In-Aliter

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU In-Aliter (IN-ALITER)

Skład:

Substancje czynne: perindopril, indapamid;

1 tabletka zawiera 2 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 1,669 mg perindoprylu oraz 0,625 mg indapamidu,

lub 4 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 3,338 mg perindoprylu oraz 1,25 mg indapamidu,

lub 8 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 6,676 mg perindoprylu oraz 2,5 mg indapamidu;

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; crospovidon; sodowy wodorowęglan; krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Perindopril i diuretyki. Kod ATX C09B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. In-Aliter to kombinacja inhibitora ACE perindoprylu tertylobutylaminy i diuretyku sulfonamidowego indapamidu. Działanie farmakologiczne wynika z właściwości poszczególnych składników (perindoprylu i indapamidu) oraz ich addytywnego synergizmu.

Mechanizm działania. In-Aliter wykazuje addytywny synergiczny efekt dwóch leków przeciwhypertensyjnych.

Mechanizm działania perindoprylu. Perindopryl – inhibitor ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozpad bradykinyiny (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. Inhibicja ACE prowadzi do: obniżenia wydzielania aldosteronu; wzrostu aktywności reniny w osoczu, podczas gdy aldosteron nie wywiera wpływu negatywnego; zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego dzięki przeważającemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe; przy tym nie obserwuje się zatrzymania wody i soli ani tachykardii odruchowej, nawet po długotrwałym leczeniu. Ponadto perindopryl obniża ciśnienie tętnicze (CT) u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny w osoczu. Działanie perindoprylu uzależnione jest od jego aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Inne metabolity są nieaktywne. Perindopryl obniża obciążenie serca poprzez działanie wazodylatacyjne na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn) – zmniejszając obciążenie wstępne, oraz poprzez zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego – zmniejszając obciążenie następcze serca. Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory, zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego, wzrostu frakcji wyrzutowej serca oraz poprawy wskaźnika sercowego, zwiększenia regionalnego przepływu krwi w mięśniach. Poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Mechanizm działania indapamidu. Indapamid – pochodna sulfonamidu z pierścieniem indolowym, farmakologicznie spokrewniona z diuretykami tiazydowymi. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowym odcinku nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu z moczem, co zwiększa wydalanie moczu i zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Właściwości farmakodynamiczne. In-Aliter wykazuje zależne od dawki działanie przeciwhypertensyjne na ciśnienie skurczowe (CST) i rozkurczowe (CRT) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w każdym wieku, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne trwa 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się w mniej niż miesiąc bez wystąpienia tachyfilaksji; przerwanie leczenia nie powoduje zespołu odstawienia. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powoduje działanie przeciwhypertensyjne o charakterze synergii, wynikające z oddzielnych efektów składników leku.

PICXEL – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie, w którym oceniano metodą echokardiografii wpływ kombinacji perindoprylu i indapamidu na przerost lewej komory w porównaniu z enalaprylem w monoterapii. W badaniu PICXEL pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory (z indeksem masy lewej komory > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) podzielono losowo na dwie grupy: jedna grupa przyjmowała 2 mg perindoprylu tertylobutylaminy (równoważne 2,5 mg perindoprylu argininy)/0,625 mg indapamidu, druga – 10 mg enalaprylu raz dziennie przez rok. Dawkę dostosowano zgodnie z poziomem ciśnienia tętniczego (CT): dawkę perindoprylu tertylobutylaminy zwiększono do 8 mg (równoważne 10 mg perindoprylu argininy), indapamidu – do 2,5 mg, enalaprylu – do 40 mg raz dziennie. Leki w dawce początkowej kontynuowano u 34 % pacjentów w grupie perindopryl/indapamid (2 mg perindoprylu i 0,625 mg indapamidu) oraz u 20 % w grupie enalaprylu (10 mg). U wszystkich pacjentów na końcu leczenia indeks masy lewej komory zmniejszył się istotnie bardziej u pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid (–10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (–1,1 g/m²). Różnica między grupami wyniosła –8,3 (95 % przedział ufności [PU] od –11,5 do –5,0, p < 0,0001). Lepszy efekt w zmniejszaniu indeksu masy lewej komory osiągnięto przy stosowaniu maksymalnych dawek perindoprylu/indapamidu (10 mg/2,5 mg). Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się bardziej skutecznie w grupie perindopryl/indapamid: różnica średniego obniżenia CT między dwiema grupami pacjentów wyniosła –5,8 mm Hg (95 % PU od –7,9 do –3,7, p < 0,0001) dla CST i –2,3 mm Hg (95 % PU od –3,6 do –0,9, p = 0,0004) dla CRT.

ADVANCE – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z dwuczynnikowym (2×2) projektem, mające na celu określenie korzyści z obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą stałej kombinacji perindoprylu/indapamidu w porównaniu z placebo na tle aktualnej standardowej terapii (porównanie podwójnie ślepe) oraz korzyści strategii intensywnego kontroli glikemii (poziom HbA1c ≤ 6,5 %) opartej na „Gliklazydzie MR” („Diabetonie® MR”) w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii (projekt PROBE [przyszłe randomizowane badanie otwarte z oceną ślepą]) pod względem wpływu na główne makro- i mikronaczyniowe zdarzenia u pacjentów z cukrzycą typu II. Pierwotnym punktem końcowym były główne zdarzenia makrowaskularne (śmiertelny wynik kardiologiczny, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, nieśmiertelny udar) i mikrowaskularne (nowe przypadki lub pogorszenie neuropatii, retinopatii). W badaniu wzięło udział 11140 pacjentów z cukrzycą typu II. Średnio wiek pacjentów wynosił 66 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) 28 kg/m², czas trwania cukrzycy – 8 lat, HbA1c 7,5 % oraz CST/CRT 145/81 mm Hg. Spośród nich 83 % pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 32 % i 10 % miało w wywiadzie mikro- i makrowaskularne choroby, odpowiednio, oraz 27 % miało mikroalbuminurię. Terapia towarzysząca obejmowała leki obniżające CT (75 %), obniżające lipidemia (35 %, głównie statyny – 28 %), kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwzakrzepowe (47 %). Przez 6 tygodni okresu wprowadzenia pacjenci otrzymywali kombinację perindoprylu/indapamidu i kontynuowali standardową terapię obniżającą poziom glukozy. Następnie pacjentom przydzielono losowo przyjmowanie placebo (n = 5571) lub kombinację perindoprylu/indapamidu (n = 5569). Perindopryl/indapamid, 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, nie nadają się do rozpoczęcia terapii. Leczenie rozpoczynano od perindoprylu 2,5 mg/indapamidu 0,625 mg – 1 tabletka raz dziennie. Po 3 miesiącach, przy dobrej tolerancji, dawkę zwiększono do preparatu perindopryl/indapamid, 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, 1 tabletka raz dziennie. Leczenie przez 4,3 roku kombinacją perindoprylu/indapamidu doprowadziło do istotnego obniżenia o 9 % względnego ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (95 % PU [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyści z leczenia perindoprylem/indapamidem w porównaniu z placebo wynikały z: istotnego obniżenia względnego ryzyka całkowitej śmiertelności o 14 % (95 % PU [0,75; 0,98], p = 0,025); istotnego obniżenia względnego ryzyka śmiertelności kardiologicznej o 18 % (95 % PU [0,68; 0,98], p = 0,027); istotnego obniżenia względnego ryzyka wszelkich powikłań nerkowych o 21 % (95 % PU [0,74; 0,86], p < 0,001). W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych perindoprylem/indapamidem zaobserwowano istotne obniżenie względnego ryzyka głównych makro- i mikronaczyniowych powikłań o 9 % (95 % PU [0,82; 1,0], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. W podgrupie pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano również: istotne obniżenie względnego ryzyka całkowitej śmiertelności o 16 % (95 % PU [0,73; 0,97], p = 0,019); istotne obniżenie względnego ryzyka śmiertelności kardiologicznej o 20 % (95 % PU [0,66; 0,97], p = 0,023); istotne obniżenie względnego ryzyka wszelkich powikłań nerkowych o 20 % (95 % PU [0,73; 0,87], p < 0,001). Korzyści z leczenia skierowanego na obniżenie ciśnienia tętniczego nie zależały od korzyści osiągniętych u pacjentów leczonych zgodnie ze strategią intensywnego kontroli glikemii.

Właściwości farmakodynamiczne związane z perindoprylem. Perindopryl skutecznie obniża CT we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: lekkim, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie CST i CRT obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się po 4–6 godzinach po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80 %) po 24 godzinach od przyjęcia. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja CT osiągana jest po miesiącu i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerywanie terapii nie wiąże się ze zjawiskiem odstawienia. Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza przerost lewej komory. Dodanie w razie potrzeby diuretyku tiazydowego prowadzi do dodatkowego synergizmu. Kombinowane stosowanie inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko hipokaliemii, które może wystąpić przy monoterapii diuretykiem.

Właściwości farmakodynamiczne związane z indapamidem. W monoterapii indapamid wykazuje działanie przeciwhypertensyjne trwające 24 godziny. Efekt ten występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy elastyczności tętnic, zmniejszenia oporności tętniczek i ogólnego oporu obwodowego. Indapamid zmniejsza przerost lewej komory. Przy przekroczeniu dawki działanie przeciwhypertensyjne diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych osiąga plateau, podczas gdy liczba niepożądanych efektów wzrasta. Gdy leczenie jest niewystarczająco skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku. Co więcej, badania różnej długości trwania (krótkie, średnie i długie) z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydy, lipoproteiny o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.

Farmakokinetyka. Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu i indapamidu w składzie leku In-Aliter nie różnią się od właściwości przy ich oddzielnym stosowaniu.

Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu.

Absorpcja i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko się wchłania, maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl należy przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dziennej rano przed posiłkiem.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osoczu wynosi 20 %, głównie z ACE, i zależy od stężenia.

Biotransformacja. Perindopryl jest lekiem prolekowym. 27 % przyjętej dawki perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się po 3–4 godzinach.

Eliminacja. Perindoprylat wydalany jest z moczem, okres końcowego półokresu eliminacji niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość. Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Kategorie specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Eliminacja perindoprylatu jest zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z niewydolnością serca lub nerek.

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Potrzeba dializy. Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Choroba wątroby. Kinetika perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się, dlatego u tych pacjentów nie trzeba dostosowywać dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Właściwości farmakokinetyczne indapamidu.

Absorpcja. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godzinę po doustnym przyjęciu leku.

Rozkład. Wiązanie z białkami osoczu wynosi 79 %.

Biotransformacja i eliminacja. Okres półtrwania wynosi 14–24 godziny (średnio – 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie prowadzi do kumulacji. Eliminacja odbywa się głównie z moczem (70 % dawki) i kałem (22 %) w postaci nieaktywnych metabolitów.

Kategorie specjalne pacjentów.

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dawkowanie 2 mg/0,625 mg:

− nadciśnienie tętnicze u dorosłych.

Dawkowanie 4 mg/1,25 mg:

− nadciśnienie tętnicze u dorosłych;

− w razie potrzeby dodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego podczas stosowania perindoprylu jako monoterapii.

Dawkowanie 8 mg/2,5 mg:

− nadciśnienie tętnicze u pacjentów wymagających stosowania perindoprylu tert-butylaminy w dawce 8 mg oraz indapamidu w dawce 2,5 mg.

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem: nadwrażliwość na substancję czynną lub na inny inhibitor ACE; angioedem (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); wrodzony lub idiopatyczny angioedem; ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”); jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”); jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi sakubitril/valsartan. In-Aliter nie należy stosować wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z indapamidem: nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne sulfonamidy; niewydolność nerek w ciężkim stopniu (klirens kreatyniny < 30 ml/min); encefalopatia wątrobową; ciężkie zaburzenia funkcji wątroby; hipokaliemia.

Związane z lekiem In-Aliter: nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ze względu na brak wystarczającej ilości danych klinicznych In-Aliter nie należy stosować: pacjentom poddawanym hemodializie; pacjentom z nieleczoną, dekompensowaną niewydolnością serca.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit. Podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE (iACE) opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu oraz nasilenie jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z indapamidem i lekami zawierającymi lit nie jest zalecane, jednak jeśli jest to konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Baklofen. Wzmacnia działanie przeciwciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwciśnieniowego.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ) (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dobę). Jednoczesne stosowanie iACE i NLPZ, np. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 oraz nieselektywnych NLPZ, może prowadzić do osłabienia działania przeciwciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie iACE i NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Taką kombinację należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjentom należy przywrócić równowagę wodną przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować funkcję nerek na początku i w trakcie leczenia skojarzonego.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Antydepresanty imipraminopodobne (trójpierścieniowe), neuroleptyki. Wzmacniają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Interakcje związane z perindoprylem

Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego stosowania iACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania takich działań niepożądanych jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakodynamika”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioedemu. Jednoczesne stosowanie iACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia angioedemu. Leczenie sakubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. Leczenie perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie iACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Stężenie potasu w osoczu zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących In-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne, takie jak aliskiren, sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren, amilorid), iACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, NLPZ, heparyny, leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrylimusz) oraz ko-trymoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak moczopędna zatrzymująca potas, podobnie jak amilorid, mogą powodować hiperkaliemię. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie In-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy je stosować z ostrożnością i często monitorować stężenie potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Metody leczenia pozanaczyniowego, prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takimi jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciwciśnieniowego.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Aliskiren. U wszystkich innych grup pacjentów, podobnie jak u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek, zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia skojarzona iACE i blokerem receptorów angiotensyny. Opisywano, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub z cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych terapia skojarzona iACE i blokerem receptorów angiotensyny wiązała się ze zwiększonym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS. Stosowanie podwójnej blokady (czyli kombinacji iACE i antagonisty receptorów angiotensyny II) jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, stężenia potasu we krwi i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak angioedem (obrzęk naczynioruchowy).

Moczopędne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), potas (sole). Istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (addytywny efekt hiperkaliemiczny). Kombinacja perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest jednak wskazane, należy je stosować z ostrożnością i często kontrolować stężenie potasu w osoczu. Informacje dotyczące stosowania spironolaktonu u pacjentów z niewydolnością serca znajdują się w punkcie „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne środki hipoglikemizujące). Jednoczesne stosowanie iACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki hipoglikemizujące) może nasilić działanie obniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen może występować w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Moczopędy. U pacjentów przyjmujących moczopędy, szczególnie z niedoborem wody i sodu, po rozpoczęciu terapii iACE może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektów hipotensyjnych można zmniejszyć poprzez odstawienie moczopędu, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, gdy poprzednie leczenie moczopędem mogło spowodować niedobór wody/sodu, należy odstawić moczopęd przed rozpoczęciem stosowania iACE (w takim przypadku przyjmowanie moczopędu może być później wznowione) lub rozpocząć leczenie iACE od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących moczopęd, leczenie iACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, ewentualnie po zmniejszeniu dawki moczopędu. We wszystkich przypadkach należy kontrolować funkcję nerek (stężenie kreatyniny) w pierwszych kilku tygodniach terapii iACE.

Moczopędy zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami iACE u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według skali NYHA i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej przyjmowali iACE i moczopędy pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory. Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainamid. Jednoczesne stosowanie z iACE może zwiększyć ryzyko wystąpienia leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki znieczulające. iACE mogą nasilić działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomietyki. Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe iACE.

Preparaty złota. Podczas leczenia pacjentów zastrzykami preparatów złota (sodowy aurotiomalatan) i jednoczesnym stosowaniu iACE, w tym perindoprylu, rzadko opisywano występowanie reakcji nitrytoidnych (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Interakcje związane z indapamidem.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki mogące powodować napadową tachyarytmię komorową typu „torsade de pointes”. Ze względu na ryzyko hipokaliemii indapamid należy stosować z ostrożnością w kombinacji z lekami mogącymi powodować napadową tachyarytmię komorową typu „torsade de pointes”, takimi jak (lista nie jest pełna): leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid); klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutylyd, bretylium, sotalol); niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyny (np. chloropromazyna, tiameprazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); inne substancje (np. beprydyl, cizapryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamin dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać obniżeniu stężenia potasu w osoczu i w razie potrzeby korygować je, a także kontrolować interwał QT.

Leki obniżające stężenie potasu we krwi. Amfoterycyna B dożylne, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające stymulujące perystaltykę, zwiększają ryzyko obniżenia stężenia potasu w osoczu (efekt addytywny). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i w razie potrzeby korygować je, szczególnie podczas jednoczesnego leczenia lekami z grupy digitalis. Należy stosować leki przeczyszczające nie stymulujące perystaltyki.

Leki z grupy digitalis. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyja działaniu toksycznemu digitalis. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu, magnezu w osoczu i kontrolę EKG, a w razie potrzeby korygowanie leczenia.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Moczopędy zatrzymujące potas (amiloryd, spironolakton, triamteren). Możliwe wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przejrzeć terapię.

Metformina. Może spowodować kwasocie z mleczanem w wyniku rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem moczopędnych, szczególnie pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem moczopędnych, zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Przed zastosowaniem środków kontrastowych jodowych należy przywrócić równowagę wodną.

Wapń (sole). Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia wapnia we krwi z powodu zmniejszenia jego wydalania z moczem.

Cyklosporyna, takrylimusz. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyklosporyny krążącej, nawet w przypadku braku niedoboru wody i sodu.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd (działanie systemowe). Osłabiają działanie przeciwciśnieniowe (zatrzymanie wody i jonów sodu pod wpływem kortykosteroidów).

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia szczególne.

Ostrzeżenia szczególne wspólne dla perindoprylu i indapamidu.

Dla niskiej dawki kombinacji leku In-Aliter nie wykazano istotnego zmniejszenia działań niepożądanych w porównaniu z podawaniem odpowiednich dawek poszczególnych składników jako leków monoterapeutycznych, z wyjątkiem hipokaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent rozpoczyna terapię dwoma nowymi lekami przeciwcisnieniowymi jednocześnie, nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania reakcji idiosynkratycznych. Aby zminimalizować takie ryzyko, należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Lit. Jednoczesne stosowanie w połączeniu z perindoprylem/indapamidem zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrzeżenia szczególne związane z perindoprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady układu RAA w wyniku jednoczesnego przyjmowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą układu RAA jest uznawana za absolutnie konieczną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Leki oszczędzające potas, suplementy lub zastępstwa soli zawierające potas. Kombinacja perindoprylu z lekami oszczędzającymi potas, suplementami lub zastępstwami soli zawierającymi potas zazwyczaj nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE zgłaszano przypadki wystąpienia neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek w przypadku braku innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurinolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy zaburzonej funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. Przy stosowaniu perindoprylu u takich chorych zaleca się okresowe kontrolowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjentów należy również poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. bólu gardła, podwyższonej temperaturze ciała) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Hipertensja naczyniowo-nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek podczas leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą występować przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy (angioedem). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może się to zdarzyć w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zapewnić opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. Jeśli obrzęk wystąpił tylko w obszarze twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawiał się bez leczenia, choć stosowanie leków przeciwhistaminowych mogło pomóc w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtanię lub gardło, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, wymagana jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podanie podskórne roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub działania zapewniające przepływ powietrza. O rzadszych przypadkach obrzęku naczynioruchowego meldowano u pacjentów rasy czarnoskórej stosujących inhibitory ACE w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Pacjenci z historią obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, należą do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku jelitowego u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów wystąpił ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); czasem obrzęk jelitowy nie był poprzedzony objawami obrzęku twarzy i poziom inhibitora C1-estereazy był w normie. Diagnozę obrzęku naczynioruchowego ustalono za pomocą takich procedur jak tomografia komputerowa jamy brzusznej lub ultrasonografia, albo podczas zabiegu chirurgicznego; po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. W przypadku wystąpienia bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy przeprowadzić różnicowanie diagnostyczne, aby wykluczyć obrzęk jelitowy.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Rozpoczęcie stosowania sakubitrylu/walsartanu należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/walsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirymusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, sakagliptynem, sitagliptynem, wylagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR i gliptynami u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Zgłaszano pojedyncze przypadki długotrwałych reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensytyzacyjnej lekami zawierającymi jad pszczoły. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensytyzacji i unikać ich przyjmowania podczas immunoterapii lekami zawierającymi jad pszczoły. Jednak u pacjentów, którzy wymagają stosowania zarówno inhibitorów ACE, jak i desensytyzacji, takich reakcji można uniknąć dzięki tymczasowemu przerwaniu przyjmowania inhibitorów ACE co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem terapii desensytyzacyjnej.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanu rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu. Tych reakcji można uniknąć, jeśli tymczasowo zaprzestanie się terapii inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem aferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwcisnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwcisnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tych pacjentów.

Pacjenci po przeszczepie nerki. Brakuje doświadczenia w stosowaniu perindoprylu u pacjentów po niedawno przeprowadzonej operacji przeszczepu nerki.

Hipotensja tętnicza. Zgłaszano wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej u pacjentów z objawową niewydolnością serca z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek. Wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują diuretyki pętlowe w dużych dawkach, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym. Aby zmniejszyć ryzyko objawowej hipotensji tętniczej, na początku terapii i w trakcie doboru dawek pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem lekarza. Takie same ostrzeżenia dotyczą osób z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Choroba niedokrwienna serca. Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem wystąpi epizod niestabilnej dławicy piersiowej (niezależnie od stopnia ciężkości), należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o kontynuacji terapii.

Ostrzeżenia szczególne związane z indapamidem.

Encefalopatia wątrobowa. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitów, może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki wątrobowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Wrażliwość na światło. Podczas stosowania diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych zgłaszano wystąpienie reakcji fotouczulenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotouczulenia zaleca się przerwanie przyjmowania leku. Jeśli istnieje potrzeba wznowienia jego stosowania, zaleca się ochronę wrażliwych obszarów przed działaniem słońca lub sztucznych źródeł promieniowania ultrafioletowego.

Środki ostrożności.

Środki ostrożności wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Funkcja nerek. Dla dawek 2 mg/0,625 mg i 4 mg/1,25 mg: przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane.

Dla dawki 8 mg/2,5 mg: przy ciężkiej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane.

Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów zaburzeń funkcji nerek wyniki badań laboratoryjnych krwi wykazują oznaki niewydolności nerek o charakterze funkcjonalnym, leczenie lekiem należy przerwać z możliwością wznowienia w niższej dawce lub tylko jednym z jego składników. Takim pacjentom należy często monitorować stężenie potasu i kreatyniny we krwi: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Nie należy stosować tego leku pacjentom z istotnym dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Hipotensja tętnicza i niedobór wody oraz elektrolitów. U pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie przy obecnym zwężeniu tętnic nerkowych) istnieje ryzyko gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego. Wymagany jest systematyczny monitoring pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić w przypadku współistniejących przypadków wymiotów lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu krwi. W przypadku wystąpienia znacznej hipotensji tętniczej może być konieczna dożylne wlewanie izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub tylko jednym z jego składników.

Stężenie potasu. Kombinacja perindoprylu i indapamidu nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak przy stosowaniu każdego leku przeciwcisnieniowego w połączeniu z diuretykiem, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedoborem laktozy.

Środki ostrożności związane z perindoprylem

Kaszel. Zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku pojawienia się tego objawu należy wziąć pod uwagę możliwość jego jatrogennej etiologii. Jeśli przepisanie inhibitora ACE do leczenia pacjenta jest konieczne, może zostać podjęta decyzja o kontynuacji terapii.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów). Znaczna stymulacja układu RAA obserwowana była podczas ostrego niedoboru wody i elektrolitów (surowa dieta bez soli lub długotrwałe leczenie diuretykami) u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, przy zwężeniu tętnic nerkowych, niewydolności serca z opuchlizną lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Blokowanie tego układu przez inhibitory ACE, szczególnie podczas pierwszego stosowania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co potwierdza obecność niewydolności nerek o charakterze funkcjonalnym. Czasem, choć rzadko, może to wystąpić w dowolnym czasie i mieć ostry początek. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

Pacjenci starsi. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i stężenie potasu we krwi. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji tętniczej, szczególnie przy obecnym niedoborze wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie.

Ateroskleroza. Ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej istnieje we wszystkich grupach pacjentów, ale pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego lek należy stosować z szczególną ostrożnością, rozpoczynając leczenie od niskiej dawki.

Hipertensja naczyniowo-nerek. Leczeniem hipertensji naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być przydatne u pacjentów z hipertensją naczyniowo-nerek, którzy oczekują na operację lub gdy taka operacja jest niemożliwa.

Dla dawek 2 mg/0,625 mg i 4 mg/1,25 mg: jeśli In-Aliter jest przepisywany pacjentom z obecnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskiej dawki i pod kontrolą stężenia potasu we krwi, ponieważ u niektórych pacjentów obserwowano niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym, która była odwracalna po przerwaniu leczenia.

Dla dawki 8 mg/2,5 mg: In-Aliter nie należy przepisywać pacjentom z obecnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego. W takim przypadku leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niższej dawki niż zalecana dawka leku.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Leczenie pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasa IV) należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej. Lecenie β-blokerami pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwiennością wieńcową nie należy przerywać, należy dodać inhibitor ACE do β-blokera.

Pacjenci z cukrzycą. Leczenie pacjentów z insulinozależną cukrzycą (z naturalną tendencją do podwyższenia stężenia potasu we krwi) należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą, którzy wcześniej stosowali doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi lub insulinę, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi, szczególnie w ciągu pierwszego miesiąca leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Cechy rasowe. Perindopryl, jak i inne inhibitory ACE, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnoskórej z nadciśnieniem tętniczym niż u osób innych ras, co może być związane z niskim stężeniem reniny w osoczu krwi u tych chorych.

Zabieg chirurgiczny/anesztezja. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą podczas przeprowadzania anestezji, szczególnie podczas stosowania anestetyku o potencjale hipotensyjnym. Dlatego leczenie inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, w razie możliwości zaleca się przerwać na 1 dobę przed zabiegiem chirurgicznym.

Stenozę zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Pacjentom z przeszkodą w odpływie z lewej komory należy stosować inhibitory ACE z ostrożnością.

Niewydolność wątroby. Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i postępującego do szybkiego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitorów ACE rozwinęła się żółtaczka z podwyższeniem stężenia enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitorów ACE i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj nieznaczny. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, szczególnie odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami oszczędzającymi potas (np. spironolaktonem, eplerenonem, triamterenem, amiloridem), suplementami lub zastępstwami soli zawierającymi potas; lub stosowanie innych leków związanych ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyną, ko-trimoksazolem, znanym również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a szczególnie antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny, innymi inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II, kwasem acetylosalicylowym w dawce ≥ 3 g/dobę, inhibitorami COX-2 i nieselectywnymi NSAID, lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna lub tacrolius, trimetoprim). Stosowanie suplementów lub zastępstw soli zawierających potas, diuretyków oszczędzających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny oraz dokładnie monitorować stężenie potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków jest uznawane za stosowne, należy je stosować z ostrożnością i z częstą kontrolą stężenia potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki ostrożności związane z indapamidem

Równowaga wody i elektrolitów

Stężenie sodu. Przed rozpoczęciem leczenia i następnie w regularnych odstępach czasu należy oznaczyć stężenie sodu w osoczu krwi. Obniżenie stężenia sodu we krwi może być początkowo bezobjawowe, dlatego wymagany jest regularny monitoring. Kontrolę należy przeprowadzać częściej u pacjentów starszych i chorych na marskość wątroby (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemia może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalosis metabolicznego: częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Stężenie potasu. Obniżenie stężenia potasu we krwi z rozwojem hipokaliemii jest głównym czynnikiem ryzyka przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Otrzymywano informacje o wystąpieniu rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać obniżeniu stężenia potasu (< 3,4 mmol/l) u określonych kategorii pacjentów z wysokim ryzykiem, takich jak pacjenci starsi i/lub ci, którzy niedobrze się odżywiają, niezależnie od stosowania innych leków, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność glikozydów nasierdziowych i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z przedłużonym interwałem QT wrodzonego lub jatrogenego pochodzenia również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, są czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu zaburzeń rytmu serca ciężkiego stopnia, szczególnie paroksystycznego tachyarytmii komorowej typu „pistolet”, które mogą być śmiertelne. Wymagana jest częstsza kontrola stężenia potasu we krwi. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w pierwszym tygodniu leczenia. W przypadku obniżonego stężenia potasu we krwi konieczna jest jego korekta.

Wykrycie hipokaliemii wymaga jej skorygowania. Hipokaliemia spowodowana niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekty stężenia magnezu.

Stężenie wapnia. Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do nieznacznego, tymczasowego wzrostu stężenia wapnia we krwi. Znaczny wzrost stężenia wapnia we krwi może być związany z niezdiagnozowanym hiperparatyreoidyzmem. W takich przypadkach leczenie należy przerwać i przeprowadzić monitorowanie funkcji gruczołów przytarczyc.

Magnez w osoczu krwi. Wykazano, że tiazydy i powiązane z nimi diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemia (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Stężenie glukozy we krwi. Kontrola stężenia glukozy we krwi jest bardzo ważna dla pacjentów z cukrzycą, szczególnie przy obniżonym stężeniu potasu.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego we krwi możliwe jest zwiększenie liczby napadów podagry.

Funkcja nerek i diuretyki. Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są najskuteczniejsze, gdy funkcja nerek jest prawidłowa lub zaburzenia są niewielkie (stężenie kreatyniny we krwi < 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u dorosłych). U pacjentów starszych stężenie kreatyniny w osoczu krwi należy określać za pomocą wzoru Cockcrofta z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci: klirens kreatyniny (clcr) = (140 – wiek) × masa ciała/0,814 × stężenie kreatyniny w osoczu krwi, gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kilogramach, stężenie kreatyniny w osoczu krwi w mikromolach/litr. Ten wzór jest odpowiedni do określania stężenia kreatyniny w osoczu krwi u mężczyzn starszych, ale dla kobiet należy go dostosować poprzez pomnożenie wyniku przez 0,85. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia zmniejsza filtrację kłębuszkową, co może prowadzić do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przejściowa niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym nie ma skutków ubocznych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może pogorszyć istniejącą niewydolność nerek.

Wypływ w choroidzie, ostre krótkowzroczność (krótkowzroczność) i wtórna glaukoma z zamkniętym kątem. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną, powodującą wypływ w choroidzie z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostry glaukomę z zamkniętym kątem. Objawy obejmują ostry początek zmniejszenia ostrości widzenia lub ból w oku i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra glaukoma z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Główne leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie operacyjnych, leków lub zabiegów chirurgicznych. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej glaukomie z zamkniętym kątem może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy. Sportowcy powinni pamiętać, że ten lek zawiera substancję czynną, która może spowodować pozytywną reakcję podczas kontroli dopingu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży lub planujących zajść w ciążę.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem. Nie ma przekonujących danych epidemiologicznych o ryzyku teratogennym przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przepisać na alternatywne leki przeciwcisnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem dozwolonym dla stosowania u kobiet w ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży wywiera toksyczny wpływ na płód (zaburzenia funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) i organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane w II i III trymestrze ciąży, zaleca się przeprowadzenie ultrasonografii oceniającej funkcje nerek i budowę czaszki noworodka. Noworodków, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy monitorować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące stosowania indapamidu u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Skutkiem długotrwałego stosowania diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży może być zmniejszenie objętości krążącej u ciężarnej i przepływu krwi przez łożysko, co może prowadzić do niedokrwienia płodo-łożyskowego i opóźnienia rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na rozrodczość. Jako środek ostrożności należy unikać stosowania indapamidu w czasie ciąży.

Karmienie piersią. In-Aliter nie jest zalecany w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie terapii dla matki.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem. Stosowanie perindoprylu w czasie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. Należy preferować alternatywne leczenie z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w czasie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Mogą rozwinąć się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/dzieci nie można wykluczyć. Indapamid należy do diuretyków tiazydopodobnych, których stosowanie w czasie karmienia piersią wiąże się ze zmniejszeniem lub nawet zahamowaniem laktacji. Indapamid nie jest zalecany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Ostrzeżenia wspólne dla perindoprylu i indapamidu. Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samców i samic zwierząt. Nie oczekuje się wpływu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Substancje czynne perindopryl i indapamid oddzielnie lub w kombinacji w postaci leku In-Aliter nie wpływają na zdolność do kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwcisnieniowymi. W rezultacie zdolność do kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami może się pogorszyć.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka dziennie jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Jeżeli po 1 miesiącu leczenia ciśnienie tętnicze nie osiągnęło wartości kontrolnych, dawkę można podwoić.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka dziennie jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Możliwe jest indywidualne doborowanie dawek poszczególnych składników leku. W razie klinicznej wskazania możliwy jest bezpośredni przejście z monoterapii na leczenie lekiem In-Aliter 4 mg/1,25 mg.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka dziennie jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: Leczenie należy rozpoczynać od zalecanej dawki leku In-Aliter 2 mg/0,625 mg – 1 tabletka dziennie.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: U pacjentów w wieku podeszłym leczenie należy dobierać z uwzględnieniem wartości ciśnienia tętniczego i funkcji nerek.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: U pacjentów w wieku podeszłym należy określić poziom kreatyniny we krwi uwzględniając wiek, masę ciała i płeć. Leczenie pacjentów w wieku podeszłym można rozpoczynać w przypadku prawidłowej funkcji nerek i po uwzględnieniu odpowiedzi ciśnienia tętniczego na terapię.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) maksymalna dawka dobową wynosi 1 tabletka leku In-Aliter 2 mg/0,625 mg. Pacjenci z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu we krwi.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiednich dawek poszczególnych składników leku. Pacjenci z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu we krwi.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: W przypadku ciężkich i umiarkowanych zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu we krwi.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki.

Dzieci.

In-Aliter nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania perindoprylu/indapamidu u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. Najczęstszym objawem ubocznym w przypadku przedawkowania jest nadciśnienie tętnicze, które czasem może towarzyszyć nudnościom, wymiotom, drgawkom, zawrotom głowy, senności, dezorientacji, oligurii, która może postępować do anurii (w wyniku hipowolemii), a także szoku cyrulacyjnego. Może wystąpić zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie poziomu potasu i sodu we krwi), niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, przyspieszone bicie serca (kołatanie serca), bradykardia, niepokój, kaszel.

Leczenie. Prowadzone działania ratunkowe obejmują szybkie usunięcie leku z organizmu – przepłukanie żołądka i/lub zastosowanie węgla aktywnego, a następnie należy znormalizować równowagę wodno-elektrolitową w warunkach szpitalnych. W przypadku wystąpienia znaczącego nadciśnienia tętniczego pacjentowi należy nadać pozycję poziomą z niskim głowcem. W razie potrzeby należy podać wewnętrznie (dożylnie) izotoniczny roztwór chlorku sodu lub zastosować inną metodę przywrócenia objętości krwi. Perindoprylat, aktywna forma perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Niepożądane działania.

Stosowanie perindoprylu hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron i sprzyja zmniejszeniu utraty potasu w osoczu krwi spowodowanej przez indapamid. U 2–6 % pacjentów leczonych lekiem perindopryl/indapamid występuje hipokaliemia (poziom potasu < 3,4 mmol/l). Najczęściej zgłaszane niepożądane działania to: przy stosowaniu perindoprylu – zawroty głowy, ból głowy, parestezje, dysgezja, zaburzenia wzroku, zawroty głowy, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból w okolicy brzusznej, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni i osłabienie; przy stosowaniu indapamidu – hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypki makulopapularne.

Podczas przeprowadzania badań klinicznych oraz/lub stosowania po rejestracji obserwowano poniższe niepożądane działania, które zostały sklasyfikowane pod względem częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: katar (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD) (rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: eozynofilia (nieczęsto* — perindopryl); agranulocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); anemia aplastyczna (bardzo rzadko — indapamid); pancytopenia (bardzo rzadko — perindopryl); leukopenia (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); neutropenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); anemia hemolityczna (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid).

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość (głównie reakcje dermatologiczne u pacjentów skłonnych do rozwoju reakcji alergicznych i astmatycznych) (często — indapamid).

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: hipokaliemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (często — indapamid); hipoglikemia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”) (nieczęsto* — perindopryl); hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (nieczęsto* — perindopryl); hiponatremia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (nieczęsto* — perindopryl, nieczęsto — indapamid); hipochloremia (rzadko — indapamid); hipomagnezemia (rzadko — indapamid); hiperkalcemia (bardzo rzadko — indapamid).

Zaburzenia psychiczne: zaburzenia nastroju (nieczęsto — perindopryl); zaburzenia snu (nieczęsto — perindopryl); depresja (nieczęsto* — perindopryl); dezorientacja (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (często — perindopryl); ból głowy (często — perindopryl, rzadko — indapamid); parestezje (często — perindopryl, rzadko — indapamid); dysgezja (często — perindopryl); senność (nieczęsto* — perindopryl); omdlenia (nieczęsto* — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka możliwe wystąpienie udaru mózgu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (częstość nieznana — indapamid).

Zaburzenia narządu wzroku: zaburzenia widzenia (często — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); krótkowzroczność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (częstość nieznana — indapamid); nieostre widzenie (częstość nieznana — indapamid), wylew choroidei (częstość nieznana — indapamid); ostra glaukoma zamkniętocięciowa (częstość nieznana — indapamid).

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionkowego: zawroty głowy (często — perindopryl, rzadko — indapamid); szum w uszach (często — perindopryl).

Zaburzenia serca: kołatanie serca (nieczęsto* — perindopryl); tachykardia (nieczęsto* — perindopryl); dławica piersiowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka możliwe wystąpienie zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); paroksystalna tachykardia komorowa typu „pistolet” (potencjalnie śmiertelna) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”) (częstość nieznana — indapamid).

Zaburzenia naczyń krwionośnych: hipotensja tętnicza (i objawy związane z hipotensją) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (często — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); zapalenie naczyń (nieczęsto* — perindopryl); napady gorąca (rzadko* — perindopryl); zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopryl).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: kaszel (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (często — perindopryl); duszność (często — perindopryl); skurcz oskrzeli (nieczęsto — perindopryl); eozynofilowa zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu pokarmowego: ból w okolicy brzusznej (często — perindopryl); zaparcia (często — perindopryl, rzadko — indapamid); biegunka (często — perindopryl); dyspepsja (często — perindopryl); nudności (często — perindopryl, rzadko — indapamid); wymioty (często — perindopryl, nieczęsto — indapamid); suchość w ustach (nieczęsto — perindopryl, rzadko — indapamid); zapalenie trzustki (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid).

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego: zapalenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); zaburzenia funkcji wątroby (bardzo rzadko — indapamid).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd (często — perindopryl); wysypka (często — perindopryl); wysypka makulopapularna (często — indapamid); pokrzywka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (nieczęsto — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (nieczęsto — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); purpura (nieczęsto — indapamid); nadpotliwość (nieczęsto — perindopryl); reakcje fotouczulenia (nieczęsto* — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); pęcherzyca (nieczęsto* — perindopryl); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* — perindopryl); rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko — perindopryl); toksyczny nekroliz epidermy (bardzo rzadko — indapamid); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko — indapamid).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (często — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); możliwe pogorszenie istniejącego ostrzego toczenia rumieniowatego układowego (częstość nieznana — indapamid); ból stawów (nieczęsto* — perindopryl); ból mięśni (nieczęsto* — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); osłabienie mięśni (częstość nieznana — indapamid); rabdomioliza (częstość nieznana — indapamid).

Zaburzenia układu moczowego: niewydolność nerek (nieczęsto — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopryl); anuria/oliguria (rzadko* — perindopryl).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (nieczęsto — perindopryl i indapamid).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: osłabienie (często — perindopryl); ból w klatce piersiowej (nieczęsto* — perindopryl); niedobór samopoczucia (nieczęsto* — perindopryl); obrzęk obwodowy (nieczęsto* — perindopryl); gorączka (nieczęsto* — perindopryl); zmęczenie (rzadko — indapamid).

Wyniki badań laboratoryjnych: podwyższenie poziomu mocznika we krwi (nieczęsto* — perindopryl); podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi (nieczęsto* — perindopryl); podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (rzadko — perindopryl); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (rzadko — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); podwyższenie poziomu glukozy we krwi (częstość nieznana — indapamid); podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi (częstość nieznana — indapamid); wydłużenie odcinka QT w EKG (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”) (częstość nieznana — indapamid).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (nieczęsto* — perindopryl).

* Częstość występowania niepożądanych działań wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń została obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Lekarze, pracownicy farmacji, pacjenci oraz ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek (10 × 3) w blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOO NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testowania serii).

AT „FARMAC” (produkcja w pełnym cyklu)

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, budynek 5.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska, 74

Wnioskodawca.

TOO NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, budynek 5.

Zgłoś niepożądane działanie podczas stosowania leku pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (dostępne 24 godziny na dobę).

INSTRUKCJA

dla zastosowania medycznego środka leczniczego

In-Aliter

(In-Aliter)

Skład:

substancje czynne: perindopril, indapamid;

1 tabletka zawiera 2 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 1,669 mg perindoprylu, oraz 0,625 mg indapamidu,

lub 4 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 3,338 mg perindoprylu, oraz 1,25 mg indapamidu,

lub 8 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 6,676 mg perindoprylu, oraz 2,5 mg indapamidu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; crospovidon; sodowy wodorowęglan; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki dwuwypukłe, okrągłe, od białej do prawie białej barwy.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kombinowane: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Perindopryl i diuretyki. Kod ATX C09B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. In-Aliter to kombinacja inhibitora ACE perindoprylu tert-butylaminy oraz diuretyku z grupy sulfonamidów – indapamidu. Działanie farmakologiczne wynika z właściwości poszczególnych składników (perindoprylu i indapamidu) oraz ich addytywnego synergizmu.

Mechanizm działania. In-Aliter wykazuje addytywny efekt synergistyczny dwóch leków przeciwhypertensyjnych.

Mechanizm działania perindoprylu. Perindopryl – inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. Inhibicja ACE prowadzi do: obniżenia wydzielania aldosteronu; zwiększenia aktywności reniny w osoczu, podczas gdy aldosteron nie wywiera wpływu negatywnego; zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego dzięki dominującemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe; przy tym nie obserwuje się zatrzymania wody i soli ani tachykardii odruchowej, nawet po długotrwałym leczeniu. Ponadto perindopryl obniża ciśnienie tętnicze (CT) u pacjentów z normalnym i niskim stężeniem reniny w osoczu. Działanie perindoprylu uzależnione jest od jego aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Inne metabolity są nieaktywne. Perindopryl obniża obciążenie serca dzięki działaniu wazodylatacyjnemu na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn) – zmniejszając obciążenie wstępne, oraz dzięki zmniejszeniu ogólnego oporu naczyń obwodowych – zmniejszając obciążenie końcowe serca. Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca, zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego, zwiększenia frakcji wyrzutowej serca i poprawy wskaźnika sercowego, zwiększenia przepływu krwi w obrębie mięśni. Poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Mechanizm działania indapamidu. Indapamid – pochodna sulfonamidu z pierścieniem indolowym, farmakologicznie związana z diuretykami tiazydowymi. Indapamid hamuje ponowne wchłanianie sodu w korowym odcinku nerek. Powoduje to zwiększenie wydalenia sodu i chlorków oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu z moczem, co zwiększa diurezę i zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Właściwości farmakodynamiczne. In-Aliter wykazuje zależne od dawki działanie przeciwhypertensyjne na ciśnienie skurczowe (CST) i rozkurczowe (CRT) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w każdym wieku, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne trwa 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się w mniej niż miesiąc, bez wystąpienia tachyfilaksji; przerwanie leczenia nie powoduje zespołu odstawienia. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu wywołuje działanie przeciwhypertensyjne o charakterze synergistycznym, wynikające z oddzielnych efektów składników leku.

PICXEL – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne ślepe, kontrolowane badanie, w którym oceniano metodą echokardiografii wpływ kombinacji perindoprylu i indapamidu na przerost lewej komory serca w porównaniu z enalaprylem w monoterapii. W badaniu PICXEL pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (z indeksem masy lewej komory > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) podzielono losowo na dwie grupy: jedna grupa przyjmowała 2 mg perindoprylu tert-butylaminy (równoważne 2,5 mg perindoprylu argininy)/0,625 mg indapamidu, druga – 10 mg enalaprylu raz dziennie przez rok. Dawkę dostosowano zgodnie z wartościami ciśnienia tętniczego (CT): dawkę perindoprylu tert-butylaminy zwiększono do 8 mg (równoważne 10 mg perindoprylu argininy), indapamidu – do 2,5 mg, enalaprylu – do 40 mg raz dziennie. Leki w dawce początkowej kontynuowano u 34 % pacjentów w grupie perindoprylu/indapamidu (2 mg perindoprylu i 0,625 mg indapamidu) oraz u 20 % w grupie enalaprylu (10 mg). U wszystkich pacjentów na końcu leczenia indeks masy lewej komory serca zmniejszył się istotnie bardziej u pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid (–10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (–1,1 g/m²). Różnica między grupami wyniosła –8,3 (95 % przedział ufności [PU] od –11,5 do –5,0, p < 0,0001). Lepszy efekt w zakresie zmniejszenia indeksu masy lewej komory osiągnięto przy stosowaniu maksymalnych dawek perindoprylu/indapamidu (10 mg/2,5 mg). Ciśnienie tętnicze skuteczniej zmniejszyło się w grupie perindoprylu/indapamidu: różnica średniego spadku CT między grupami wyniosła –5,8 mm Hg (95 % PU od –7,9 do –3,7, p < 0,0001) dla CST i –2,3 mm Hg (95 % PU od –3,6 do –0,9, p = 0,0004) dla CRT.

ADVANCE – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z dwuczynnikowym (2×2) projektem, mające na celu określenie korzyści z obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą stałej kombinacji perindoprylu/indapamidu w porównaniu z placebo na tle standardowej terapii (porównanie podwójnie ślepe) oraz korzyści strategii intensywnej kontroli glikemii (poziom HbA1c ≤ 6,5 %) opartej na „Gliklazidzie MR” („Diabetonie® MR”) w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii (projekt PROBE [przyszłe randomizowane badanie otwarte z oceną ślepą]) pod względem wpływu na główne makro- i mikrozdarzenia u pacjentów z cukrzycą typu 2. Pierwotnym punktem końcowym była suma głównych zdarzeń makrowaskularnych (śmiertelny wynik kardiologiczny, nieśmiertelny zawał mięśnia serca, nieśmiertelny udar mózgu) i mikrowaskularnych (nowe przypadki lub pogorszenie neuropatii, retinopatii). W badaniu wzięło udział 11140 pacjentów z cukrzycą typu 2. Średnio wiek pacjentów wynosił 66 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) 28 kg/m², czas trwania cukrzycy – 8 lat, HbA1c 7,5 % oraz CST/CRT 145/81 mm Hg. Wśród nich 83 % pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 32 % i 10 % miało w wywiadzie choroby mikro- i makrowaskularne odpowiednio, a 27 % miało mikroalbuminurię. Terapia towarzysząca obejmowała leki obniżające CT (75 %), obniżające poziom lipidów (35 %, głównie statyny – 28 %), kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwzakrzepowe (47 %). W ciągu 6 tygodni okresu wprowadzania pacjenci otrzymywali kombinację perindoprylu/indapamidu i kontynuowali standardową terapię obniżającą poziom glukozy. Następnie pacjentom przydzielono losowo przyjmowanie placebo (n = 5571) lub kombinację perindoprylu/indapamidu (n = 5569). Perindopryl/indapamid, 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, nie nadają się do rozpoczęcia terapii. Leczenie rozpoczynano od dawki 2,5 mg perindoprylu/0,625 mg indapamidu – 1 tabletka raz dziennie. Po 3 miesiącach, przy dobrej tolerancji, dawkę zwiększono do 5 mg/1,25 mg – 1 tabletka raz dziennie. Leczenie przez 4,3 roku kombinacją perindoprylu/indapamidu spowodowało istotne zmniejszenie o 9 % względnego ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (95 % PU [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyści z leczenia perindoprylem/indapamidem w porównaniu z placebo wynikały z: istotnego zmniejszenia względnego ryzyka całkowitej śmiertelności o 14 % (95 % PU [0,75; 0,98], p = 0,025); istotnego zmniejszenia względnego ryzyka śmiertelności kardiologicznej o 18 % (95 % PU [0,68; 0,98], p = 0,027); istotnego zmniejszenia względnego ryzyka wszelkich powikłań nerkowych o 21 % (95 % PU [0,74; 0,86], p < 0,001). W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych perindoprylem/indapamidem zaobserwowano istotne zmniejszenie względnego ryzyka głównych powikłań makro- i mikrowaskularnych o 9 % (95 % PU [0,82; 1,0], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. W podgrupie pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano również: istotne zmniejszenie względnego ryzyka całkowitej śmiertelności o 16 % (95 % PU [0,73; 0,97], p = 0,019); istotne zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności kardiologicznej o 20 % (95 % PU [0,66; 0,97], p = 0,023); istotne zmniejszenie względnego ryzyka wszelkich powikłań nerkowych o 20 % (95 % PU [0,73; 0,87], p < 0,001). Korzyści z leczenia skierowanego na obniżenie ciśnienia tętniczego nie zależały od korzyści osiągniętych u pacjentów leczonych zgodnie ze strategią intensywnej kontroli glikemii.

Właściwości farmakodynamiczne związane z perindoprylem. Perindopryl skutecznie obniża CT we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie CST i CRT obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się 4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80 %) 24 godziny po przyjęciu. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja CT osiągana jest po miesiącu i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerywanie terapii nie wiąże się ze zjawiskiem odstawienia. Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza przerost lewej komory serca. Dodatkowe stosowanie diuretyku tiazydowego w razie potrzeby prowadzi do dodatkowego synergizmu. Kombinowane stosowanie inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko hipokaliemii, które może wystąpić przy monoterapii diuretykiem.

Właściwości farmakodynamiczne związane z indapamidem. W monoterapii indapamid wykazuje działanie przeciwhypertensyjne trwające 24 godziny. Efekt ten występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy elastyczności tętnic, zmniejszenia oporności tętniczek i ogólnego oporu obwodowego. Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca. Przy przekroczeniu dawki działanie przeciwhypertensyjne diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów osiąga plateau, podczas gdy liczba niepożądanych efektów rośnie. Gdy leczenie jest niewystarczająco skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku. Co więcej, badania różnej długości trwania (krótkie, średnie i długie) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydy, lipoproteiny o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.

Farmakokinetyka. Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu i indapamidu w składzie leku In-Aliter nie różnią się od właściwości przy ich oddzielnym stosowaniu.

Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu.

Absorpcja i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się, maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl należy przyjmować doustnie w jednorazowej dobowej dawce rano, przed posiłkiem.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z ACE, i zależy od stężenia.

Biotransformacja. Perindopryl jest lekiem prolekowym. 27 % przyjętej dawki perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu, perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się po 3–4 godzinach.

Wydalanie. Perindoprylat wydala się z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość. Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci starsi. Wydalanie perindoprylatu zmniejsza się u pacjentów starszych oraz u osób z niewydolnością serca lub nerek.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Potrzeba dializy. Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Choroba wątroby. Kinetika perindoprylu zmienia się u pacjentów z marskością wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się, dlatego u tych pacjentów nie trzeba dostosowywać dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Właściwości farmakokinetyczne indapamidu

Absorpcja. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godzinę po doustnym przyjęciu leku.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi 79 %.

Biotransformacja i wydalanie. Okres półtrwania wynosi 14–24 godziny (średnio – 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie prowadzi do kumulacji. Wydalanie odbywa się głównie z moczem (70 % dawki) i kałem (22 %) w postaci nieaktywnych metabolitów.

Osobliwe kategorie pacjentów

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dawkowanie 2 mg/0,625 mg:

− nadciśnienie tętnicze u dorosłych.

Dawkowanie 4 mg/1,25 mg:

− nadciśnienie tętnicze u dorosłych;

− w razie potrzeby dodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego podczas stosowania perindoprylu jako monoterapii.

Dawkowanie 8 mg/2,5 mg:

− nadciśnienie tętnicze u pacjentów wymagających stosowania perindoprylu tert-butylaminy w dawce 8 mg oraz indapamidu w dawce 2,5 mg.

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem: nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne inhibitory ACE; angioedem (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); wrodzony lub idiopatyczny angioedem; ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”); jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”); jednoczesne stosowanie z sarkubilorem/valsartanem. In-Aliter nie należy stosować wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sarkubiloru/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); metody leczenia pozajądrzowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); znaczne dwubiegunowe zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z indapamidem: nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne sulfonamidy; niewydolność nerek w ciężkim stopniu (klirens kreatyniny < 30 ml/min); encefalopatia wątrobowo-powrotowa; ciężkie zaburzenia funkcji wątroby; hipokaliemia.

Związane z lekiem In-Aliter: nadwrażliwość na dowolną substancję pomocniczą. Ze względu na brak wystarczającego doświadczenia klinicznego In-Aliter nie należy stosować: pacjentom poddawanym hemodializie; pacjentom z nieleczoną niewydolnością serca w stadium dekompenzacji.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit. Podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE (iACE) opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu krwi oraz nasilenie jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z indapamidem i litem nie jest zalecane, jednak jeśli jest to konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Baklofen. Wzmacnia działanie przeciwciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwciśnieniowego.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ) (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dobę). Podczas jednoczesnego stosowania iACE i NLPZ, np. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 oraz NLPZ nieselektywnych, możliwe jest osłabienie działania przeciwciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie iACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni mieć przywrócony bilans wodny przed rozpoczęciem leczenia oraz należy kontrolować funkcję nerek na początku i w trakcie terapii kombinowanej.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Antydepresanty imipraminopodobne (trójcykliczne), neuroleptyki. Wzmacniają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego stosowania iACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania takich reakcji niepożądanych jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioedemu. Jednoczesne stosowanie iACE z sarkubilorem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia angioedemu. Leczenie sarkubilorem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sarkubiloru/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie iACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wylagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Stężenie potasu w osoczu krwi zazwyczaj pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących In-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne, takie jak aliskiren, sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), iACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, NLPZ, heparyny, leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna lub tacroliumus) oraz ko-trymoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa jak diuretyk zatrzymujący potas podobnie jak amilorid, mogą powodować hiperkaliemię. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku In-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Metody leczenia pozajądrzowego, prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takimi jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych ciężkiego stopnia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciwciśnieniowego.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Aliskiren. U wszystkich innych grup pacjentów, tak jak u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek, zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia towarzysząca iACE i blokerem receptorów angiotensyny. Opisywano, że u pacjentów z zaawansowanym miażdżycą, niewydolnością serca lub z cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych terapia towarzysząca iACE i blokerem receptorów angiotensyny wiązała się ze zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS. Stosowanie podwójnej blokady (czyli kombinacji iACE i antagonisty receptora angiotensyny II) jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu potasu we krwi i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania reakcji niepożądanych, takich jak angioedem (angioedema).

Diuretyki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), potas (sole). Istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (addytywny efekt hiperkaliemiczny). Kombinacja perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli jednoczesne stosowanie jest jednak wskazane, należy stosować je ostrożnie i często kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. Informacja dotycząca stosowania spironolaktonu u pacjentów z niewydolnością serca znajduje się w punkcie „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne środki obniżające stężenie glukozy we krwi). Jednoczesne stosowanie iACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki obniżające stężenie glukozy we krwi) może nasilić działanie hipoglikemiczne z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen może występować w pierwszych tygodniach terapii kombinowanej i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Diuretyki. U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie z obecnym niedoborem wody i sodu, po rozpoczęciu terapii iACE może nadmiernie zmniejszyć się ciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektów hipotensyjnych można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, u których poprzednia terapia diuretykiem mogła spowodować niedobór wody/sodu, należy odstawić diuretyk przed rozpoczęciem stosowania iACE (w takim przypadku przyjmowanie diuretyku może być później wznowione) lub rozpocząć leczenie iACE od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. Pacjentom z niewydolnością serca, którzy przyjmują diuretyk, leczenie iACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, ewentualnie po zmniejszeniu dawki diuretyku. We wszystkich przypadkach należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w ciągu kilku pierwszych tygodni terapii iACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami iACE u pacjentów z niewydolnością serca II-IV klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutową < 40%, którzy wcześniej przyjmowali iACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kalciemii i kreatyninemii co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory. Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić efekty hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokaina. Jednoczesne stosowanie z iACE może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki znieczulające. iACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomietyki. Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe iACE.

Preparaty złota. Podczas leczenia pacjentów lekami złota wstrzykiwalnymi (sodowy aurotiomalatan) i jednoczesnym stosowaniu iACE, w tym perindoprylu, w rzadkich przypadkach opisywano występowanie reakcji nitroidowych (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Interakcje związane z indapamidem.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki mogące wywołać napadową tachykardię komorową typu „torsade de pointes”. Z powodu ryzyka wystąpienia hipokaliemii indapamid należy stosować ostrożnie w połączeniu z lekami mogącymi wywołać napadową tachykardię komorową typu „torsade de pointes”, takimi jak (lista nie jest kompletna) leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid); klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol); niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyny (np. chloropromazyna, tiameprazyna, lewomeprazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); inne substancje (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać obniżeniu stężenia potasu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować jego poziom, a także kontrolować interwał QT.

Leki obniżające stężenie potasu we krwi. Amfoterycyna B do wstrzykiwań dożylnych, glukokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (działające ogólnie), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające stymulujące perystaltykę, zwiększają ryzyko obniżenia stężenia potasu w osoczu krwi (efekt addytywny). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować jego poziom, szczególnie podczas jednoczesnego leczenia lekami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające nie stymulujące perystaltyki.

Leki naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyja działaniu toksycznemu leków naparstnicy. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu, magnezu w osoczu krwi i kontrolę EKG, a w razie potrzeby korygowanie leczenia.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem może prowadzić do zwiększenia częstości występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Diuretyki zatrzymujące potas (amilorid, spironolakton, triamteren). Możliwe wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy kontrolować poziom potasu w osoczu krwi, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Metformina. Może spowodować kwasocie z mleczanem w wyniku rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu krwi przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Przed zastosowaniem środków kontrastowych jodowych należy przywrócić bilans wodny.

Wapń (sole). Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia wapnia we krwi z powodu zmniejszenia jego wydalania z moczem.

Cyklosporyna, tacroliumus. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyrkulującej cyklosporyny, nawet w przypadku braku niedoboru wody i sodu.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd (działające ogólnie). Osłabiają działanie przeciwciśnieniowe (zatrzymanie wody i jonów sodu pod wpływem kortykosteroidów).

Szczególności stosowania.

Ostrzeżenia szczególne.

Ostrzeżenia szczególne wspólne dla perindoprylu i indapamidu.

Dla niskiej dawki kombinacji leku In-Aliter nie wykazano istotnego zmniejszenia działań niepożądanych w porównaniu z zastosowaniem odpowiednich dawek jego składników jako leków monoterapeutycznych, z wyjątkiem hipokaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent rozpoczyna jednocześnie stosowanie dwóch nowych substancji czynnych przeciwciśnieniowych, nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania reakcji idiosynkratycznych. Aby zminimalizować takie ryzyko, należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Lit. Jednoczesne stosowanie w połączeniu z kombinacją perindopryl/indapamid ogólnie nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ostrzeżenia szczególne związane z perindoprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady RAAS w wyniku jednoczesnego przyjmowania IEK, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakodynamika”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą RAAS jest uznawana za absolutnie niezbędną, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy stosować jednocześnie IEK i blokerów receptorów angiotensyny II.

Leki oszczędzające potas, suplementy lub zastępcze sole zawierające potas. Kombinacja perindoprylu z lekami oszczędzającymi potas, suplementami lub zastępczymi solami zawierającymi potas ogólnie nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących IEK zgłaszano przypadki wystąpienia neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek w przypadku braku innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurinolem lub prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy zaburzonej funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. Podczas stosowania perindoprylu u takich chorych zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjentów należy również poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższenie temperatury ciała) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Hypertensja naczyniowo-nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia IEK zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerki.

Nadwrażliwość/przyśpieszony obrzęk naczynioruchowy (angioedema). U pacjentów przyjmujących IEK, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki angioedemu twarzy, kończyn, warg, języka, fałdu głosowego i/lub krtani (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zapewnić opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. Jeśli obrzęk dotyczył tylko obszaru twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawiał się bez leczenia, choć stosowanie leków przeciwhistaminowych mogło pomóc w złagodzeniu objawów. Angioedem związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, fałd głosowy lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, wymagana jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podanie podskórne roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub działania zapewniające przepustowość dróg oddechowych. Częściej zgłaszano przypadki angioedemu u pacjentów rasy czarnej stosujących IEK w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Pacjenci z wywiadem angioedemu, który nie był związany z przyjmowaniem IEK, należą do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju angioedemu podczas przyjmowania IEK. Zgłaszano rzadkie przypadki angioedemu jelitowego u pacjentów leczonych IEK. U tych pacjentów występuje ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); czasem angioedem jelitowy nie towarzyszy poprzedniemu angioedemowi twarzy i poziom inhibitora C1-estereazy jest w normie. Diagnozę angioedemu stawia się na podstawie takich procedur, jak tomografia komputerowa jamy brzusznej lub ultrasonografia, lub podczas zabiegu chirurgicznego; po odstawieniu IEK objawy angioedemu ustępują. W przypadku wystąpienia bólu brzucha u pacjentów przyjmujących IEK należy przeprowadzić diagnostykę różnicową, aby wykluczyć angioedem jelitowy.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju angioedemu. Rozpoczęcie stosowania sakubitrylu/walsartanu należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/walsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie IEK z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju angioedemu (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem oddychania lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR i gliptynami u pacjentów, którzy już przyjmują IEK.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Zgłaszano pojedyncze przypadki długotrwałych reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących IEK podczas terapii desensytyzacyjnej lekami zawierającymi jad pszczoły. IEK należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensytyzacji i należy unikać ich przyjmowania podczas immunoterapii lekami zawierającymi jad pszczoły. Jednak u pacjentów, którzy wymagają stosowania zarówno IEK, jak i desensytyzacji, takich reakcji można uniknąć dzięki tymczasowemu przerwaniu przyjmowania IEK co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem terapii desensytyzacyjnej.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). U pacjentów przyjmujących IEK podczas aferezy LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu. Tych reakcji można uniknąć, jeśli tymczasowo zrezygnuje się z terapii IEK przed każdym zabiegiem aferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących IEK podczas hemodializy z zastosowaniem wysokoprzepływowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy zastosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Pacjenci po przeszczepieniu nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce.

Hypotensja tętnicza. Zgłaszano wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej u pacjentów z objawową niewydolnością serca z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek. Wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują diuretyki pętlowe w dużych dawkach, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Aby zmniejszyć ryzyko objawowej hipotensji tętniczej, pacjenci powinni być dokładnie monitorowani przez lekarza na początku terapii i w trakcie doboru dawek. Takie same ostrzeżenia dotyczą osób z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Choroba niedokrwienna serca. Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem wystąpi epizod niestabilnej dławicy piersiowej (niezależnie od stopnia ciężkości), należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o kontynuacji terapii.

Ostrzeżenia szczególne związane z indapamidem.

Encefalopatia wątrobową. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyn, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej, może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki wątrobowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Wrażliwość na światło. Podczas stosowania diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyn zgłaszano wystąpienie reakcji fotouczulenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotouczulenia zaleca się przerwanie przyjmowania leku. Jeśli istnieje potrzeba wznowienia jego stosowania, zaleca się ochronę wrażliwych obszarów przed działaniem słońca lub sztucznych źródeł ultrafioletu.

Środki ostrożności.

Środki ostrożności wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Zaburzenia funkcji nerek. Dla dawek 2 mg/0,625 mg i 4 mg/1,25 mg: przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane.

Dla dawki 8 mg/2,5 mg: przy ciężkiej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane.

Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów zaburzeń funkcji nerek wyniki badań laboratoryjnych krwi wykazują oznaki niewydolności nerek o charakterze czynnościowym, leczenie lekiem należy przerwać z możliwością jego wznowienia w niższej dawce lub tylko jednym z jego składników. Takim pacjentom należy często monitorować poziom potasu i kreatyniny we krwi: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i następnie co dwa miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerki. Nie należy stosować tego leku pacjentom z istotnym dwustronnym zwężeniem tętnic nerek lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Hypotensja tętnicza i niedobór wody oraz elektrolitów. U pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie przy obecnym zwężeniu tętnic nerek) istnieje ryzyko gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego. Wymagany jest systematyczny monitoring pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić w przypadkach współistniejących epizodów wymiotów lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu krwi. W przypadku wystąpienia istotnej hipotensji tętniczej może być wymagana infuzja dożylna izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub tylko jednym z jego składników.

Poziom potasu. Kombinacja perindoprylu i indapamidu nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania dowolnego leku przeciwciśnieniowego w połączeniu z diuretykiem, należy regularnie kontrolować poziom potasu w osoczu krwi.

Substancje pomocnicze. Skład leku zawiera laktozę, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy, niedoborem laktozy.

Środki ostrożności związane z perindoprylem

Kaszel. Zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu podczas terapii IEK. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku pojawienia się tego objawu należy wziąć pod uwagę możliwość jego pochodzenia iatrogenicznego. Jeśli przepisanie IEK do leczenia pacjenta jest konieczne, może zostać podjęta decyzja o kontynuacji terapii.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów). Znaczna stymulacja RAAS obserwowana była podczas ostrego niedoboru wody i elektrolitów (surowa dieta bez soli lub długotrwałe leczenie diuretykami) u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, przy obecnym zwężeniu tętnic nerek, zastoinowej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzusze. Blokowanie tego układu przez IEK, szczególnie podczas pierwszego stosowania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co potwierdza obecność niewydolności nerek o charakterze czynnościowym. Czasem, choć rzadko, może to wystąpić w dowolnym czasie i mieć ostry początek. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

Pacjenci w wieku podeszłym. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu we krwi. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji tętniczej, szczególnie przy obecnym niedoborze wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie.

Ateroskleroza. Ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej istnieje we wszystkich grupach pacjentów, ale pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego lek należy stosować z szczególną ostrożnością, rozpoczynając leczenie od niskiej dawki.

Hypertensja naczyniowo-nerek. Leczeniem hypertensji naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak IEK mogą być przydatne dla pacjentów z hypertensją naczyniowo-nerek oczekujących na operację lub jeśli taka operacja jest niemożliwa.

Dla dawek 2 mg/0,625 mg i 4 mg/1,25 mg: jeśli In-Aliter jest przepisywany pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerki lub podejrzeniem takiego, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskiej dawki i pod kontrolą poziomu potasu we krwi, ponieważ u niektórych pacjentów obserwowano niewydolność nerek o charakterze czynnościowym, która była odwracalna po przerwaniu leczenia.

Dla dawki 8 mg/2,5 mg: In-Aliter nie należy przepisywać pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerki lub podejrzeniem takiego. W takim przypadku leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niższej dawki niż zalecana dawka leku.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Leczenie pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasa IV) należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej. Lecenia β-blokerami pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwieniem wieńcowym nie należy przerywać, należy dodać IEK do β-blokera.

Pacjenci z cukrzycą. Leczenie pacjentów z insulinozależną cukrzycą (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu we krwi) należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą, którzy wcześniej stosowali doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie w ciągu pierwszego miesiąca leczenia IEK (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Cechy rasowe. Perindopryl, jak i inne IEK, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u przedstawicieli innych ras, co może być spowodowane niskim poziomem reniny w osoczu krwi u tych chorych.

Zabieg chirurgiczny/anestezja. IEK mogą powodować hipotensję tętniczą podczas przeprowadzania anestezji, szczególnie podczas stosowania anestetyku z hipotensyjnym potencjałem. Dlatego leczenie IEK o długim działaniu, takich jak perindopryl, w razie możliwości zaleca się przerwać na 1 dobę przed zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. IEK należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obturacją odpływu z lewej komory.

Niewydolność wątroby. Rzadko stosowanie IEK wiązano ze zjawiskiem, które rozpoczyna się od żółtaczki cholestazowej i postępuje do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Pacjentom, u których podczas przyjmowania IEK rozwinęła się żółtaczka z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie IEK i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących IEK, w tym perindopryl, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj nieznaczny. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, szczególnie odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami oszczędzającymi potas (np. spironolaktonem, eplerenonem, triamterenem, amiloridem), suplementami lub zastępczymi solami zawierającymi potas; lub stosowanie innych leków związanych ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny, innych IEK, antagonistów receptorów angiotensyny II, kwasu acetylosalicylowego w dawce ≥ 3 g/dobę, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NSAID, leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprim). Stosowanie suplementów lub zastępczych soli zawierających potas, diuretyków oszczędzających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Pacjentom przyjmującym IEK należy ostrożnie stosować diuretyki oszczędzające potas i blokery receptorów angiotensyny, a także dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków jest uznawane za stosowne, należy je stosować z ostrożnością i z częstym kontrolowaniem poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki ostrożności związane z indapamidem

Równowaga wody i elektrolitów

Poziom sodu. Przed rozpoczęciem leczenia i następnie w regularnych odstępach czasu należy oznaczyć poziom sodu w osoczu krwi. Obniżenie stężenia sodu we krwi może być początkowo bezobjawowe, dlatego wymagany jest regularny monitoring. Kontrolę należy przeprowadzać częściej u pacjentów w wieku podeszłym i u chorych na marskość wątroby (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemia może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalosisu metabolicznego: częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu. Obniżenie stężenia potasu we krwi z rozwojem hipokaliemii jest głównym czynnikiem ryzyka przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyn. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Napływano informacji o wystąpieniu rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u określonych kategorii pacjentów z wysokim ryzykiem, takich jak pacjenci w wieku podeszłym i/lub niedożywieni, niezależnie od stosowania innych leków, pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. U takich przypadkach hipokaliemia zwiększa kardiotoxyczność glikozydów serca i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z przedłużonym interwałem QT wrodzonego lub iatrogenicznego pochodzenia również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, są czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu zaburzeń rytmu serca ciężkiego stopnia, szczególnie paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, która może być śmiertelna. Wymagana jest częstsza kontrola poziomu potasu we krwi. Pierwsze oznaczenie poziomu potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w pierwszym tygodniu leczenia. W przypadku obniżonego poziomu potasu we krwi należy go skorygować.

Wykrycie hipokaliemii wymaga jej korekty. Hipokaliemia, która wystąpiła na skutek niskiego stężenia magnezu w surowicy krwi, może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekty poziomu magnezu.

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazyn mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do niewielkiego, tymczasowego wzrostu stężenia wapnia we krwi. Istotny wzrost stężenia wapnia we krwi może być związany z niezdiagnozowanym hiperparateroidyzmem. W takich przypadkach leczenie należy przerwać i monitorować funkcję przytarczyc.

Magnez w osoczu krwi. Wykazano, że tiazidy i powiązane z nimi diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Poziom glukozy we krwi. Kontrola poziomu glukozy we krwi jest bardzo ważna dla pacjentów z cukrzycą, szczególnie przy obniżonym poziomie potasu.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego we krwi możliwe jest zwiększenie liczby napadów podagry.

Funkcja nerek i diuretyki. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazyn są najskuteczniejsze, gdy funkcja nerek jest prawidłowa lub zaburzenia są nieznaczne (stężenie kreatyniny we krwi < 25 mg/l, czyli 220 µmol/l u dorosłych). U pacjentów w wieku podeszłym poziom kreatyniny w osoczu krwi należy określać za pomocą wzoru Cockcrofta z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci: klirens kreatyniny (clcr) = (140 – wiek) × masa ciała/0,814 × stężenie kreatyniny w osoczu krwi, gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kilogramach, stężenie kreatyniny w osoczu krwi w µmol/l. Ten wzór jest odpowiedni do określania poziomu kreatyniny w osoczu krwi u mężczyzn w wieku podeszłym, ale dla kobiet należy go dostosować poprzez pomnożenie wyniku przez 0,85. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia zmniejsza filtrację kłębuszkową, co może prowadzić do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przejściowa niewydolność nerek o charakterze czynnościowym nie ma skutków ubocznych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może pogorszyć istniejącą niewydolność nerek.

Wypływ w strefie naczyniowej, ostre krótkowzroczność (krótkowzroczność) i wtórna zamkniętokołowata jaskra. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną powodującą wypływ w strefie naczyniowej z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostre zamkniętokołową jaskrę. Objawy obejmują ostry początek obniżenia ostrości wzroku lub ból w oku i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra zamkniętokołowata jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej zamkniętokołowej jaskry może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy. Sportowcy powinni pamiętać, że ten lek zawiera substancję czynną, która może spowodować pozytywną reakcję podczas kontroli dopingowej.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub kobietom planującym zajść w ciążę.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem. Nie ma przekonujących danych epidemiologicznych o ryzyku teratogennym przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na leki przeciwciśnieniowe alternatywne, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę w trakcie leczenia, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem dopuszczonym do stosowania w ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży ma toksyczny wpływ na płód (zaburzenia funkcji nerek, małopłodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitorów ACE stosowano w II i III trymestrze ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i budowy czaszki noworodka. Noworodków, których matki w okresie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące stosowania indapamidu u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Skutkiem długotrwałego stosowania diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży może być zmniejszenie objętości krążącej u ciężarnej i krążenia maciczno-płodowego, co może prowadzić do niedokrwienia łożyska i płodu oraz opóźnienia rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na rozrodczość. Jako środek ostrożności należy unikać stosowania indapamidu w okresie ciąży.

Karmienie piersią. In-Aliter nie jest zalecany w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie terapii dla matki.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem. Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. Należy wziąć pod uwagę leczenie alternatywne z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w okresie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Mogą rozwinąć się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/niemowląt nie można wykluczyć. Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazyn, których stosowanie w okresie karmienia piersią wiąże się ze zmniejszeniem lub nawet zahamowaniem laktacji. Indapamid nie jest zalecany w okresie karmienia piersią.

Plodność

Ostrzeżenia wspólne dla perindoprylu i indapamidu. Badania toksyczności rozrodczej wykazały brak wpływu na płodność samców i samic zwierząt. Nie oczekuje się wpływu na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Substancje czynne perindopryl i indapamid oddzielnie lub w kombinacji w postaci leku In-Aliter nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi. W konsekwencji zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami może się pogorszyć.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Jeżeli ciśnienie tętnicze nie zostanie skontrolowane po 1 miesiącu leczenia, dawkę można podwoić.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Możliwe jest indywidualne doborowanie dawek poszczególnych składników leku. W razie klinicznej wskazanosti dopuszczalny jest bezpośredni przejście z monoterapii na leczenie lekiem In-Aliter 4 mg/1,25 mg.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: Leczenie należy rozpoczynać od zalecanej dawki leku In-Aliter 2 mg/0,625 mg – 1 tabletka na dobę.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: U pacjentów w podeszłym wieku leczenie należy dobierać z uwzględnieniem wartości ciśnienia tętniczego i funkcji nerek.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: U pacjentów w podeszłym wieku należy określić stężenie kreatyniny w osoczu z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku można rozpoczynać w przypadku prawidłowej funkcji nerek oraz po uwzględnieniu odpowiedzi ciśnienia tętniczego na terapię.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) maksymalna dawka dobowa wynosi 1 tabletka leku In-Aliter 2 mg/0,625 mg. Pacjenci z klirensiem kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiednich dawek poszczególnych składników leku. Pacjenci z klirensiem kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: W przypadku umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki.

Dzieci.

In-Aliter nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i nastolatków. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania perindoprylu/indapamidu u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. Najczęstszym objawem w przypadku przedawkowania jest hipotensja tętnicza, która może towarzyszyć nudności, wymioty, drgawki, zawroty głowy, senność, dezorientacja, oliguria, które mogą postępować do anurii (spowodowanej hipowolemia), a także wstrząs krążeniowy. Może wystąpić zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia potasu i sodu w osoczu), niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatania serca (poczucie przyspieszonego tętna), bradykardia, niepokój, kaszel.

Leczenie. Pierwsza pomoc obejmuje szybkie usunięcie leku z organizmu – przemywanie żołądka i/lub zastosowanie węgla aktywowanego, a następnie należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową w warunkach szpitalnych. W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby należy podać wlew dożylny izotonicznego roztworu chlorku sodu lub zastosować inną metodę przywrócenia objętości krwi. Perindoprylat, aktywna forma perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Efekty uboczne.

Stosowanie perindoprylu hamuje układ renina-angiotensyna-alosteron i sprzyja zmniejszeniu utraty potasu w osoczu krwi spowodowanej przez indapamid. U 2-6% pacjentów leczonych lekiem perindopryl/indapamid występuje hipokaliemia (poziom potasu < 3,4 mmol/l). Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: przy stosowaniu perindoprylu — zawroty głowy, ból głowy, parestezje, dysgezja, zaburzenia wzroku, zawroty głowy, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból w okolicy brzusznej, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni oraz osłabienie; przy stosowaniu indapamidu — hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypki makulopapularne.

W trakcie prowadzenia badań klinicznych oraz/lub po rejestracji leku obserwowano poniższe efekty uboczne, które podzielono według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: katar (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHA) (rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: eozynofilia (rzadko* — perindopryl); agranulocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); anemia aplastyczna (bardzo rzadko — indapamid); pancytopenia (bardzo rzadko — perindopryl); leukopenia (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); neutropenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (bardzo rzadko — perindopryl); anemia hemolityczna (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid).

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość (głównie reakcje dermatologiczne u pacjentów skłonnych do rozwoju reakcji alergicznych i astmatycznych) (często — indapamid).

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu: hipokaliemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (często — indapamid); hipoglikemia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” ) (rzadko* — perindopryl); hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (rzadko* — perindopryl); hiponatremia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (rzadko* — perindopryl, rzadko — indapamid); hipochloremia (rzadko — indapamid); hipomagnezemia (rzadko — indapamid); hiperkalcemia (bardzo rzadko — indapamid).

Zaburzenia psychiczne: zaburzenia nastroju (rzadko — perindopryl); zaburzenia snu (rzadko — perindopryl); depresja (rzadko* — perindopryl); dezorientacja (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (często — perindopryl); ból głowy (często — perindopryl, rzadko — indapamid); parestezje (często — perindopryl, rzadko — indapamid); dysgezja (często — perindopryl); senność (rzadko* — perindopryl); omdlenia (rzadko* — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z wysokim ryzykiem możliwe wystąpienie udaru mózgu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (bardzo rzadko — perindopryl); w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (częstość nieznana — indapamid).

Zaburzenia narządu wzroku: zaburzenia wzroku (często — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); krótkowzroczność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (częstość nieznana — indapamid); nieostre widzenie (częstość nieznana — indapamid), wypływ choroidei (częstość nieznana — indapamid); ostra glaukoma zamkniętocięciowa (częstość nieznana — indapamid).

Zaburzenia narządu słuchu i aparatu przedsionkowego: zawroty głowy (często — perindopryl, rzadko — indapamid); szum w uszach (często — perindopryl).

Zaburzenia serca: kołatanie serca (rzadko* — perindopryl); tachykardia (rzadko* — perindopryl); dławica piersiowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (bardzo rzadko — perindopryl); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z wysokim ryzykiem możliwe wystąpienie zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (bardzo rzadko — perindopryl); paroksystyczna tachykardia komorowa typu „pistolet” (potencjalnie śmiertelna) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” ) (częstość nieznana — indapamid).

Zaburzenia naczyń: hipotensja tętnicza (i objawy związane z hipotensją) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (często — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); zapalenie naczyń (rzadko* — perindopryl); rumień (rzadko* — perindopryl); zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopryl).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej: kaszel (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (często — perindopryl); duszność (często — perindopryl); skurcz oskrzeli (rzadko — perindopryl); eozynofilowa zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból w okolicy brzusznej (często — perindopryl); zaparcia (często — perindopryl, rzadko — indapamid); biegunka (często — perindopryl); dyspepsja (często — perindopryl); nudności (często — perindopryl, rzadko — indapamid); wymioty (często — perindopryl, rzadko — indapamid); suchość w ustach (rzadko — perindopryl, rzadko — indapamid); zapalenie trzustki (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid).

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: zapalenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (bardzo rzadko — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); zaburzenia funkcji wątroby (bardzo rzadko — indapamid).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd (często — perindopryl); wysypka (często — perindopryl); wysypka makulopapularna (często — indapamid); pokrzywka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (rzadko — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (rzadko — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); purpura (rzadko — indapamid); nadmierna potliwość (rzadko — perindopryl); reakcje fotouczulenia (rzadko* — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); pemfigoid (rzadko* — perindopryl); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* — perindopryl); zespół wielopostaciowej rumieniowca (bardzo rzadko — perindopryl); toksyczny epidermalny nekrolioza (bardzo rzadko — indapamid); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko — indapamid).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (często — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); możliwe pogorszenie istniejącego ostrzego układowego toczeń rumieniowatego (częstość nieznana — indapamid); artralgia (rzadko* — perindopryl); mialgia (rzadko* — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); osłabienie mięśni (częstość nieznana — indapamid); rabdomioliza (częstość nieznana — indapamid).

Zaburzenia układu moczowego: niewydolność nerek (rzadko — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopryl); anuria/oliguria (rzadko* — perindopryl).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (rzadko — perindopryl i indapamid).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: osłabienie (często — perindopryl); ból w klatce piersiowej (rzadko* — perindopryl); niedowaga (rzadko* — perindopryl); obrzęk obwodowy (rzadko* — perindopryl); gorączka (rzadko* — perindopryl); zmęczenie (rzadko — indapamid).

Wyniki badań laboratoryjnych: podwyższenie poziomu mocznika we krwi (rzadko* — perindopryl); podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi (rzadko* — perindopryl); podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (rzadko — perindopryl); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (rzadko — perindopryl, częstość nieznana — indapamid); obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) (bardzo rzadko — perindopryl); podwyższenie poziomu glukozy we krwi (częstość nieznana — indapamid); podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi (częstość nieznana — indapamid); wydłużenie odcinka QT w EKG (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” ) (częstość nieznana — indapamid).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* — perindopryl).

* Częstość występowania efektów ubocznych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń, obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30 tabletek (10 × 3) w blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

TOO NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna (wszystkie etapy procesu produkcyjnego)).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa 24-w

Wnioskodawca.

TOO NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustriji 5.

Zgłosić niepożądane zjawisko podczas stosowania leku można pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).