguiente aumento de la concentración intracelular cíclica de guanosín monofosfato (cGMP). Esto activa la proteína quinasa dependiente de cGMP, lo que modifica la fosforilación de proteínas en las células del músculo liso. Como resultado, se produce la desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina y una disminución de la contractilidad.

Farmacocinética.

Después de la pulverización en la cavidad oral, la sustancia activa —dinitrato de isosorbida— se absorbe muy rápidamente. El efecto del medicamento comienza ya a los 1–3 minutos tras la administración, y la concentración máxima en plasma se alcanza dentro de los 3–6 minutos. El período de semivida es de 30–60 minutos. A las 90–120 minutos, la concentración en plasma regresa al nivel basal. El dinitrato de isosorbida se metaboliza formando isosorbida-2-mononitrato e isosorbida-5-mononitrato, cuyos períodos de semivida son respectivamente de 1,5–2 horas y 4–6 horas. Ambos metabolitos poseen actividad farmacológica.

Al administrarse en la cavidad oral, el dinitrato de isosorbida evita el metabolismo rápido hepático, logrando así una biodisponibilidad considerablemente mayor —del 60–100 %— (en comparación con la administración oral, que es del 15–30 %).

Características clínicas.

Indicaciones.

Se indica en adultos:

• para el tratamiento de los episodios de angina de pecho, excepto en los casos provocados por miocardiopatía hipertrófica obstructiva;
• para la profilaxis de los episodios de angina de pecho;
• en el infarto agudo de miocardio;
• en la insuficiencia cardíaca aguda del ventrículo izquierdo.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en caso de:

• hipersensibilidad al dinitrato de isosorbida, a otros compuestos nitritos o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• insuficiencia vascular aguda (shock, colapso vascular);
• shock cardiogénico, cuando no sea posible corregir la presión diastólica final del ventrículo izquierdo mediante medidas adecuadas;
• miocardiopatía hipertrófica obstructiva;
• pericarditis constrictiva;
• taponamiento cardíaco;
• hipotensión arterial grave (presión sistólica inferior a 90 mm Hg);
• hipovolemia grave (el dinitrato de isosorbida puede reducir el retorno venoso y provocar pérdida de conciencia);
• anemia grave;
• traumatismo craneal;
• hemorragias;
• estenosis aórtica y/o mitral;
• glaucoma de ángulo cerrado;
• accidente cerebrovascular hemorrágico;
• hipotermia;
• alteraciones graves del hígado y los riñones.

No debe administrarse el medicamento durante el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafilo) (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No debe utilizarse el estimulador soluble de guanilato ciclasa riociguat durante el tratamiento con nitratos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La acción hipotensora del medicamento puede potenciarse cuando se administra simultáneamente con otros vasodilatadores, como los betabloqueantes, los bloqueadores de los canales de calcio, los vasodilatadores, neurolépticos o antidepresivos tricíclicos, así como con etanol. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), las fenotiazinas, otros nitratos/nitritos, la quinidina, la procainamida y los analgésicos narcóticos potencian el efecto hipotensor del dinitrato de isosorbida, pudiendo producirse un colapso ortostático.

La interacción al administrar simultáneamente dinitrato de isosorbida con inhibidores de la ECA o vasodilatadores arteriales puede ser deseable, siempre que el efecto antihipertensivo no sea excesivo y cuando sea necesario reducir la dosis de uno o ambos medicamentos.

La acción hipotensora del medicamento se potencia al administrarse simultáneamente con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, con sildenafil, vardenafil, tadalafilo) (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Esto puede provocar complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales. Los pacientes que reciben tratamiento con dinitrato de isosorbida no deben tomar inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafilo).

No debe administrarse dinitrato de isosorbida para el tratamiento de estados agudos a pacientes que estén recibiendo tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafilo) durante las 24 horas posteriores a la suspensión de sildenafil y vardenafil, ni durante las 48 horas posteriores a la suspensión de tadalafilo.

Existen informes que indican un aumento de la concentración sanguínea de dihidroergotamina cuando se administra conjuntamente con dinitrato de isosorbida, lo que puede intensificar el efecto hipertensor de la dihidroergotamina.

La administración conjunta de dinitrato de isosorbida con el estimulador de la guanilato ciclasa riociguat está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»), ya que su uso simultáneo puede provocar hipotensión arterial.

Sapropterina (tetrahidrobiopterina, BH4) – cofactor de la óxido nítrico sintetasa. Debe tenerse precaución al administrar medicamentos que contengan sapropterina junto con cualquier otro medicamento que produzca vasodilatación por metabolismo del óxido nítrico o que contenga donadores de óxido nítrico (incluyendo nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida y otros).

Noradrenalina, acetilcolina, histamina – disminución de sus efectos al administrarse con nitratos, ya que el dinitrato de isosorbida puede actuar como antagonista fisiológico.

Al administrar simultáneamente agentes simpaticomiméticos (adrenalina, efedrina, noradrenalina, naftizina, mesatón, isadrina), es posible una reducción del efecto antianginoso del dinitrato de isosorbida.

Características de aplicación.

El medicamento debe administrarse con especial precaución y bajo constante supervisión médica:

• en caso de hipotiroidismo;
• en caso de aumento de la presión intracraneal (incluyendo traumatismos cerebrales, shock hemorrágico), ya que la vasodilatación cerebral podría provocar un aumento adicional de dicha presión. Aunque el incremento adicional de la presión se ha observado únicamente tras la administración intravenosa de altas dosis de nitroglicerina;
• en caso de baja presión de llenado, por ejemplo, en infarto agudo de miocardio o alteración de la función del ventrículo izquierdo (insuficiencia ventricular izquierda). Debe evitarse la reducción de la presión arterial sistólica por debajo de 90 mm Hg;
• en caso de disfunción ortostática;
• en caso de hipoxemia y desequilibrio ventilación-perfusión asociado a enfermedades pulmonares o enfermedad coronaria isquémica;
• en caso de malnutrición;
• en pacientes de edad avanzada, debido a los cambios relacionados con la edad en la función hepática, renal y cardíaca, enfermedades concomitantes y uso de otros medicamentos.

Durante el tratamiento con dinitrato de isosorbida puede desarrollarse tolerancia a otros medicamentos que contengan nitratos. Para prevenir este fenómeno, debe evitarse la administración de dosis elevadas del fármaco.

Debe advertirse a los pacientes que el efecto antianginoso del dinitrato de isosorbida está estrechamente relacionado con su esquema posológico, por lo que debe seguirse cuidadosamente el régimen de dosificación recomendado. Para prevenir la hipotensión arterial y el dolor de cabeza «nitrosado», el tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima. La terapia con este medicamento puede provocar reacciones ortostáticas, que con mayor frecuencia ocurren si se consume alcohol u otros vasodilatadores al mismo tiempo.

Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con hipoxemia y desequilibrio ventilación/perfusión debido a enfermedades pulmonares o insuficiencia cardíaca isquémica.

Como un potente vasodilatador, el dinitrato de isosorbida puede provocar un aumento de la perfusión en áreas poco ventiladas, empeorando el desequilibrio ventilación/perfusión y reduciendo aún más la presión parcial arterial de oxígeno.

Durante el tratamiento con dinitrato de isosorbida debe evitarse el consumo de alcohol, ya que podría potenciar el efecto hipotensor del medicamento.

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, puede desarrollarse hemólisis aguda (favismo) tras la administración de dinitrato de isosorbida. La administración de dinitrato de isosorbida puede influir en los resultados del análisis colorimétrico del colesterol.

No se debe utilizar este medicamento como tratamiento de emergencia en pacientes que hayan tomado recientemente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo). En caso de uso como tratamiento de emergencia, los pacientes deben saber que no deben administrar simultáneamente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo) (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

A los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con este medicamento se les debe informar que no deben usar medicamentos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo) debido al riesgo de un episodio de angina de pecho.

El medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis (85 % vol. de alcohol).

La suspensión del medicamento debe hacerse mediante reducción gradual de la dosis. Evite el contacto del líquido con los ojos. Si el medicamento entra en contacto con una gran superficie de piel, debe lavarse inmediatamente. Debido a la absorción a través de la piel, pueden desarrollarse reacciones adversas intensas (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Durante el primer trimestre de embarazo, el medicamento está contraindicado. En el segundo y tercer trimestre de embarazo, el medicamento solo debe administrarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Estudios reproductivos en animales no han mostrado efectos perjudiciales del dinitrato de isosorbida sobre el feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Lactancia.

Con los datos disponibles, no puede determinarse el riesgo para los lactantes durante la lactancia. Existen datos que indican que los nitratos atraviesan la leche materna y pueden provocar metahemoglobinemia en los lactantes. No se ha determinado la cantidad de dinitrato de isosorbida y sus metabolitos que pasa a la leche materna humana; por lo tanto, si es necesario utilizar el medicamento, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto del dinitrato de isosorbida sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento puede disminuir la velocidad de reacción o provocar mareos; por lo tanto, debe evitarse conducir vehículos o manejar maquinaria durante el tratamiento. Este efecto se intensifica con el consumo de alcohol.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse únicamente a adultos. Para pulverización en la cavidad bucal. La dosis debe adaptarse a las características individuales del paciente.

Para interrumpir un episodio de angina de pecho o antes de una carga física o emocional que pueda provocar un episodio, se debe pulverizar el medicamento 1–3 veces en la cavidad bucal, con intervalos de 30 segundos entre pulverizaciones.

La dosis única (hasta 3 pulverizaciones) para interrumpir un episodio de angina de pecho solo puede aumentarse bajo recomendación médica.

En caso de infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca aguda, iniciar con 1–3 pulverizaciones. Si no se observa efecto en los siguientes 5 minutos, se puede administrar una pulverización adicional. Si tampoco se observa mejoría en los siguientes 10 minutos, se puede repetir la aplicación del spray, controlando cuidadosamente la presión arterial.

En pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de la dosis.

Se ha descrito tolerancia (disminución de la eficacia), así como tolerancia cruzada con otros medicamentos del grupo de los nitratos (disminución del efecto en caso de tratamiento previo con otro nitrato). Para prevenir la disminución o pérdida del efecto, debe evitarse la administración frecuente de dosis altas.

Instrucciones de uso.

Antes de la primera utilización, se debe presionar varias veces sobre el pulverizador, dirigiendo el chorro hacia el aire, hasta que se forme una nube uniforme de spray. En este momento, el medicamento está listo para su uso.

Si ha transcurrido más de 24 horas desde la última aplicación, se debe realizar una pulverización previa en el aire para evitar la administración de una dosis incompleta.

Durante la aplicación, el frasco debe mantenerse en posición vertical, con el pulverizador orientado hacia arriba.

Acercar el frasco a la boca y pulverizar la solución en la cavidad bucal del siguiente modo:

• realizar una inspiración profunda;
• retener la respiración;
• presionar el pulverizador y pulverizar la solución en la boca (puede producirse una ligera sensación de ardor en la lengua);
• cerrar la boca y respirar únicamente por la nariz durante los siguientes 30 segundos.

No se debe inhalar la solución. Para garantizar un efecto óptimo, se debe presionar completamente el pulverizador hasta el fondo y soltarlo inmediatamente. Debe comprobarse periódicamente el funcionamiento del pulverizador, especialmente tras un período prolongado sin uso.

Niños.

No utilizar.

Sobredosis.

Síntomas:

• Disminución de la presión arterial hasta niveles de presión sistólica < 90 mm Hg, hipotensión ortostática.
• Palidez.
• Aumento del sudor.
• Pulso débil.
• Taquicardia.
• Mareo.
• Cefalea.
• Debilidad.
• Náuseas.
• Vómitos.
• Diarrea.
• Metahemoglobinemia. Se han notificado casos de metahemoglobinemia en pacientes que han utilizado otros nitratos. Durante la biotransformación del dinitrato de isosorbida se liberan iones nitrito, que pueden inducir metahemoglobinemia y cianosis, seguidas de taquipnea, sensación de ansiedad, pérdida de conciencia y paro cardíaco. No puede descartarse la posibilidad de esta reacción adversa en caso de sobredosis de dinitrato de isosorbida.
• Dosis excesivas pueden provocar un aumento de la presión intracraneal, que ocasionalmente conduce a síntomas cerebrales.

Tratamiento:

• suspender inmediatamente la administración del medicamento.

Medidas generales en caso de hipotensión provocada por nitratos:

• colocar al paciente en posición horizontal con la cabeza baja y las piernas elevadas por encima del nivel de la cabeza;
• asegurar el aporte de oxígeno;
• aumentar el volumen plasmático circulante;
• realizar terapia anti-shock específica (el paciente debe permanecer en una unidad de cuidados intensivos).

Medidas específicas:

• elevar la presión arterial si esta se encuentra demasiado baja;
• administrar vasopresores si no hay respuesta adecuada a la terapia con líquidos.

Tratamiento de la metahemoglobinemia:

• terapia reductora con vitamina C, azul de metileno o azul de toluidina;
• administración de oxígeno (si es necesario);
• ventilación mecánica;
• hemodiálisis (si es necesario);
• en caso de signos de paro respiratorio o circulatorio, iniciar inmediatamente las maniobras de reanimación.

Reacciones adversas.

La frecuencia de los efectos adversos se define como: muy frecuentes (más del 10 %), frecuentes (del 1 % al 10 %), poco frecuentes (del 0,1 % al 1 %), ocasionales (del 0,01 % al 0,1 %), raros (menos del 0,01 %) y frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Al utilizar el medicamento pueden presentarse los siguientes efectos adversos.

Del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea (llamada «cefalea por nitratos», que aparece al inicio del tratamiento, generalmente disminuye progresivamente o desaparece con la continuación del tratamiento, pero puede ser intensa y persistente); frecuentes: mareo, somnolencia; frecuencia desconocida: hemorragia hipofisaria en pacientes con tumor hipofisario no diagnosticado.

Del corazón: frecuentes: taquicardia; raros: empeoramiento de los síntomas de angina de pecho; frecuencia desconocida: edema periférico (generalmente en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda).

Del sistema vascular: frecuentes: hipotensión ortostática; poco frecuentes: colapso vascular (a veces acompañado de bradiarritmia, alteraciones del ritmo cardíaco y pérdida de conciencia); frecuencia desconocida: hipotensión.

Del sistema gastrointestinal: poco frecuentes: náuseas; vómitos; ocasionales: pirosis.

De la piel y tejido subcutáneo: poco frecuentes: reacciones alérgicas cutáneas (por ejemplo, erupciones), hiperemia transitoria del rostro, sofocos; raros: angioedema, síndrome de Stevens-Johnson; frecuencia desconocida: dermatitis exfoliativa, prurito.

Trastornos generales: frecuentes: astenia (sensación de debilidad), enrojecimiento de la lengua en el lugar de aplicación.

Pueden presentarse efectos adversos hematológicos, incluyendo metahemoglobinemia; se ha descrito un caso de anemia hemolítica inducida por dinitrato de isosorbida en un paciente con deficiencia concomitante de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Se han descrito casos de desarrollo de tolerancia al dinitrato de isosorbida, así como tolerancia cruzada a otros nitratos. La administración prolongada de dosis altas y/o la reducción del intervalo entre dosis puede provocar una disminución o incluso la pérdida del efecto terapéutico del medicamento.

Con el uso de nitratos orgánicos se han notificado reacciones hipotensoras graves, acompañadas de náuseas, vómitos, sensación de inquietud, palidez y sudoración excesiva.

La administración del medicamento puede provocar hipoxemia temporal debido a una redistribución relativa del flujo sanguíneo hacia zonas alveolares con hipoventilación. En pacientes con enfermedad coronaria, esto puede provocar hipoxia miocárdica transitoria.

Periodo de validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original, lejos del fuego.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

15 ml (300 dosis) en frascos con pulverizador, en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AT «Farmak» (responsable de la producción y control/pruebas del lote, excluyendo la liberación del lote).

TOV NVF «MIKROKHIM» (responsable de la liberación del lote, excluyendo el control/pruebas del lote).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.

Comunique cualquier reacción adversa al medicamento ISOMIК® al teléfono +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

ISOMIК®

(ISO-MIK)

Composición:

Principio activo: isosorbida dinitrato;

1 dosis del aerosol contiene isosorbida dinítrato acuoso (en equivalencia al 100 % de isosorbida dinítrato) – 1,25 mg;

Excipientes: macrogol-400; etanol 96 %.

Forma farmacéutica. Aerosol sublingual dosificado.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro con olor a alcohol.

Grupo farmacoterapéutico.

Vasodilatadores utilizados en cardiología. Nitratos orgánicos. Código ATC C01D A08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El dinitrato de isosorbida relaja los músculos lisos vasculares, provocando vasodilatación. Este efecto afecta tanto a las arterias periféricas como a las venas. Como consecuencia, se produce un "acumulamiento" venoso de sangre y se reduce el retorno venoso al corazón; por lo tanto, disminuye la presión y el volumen diastólico final del ventrículo (precarga). El efecto sobre las arterias, y a dosis más altas sobre las arteriolas, conduce a una reducción de la resistencia vascular sistémica (poscarga). Esto, a su vez, alivia el trabajo cardíaco.

La influencia tanto sobre la precarga como sobre la poscarga conduce a una disminución adicional del consumo miocárdico de oxígeno.

El dinitrato de isosorbida también provoca una redistribución del flujo sanguíneo hacia las regiones subendocárdicas del corazón en casos donde la circulación coronaria está parcialmente comprometida por lesiones ateroscleróticas. Este efecto probablemente se explique por la dilatación selectiva de las grandes arterias coronarias. La dilatación de las arterias colaterales provocada por los nitratos puede mejorar la perfusión del miocardio posestenótico. Además, los nitratos previenen la aparición y alivian los espasmos coronarios.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los nitratos mejoran la hemodinámica en reposo y durante el esfuerzo. Este efecto positivo se debe a varios mecanismos patogénicos, incluyendo la mejora de la regurgitación valvular (gracias a la reducción del tamaño ventricular) y la disminución de la demanda miocárdica de oxígeno.

Debido a la reducción de la demanda de oxígeno y al aumento de su suministro, los nitratos limitan el daño miocárdico durante el infarto. Por lo tanto, el uso del dinitrato de isosorbida puede ser beneficioso en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio.

El efecto sobre otros sistemas orgánicos incluye el relajamiento de la musculatura de los bronquios, así como de los músculos del tracto digestivo, de las vías biliares y urinarias. También se han reportado casos de relajación de los músculos lisos del útero.

Mecanismo de acción.

Al igual que todos los nitratos orgánicos, el dinitrato de isosorbida actúa como donador de óxido nítrico (NO). El óxido nítrico induce relajación del músculo liso vascular mediante la estimulación de la guanililciclasa y el consiguiente aumento de la concentración intracelular cíclica de guanosin monofosfato (cGMP). Esto activa la proteína quinasa dependiente de cGMP, lo que altera la fosforilación de proteínas en las células del músculo liso. Como resultado, se produce la desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina y una reducción de la contractilidad.

Farmacocinética.

Después de la pulverización en la cavidad oral, la sustancia activa —dinitrato de isosorbida— se absorbe muy rápidamente. El efecto del medicamento comienza ya entre 1 y 3 minutos tras su administración, y la concentración máxima en plasma se alcanza en 3–6 minutos. El período de semivida es de 30–60 minutos. En un plazo de 90–120 minutos, la concentración en plasma regresa al nivel basal. El dinitrato de isosorbida se metaboliza formando isosorbida-2-mononitrato e isosorbida-5-mononitrato, cuyos períodos de semivida son respectivamente de 1,5–2 horas y 4–6 horas. Ambos metabolitos poseen actividad farmacológica.

Al administrarse en la cavidad oral, el dinitrato de isosorbida evita el metabolismo hepático de primer paso, logrando así una biodisponibilidad considerablemente más alta —del 60–100 %— (frente al 15–30 % con la administración oral).

Características clínicas.

Indicaciones.

Se indica para adultos:

• para el tratamiento de los episodios de angina de pecho, excepto en los casos provocados por miocardiopatía hipertrófica obstructiva;
• para la profilaxis de los episodios de angina de pecho;
• en el infarto agudo de miocardio;
• en la insuficiencia cardíaca aguda del ventrículo izquierdo.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en:

• hipersensibilidad al dinitrato de isosorbida, a otros compuestos nítricos o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• insuficiencia vascular aguda (shock, colapso vascular);
• shock cardiogénico, cuando no sea posible corregir la presión diastólica final del ventrículo izquierdo mediante medidas adecuadas;
• miocardiopatía hipertrófica obstructiva;
• pericarditis constrictiva;
• taponamiento cardíaco;
• hipotensión arterial grave (presión sistólica inferior a 90 mmHg);
• hipovolemia grave (el dinitrato de isosorbida puede reducir el retorno venoso y provocar síncope);
• anemia grave;
• traumatismo craneal;
• hemorragias;
• estenosis aórtica y/o mitral;
• glaucoma de ángulo cerrado;
• accidente cerebrovascular hemorrágico;
• hipotermia;
• alteraciones graves del hígado y de los riñones.

No debe administrarse el medicamento durante el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No debe utilizarse el estimulador soluble de guanilato ciclasa riociguat durante el tratamiento con nitratos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Cuando se administra simultáneamente con otros fármacos vasodilatadores, como betabloqueantes, bloqueadores de canales de calcio, vasodilatadores, neurolépticos o antidepresivos tricíclicos, o con etanol, el efecto hipotensor del medicamento puede potenciarse. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), las fenotiazinas, otros nitratos/nitritos, la quinidina, la procainamida y los analgésicos narcóticos potencian el efecto hipotensor del dinitrato de isosorbida, pudiendo producirse un colapso ortostático.

La interacción al administrar simultáneamente dinitrato de isosorbida con inhibidores de la ECA o vasodilatadores arteriales puede ser deseable, siempre que el efecto antihipertensivo no sea excesivo y cuando sea necesario reducir la dosis de uno o ambos medicamentos.

El efecto hipotensor del medicamento se potencia al administrarse simultáneamente con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, con sildenafil, vardenafil, tadalafil) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Esto puede provocar complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales. Los pacientes que reciben tratamiento con dinitrato de isosorbida no deben utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil).

A los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) no se les debe administrar dinitrato de isosorbida para el tratamiento de estados agudos durante las 24 horas posteriores a la suspensión de sildenafil y vardenafil, ni durante las 48 horas posteriores a la suspensión de tadalafil.

Existen informes que indican un aumento de la concentración sanguínea de dihidroergotamina cuando se administra conjuntamente con dinitrato de isosorbida, lo que puede intensificar el efecto hipertensor de la dihidroergotamina.

La administración conjunta de dinitrato de isosorbida con el estimulador de guanilato ciclasa riociguat está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), ya que la administración simultánea puede provocar hipotensión arterial.

Sapropterina (tetrahidrobiopterina, BH4) – cofactor de la sintetasa del óxido nítrico. Debe tenerse precaución al administrar medicamentos que contengan sapropterina junto con cualquier fármaco que produzca vasodilatación por metabolismo del óxido nítrico o que contenga donadores de óxido nítrico en su composición (incluyendo nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida y otros).

Noradrenalina, acetilcolina, histamina – se produce un debilitamiento de sus efectos al administrarse con nitratos, ya que el dinitrato de isosorbida puede actuar como antagonista fisiológico.

Al administrar simultáneamente fármacos simpaticomiméticos (adrenalina, efedrina, noradrenalina, naftizina, mesatón, isadrina), puede producirse una reducción del efecto antianginoso del dinitrato de isosorbida.

Características de aplicación.

El medicamento debe administrarse con especial precaución y bajo constante supervisión médica:

• en caso de hipotiroidismo;
• en caso de aumento de la presión intracraneal (incluyendo traumatismos cerebrales, shock hemorrágico), ya que la vasodilatación cerebral podría provocar un aumento adicional de dicha presión. Aunque el incremento adicional de la presión se ha observado únicamente tras la administración intravenosa de altas dosis de nitroglicerina;
• en caso de baja presión de llenado, por ejemplo, en infarto agudo de miocardio o alteración de la función del ventrículo izquierdo (insuficiencia ventricular izquierda). Debe evitarse la reducción de la presión arterial sistólica por debajo de 90 mm Hg;
• en caso de disfunción ortostática;
• en caso de hipoxemia y desequilibrio ventilación-perfusión asociado a enfermedades pulmonares o enfermedad coronaria;
• en caso de desnutrición;
• en pacientes de edad avanzada, debido a los cambios relacionados con la edad en la función hepática, renal y cardíaca, enfermedades concomitantes y uso de otros medicamentos.

Durante el tratamiento con dinitrato de isosorbida puede desarrollarse tolerancia a otros medicamentos que contienen nitratos. Para prevenir este fenómeno, debe evitarse el uso de dosis elevadas del medicamento.

Debe advertírsele a los pacientes que el efecto antianginoso del dinitrato de isosorbida está estrechamente relacionado con su esquema de dosificación, por lo que debe seguirse rigurosamente el horario propuesto. Para prevenir la hipotensión arterial y el dolor de cabeza «nitrosa», el tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima. El tratamiento con este medicamento puede provocar reacciones ortostáticas, que ocurren con mayor frecuencia si se consume alcohol u otros vasodilatadores al mismo tiempo.

Debe tenerse precaución en pacientes con hipoxemia y desequilibrio ventilación/perfusión debido a enfermedades pulmonares o insuficiencia cardíaca isquémica.

Como potente vasodilatador, el dinitrato de isosorbida puede provocar un aumento de la perfusión en áreas pulmonares mal ventiladas, empeorando el desequilibrio ventilación/perfusión y provocando una disminución adicional de la presión parcial arterial de oxígeno.

Durante el tratamiento con dinitrato de isosorbida debe evitarse el consumo de alcohol, ya que podría potenciar el efecto hipotensor del medicamento.

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa puede desarrollarse hemólisis aguda (favismo) tras la administración de dinitrato de isosorbida. La administración de dinitrato de isosorbida puede influir en los resultados del análisis colorimétrico del colesterol.

No se debe utilizar como ayuda de emergencia en pacientes que hayan tomado recientemente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil). En caso de uso del medicamento como ayuda de emergencia, los pacientes deben saber que no deben administrar simultáneamente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

A los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con este medicamento debe informárseles que no deben tomar medicamentos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) debido al riesgo de aparición de un episodio de angina de pecho.

El medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg/dosis de alcohol al 85 % vol.

La interrupción del tratamiento debe realizarse mediante reducción gradual de la dosis. Evite el contacto del medicamento con los ojos. Si el medicamento entra en contacto con una gran superficie de piel, debe lavarse inmediatamente. Debido a la absorción del medicamento a través de la piel, podrían desarrollarse reacciones adversas severas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo. Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, el medicamento debe administrarse únicamente si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Estudios reproductivos en animales no han mostrado efectos perjudiciales del dinitrato de isosorbida sobre el feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Lactancia.

Con los datos disponibles no es posible determinar el riesgo para los lactantes durante la lactancia. Existen datos que indican que los nitratos pueden pasar a la leche materna y provocar metahemoglobinemia en los lactantes. No se ha determinado la cantidad de dinitrato de isosorbida y sus metabolitos que pasa a la leche materna humana; por tanto, si fuera necesario utilizar el medicamento, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto del dinitrato de isosorbida sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento puede reducir la velocidad de reacción o provocar mareo; por lo tanto, debe evitarse la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria durante el tratamiento. Este efecto se potencia con el consumo de alcohol.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse únicamente a adultos. Para pulverización en la cavidad oral. La dosis debe adaptarse a las características individuales del paciente.

Para interrumpir un episodio de angina de pecho o antes de una carga física o emocional que pueda provocar un episodio, se debe pulverizar el medicamento en la cavidad oral de 1 a 3 veces, con un intervalo de 30 segundos entre pulverizaciones.

La dosis única (hasta 3 pulverizaciones) para interrumpir un episodio de angina de pecho solo puede aumentarse bajo recomendación médica.

En caso de infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca aguda, comenzar con 1 a 3 pulverizaciones. Si no se observa efecto dentro de los 5 minutos, se puede realizar una pulverización adicional. Si tampoco se observa mejoría en los siguientes 10 minutos, se puede repetir la aplicación del aerosol, controlando cuidadosamente la presión arterial.

En pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de dosis.

Se ha descrito tolerancia (disminución de la eficacia), así como tolerancia cruzada con otros medicamentos del grupo de los nitratos (disminución del efecto en caso de tratamiento previo con otro nitrato). Para prevenir la disminución o pérdida del efecto, debe evitarse la administración frecuente de dosis altas.

Instrucciones de uso.

Antes de la primera utilización del medicamento, se debe presionar varias veces sobre el pulverizador, dirigiendo el chorro hacia el aire, hasta que se forme una nube uniforme del aerosol. En este momento, el medicamento está listo para su uso.

Si ha transcurrido más de un día desde la última aplicación del medicamento, la primera pulverización debe realizarse en el aire, para evitar la administración de una dosis incompleta.

Durante la aplicación, el frasco debe mantenerse en posición vertical, con el pulverizador hacia arriba.

Acercar el frasco completamente a la boca y, presionando el pulverizador, administrar la solución en la boca de la siguiente manera:

• realizar una inhalación profunda;
• contener la respiración;
• presionar el pulverizador y pulverizar la solución en la boca (puede aparecer una ligera sensación de ardor en la lengua);
• cerrar la boca y respirar únicamente por la nariz durante los siguientes 30 segundos.

No se debe inhalar la solución. Para garantizar un efecto óptimo, se debe presionar completamente el pulverizador hasta el fondo y luego soltarlo. Debe comprobarse periódicamente el funcionamiento del pulverizador, especialmente tras un período prolongado de no uso.

Niños.

No utilizar.

Sobredosificación.

Síntomas:

• Disminución de la presión arterial hasta niveles de presión sistólica < 90 mm Hg, hipotensión ortostática.
• Palidez.
• Aumento de la sudoración.
• Pulso débil.
• Taquicardia.
• Mareo.
• Dolor de cabeza.
• Debilidad.
• Náuseas.
• Vómitos.
• Diarrea.
• Metahemoglobinemia. Se han descrito casos de metahemoglobinemia en pacientes que han utilizado otros nitratos. Durante la biotransformación del dinitrato de isosorbida se liberan iones nitrito, que pueden inducir metahemoglobinemia y cianosis, seguidas de taquipnea, sensación de ansiedad, pérdida de conciencia y paro cardíaco. No puede descartarse la posibilidad de esta reacción adversa en caso de sobredosificación con dinitrato de isosorbida.
• Dosis excesivas pueden provocar aumento de la presión intracraneal, lo que en ocasiones conduce a síntomas cerebrales.

Tratamiento:

• suspender inmediatamente la administración del medicamento.

Medidas generales en caso de hipotensión provocada por nitratos:

• colocar al paciente en posición horizontal con la cabeza baja y las piernas elevadas por encima del nivel de la cabeza;
• asegurar el aporte de oxígeno;
• aumentar el volumen plasmático circulante;
• realizar terapia anti-shock específica (el paciente debe permanecer en una unidad de cuidados intensivos).

Medidas específicas:

• elevar la presión arterial si esta es excesivamente baja;
• administrar vasopresores adicionales si no se obtiene una respuesta adecuada con la terapia de fluidos.

Tratamiento de la metahemoglobinemia:

• terapia reductora con vitamina C, azul de metileno o azul de toluidina;
• administración de oxígeno (si es necesario);
• ventilación artificial;
• hemodiálisis (si es necesario);
• en caso de signos de paro respiratorio o circulatorio, iniciar inmediatamente las maniobras de reanimación.

Reacciones adversas.

La frecuencia de los efectos adversos se define como: muy frecuentes (más del 10 %), frecuentes (del 1 % al 10 %), infrecuentes (del 0,1 % al 1 %), poco frecuentes (del 0,01 % al 0,1 %), raros (menos del 0,01 %) y frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Al utilizar el medicamento pueden observarse los siguientes efectos adversos:

Del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea (llamada «cefalea por nitratos», que aparece al comienzo del tratamiento, generalmente disminuye progresivamente o desaparece con el uso continuado del medicamento, pero puede ser intensa y persistente); frecuentes: mareo, somnolencia; frecuencia desconocida: hemorragia en la hipófisis en pacientes con un tumor hipofisario no diagnosticado.

Del corazón: frecuentes: taquicardia; raros: empeoramiento de los síntomas de angina de pecho; frecuencia desconocida: edema periférico (generalmente en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda).

Del sistema vascular: frecuentes: hipotensión ortostática; infrecuentes: colapso vascular (que a veces se asocia con bradiarritmia, alteraciones del ritmo cardíaco y pérdida de conciencia); frecuencia desconocida: hipotensión.

Del sistema gastrointestinal: infrecuentes: náuseas; vómitos; poco frecuentes: pirosis.

De la piel y del tejido celular subcutáneo: infrecuentes: reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupciones cutáneas), hiperemia transitoria del rostro, sofocos; raros: angioedema, síndrome de Stevens-Johnson; frecuencia desconocida: dermatitis exfoliativa, prurito.

Alteraciones generales: frecuentes: astenia (sensación de debilidad), enrojecimiento de la lengua en el lugar de administración.

Pueden presentarse efectos adversos hematológicos, incluyendo metahemoglobinemia; se ha descrito un caso de anemia hemolítica inducida por isosorbida dinitrato en un paciente con deficiencia concomitante de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Se han descrito casos de desarrollo de tolerancia a la isosorbida dinitrato, así como tolerancia cruzada con otros nitratos. La administración prolongada de dosis altas y/o la reducción del intervalo entre dosis puede provocar una disminución o incluso la pérdida del efecto terapéutico del medicamento.

Con el uso de nitratos orgánicos se han notificado reacciones hipotensoras graves, acompañadas de náuseas, vómitos, sensación de inquietud, palidez y sudoración excesiva.

La administración del medicamento puede provocar hipoxemia transitoria debido a una redistribución relativa del flujo sanguíneo hacia zonas alveolares con hipoventilación. En pacientes con enfermedad coronaria, esto puede provocar hipoxia miocárdica transitoria.

Duración de la validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original, lejos del fuego.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

15 ml (300 dosis) en frascos con pulverizador, en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Mediante receta médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L. (unidad de producción (todas las etapas del proceso productivo)).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 93000, región de Lugansk, ciudad de Rubizhne, calle Lenin, 33.

Puede informar sobre cualquier reacción adversa al medicamento llamando al +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).