IN-ALITER

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IN-ALITER (IN-ALITER)

Composizione:

principi attivi: perindopril, indapamide;

1 compressa contiene 2 mg di perindopril terz-butilammina, corrispondente a 1,669 mg di perindopril, e 0,625 mg di indapamide,

oppure 4 mg di perindopril terz-butilammina, corrispondente a 3,338 mg di perindopril, e 1,25 mg di indapamide,

oppure 8 mg di perindopril terz-butilammina, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, e 2,5 mg di indapamide;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, da bianche a quasi bianche.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA). Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. IN-ALITER è una combinazione dell'inibitore dell'ACE perindopril terbutilamina e del diuretico sulfonamide indapamide. Il suo effetto farmacologico è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d'azione. IN-ALITER ha un effetto sinergico additivo di due componenti antipertensivi.

Meccanismo d'azione del perindopril. Il perindopril è un inibitore dell'ACE che converte l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e il catabolismo della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in peptidi inattivi. L'inibizione dell'ACE porta a: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell'attività renina nel plasma, mentre l'aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto predominante sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (forse attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) — riduzione del precarico — e riducendo la resistenza periferica totale — riduzione del postcarico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che l'uso del perindopril porta a riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduzione della resistenza periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco, aumento del flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d'azione dell'indapamide. L'indapamide è un derivato sulfonamide con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e garantendo un effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici. IN-ALITER esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) nei pazienti con ipertensione arteriosa di ogni età, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo del farmaco dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza sviluppo di tachifilassi; l'interruzione del trattamento non provoca sindrome da astinenza. Negli studi clinici è stato dimostrato che l'associazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo di origine sinergica, risultante dagli effetti individuali dei componenti del farmaco.

PICXEL — studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato, in cui, mediante ecocardiografia, è stato valutato l'effetto della combinazione di perindopril e indapamide sull'ipertrofia del ventricolo sinistro, rispetto all'enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril terbutilamina (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/0,625 mg di indapamide, l'altro gruppo 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di pressione arteriosa (PA): la dose di perindopril terbutilamina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg, quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. Il farmaco alla dose iniziale è stato continuato da 34% dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e dal 20% nel gruppo enalapril (10 mg). Alla fine del trattamento, tra tutti i pazienti randomizzati, l'indice di massa del ventricolo sinistro si è ridotto in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (–10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (–1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di –8,3 (intervallo di confidenza [IC] al 95% da –11,5 a –5,0, p < 0,0001). Un effetto migliore sulla riduzione dell'indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con le dosi massime di perindopril/indapamide (10 mg/2,5 mg). La pressione arteriosa è diminuita in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza nella riduzione media della PA tra i due gruppi di pazienti è stata di –5,8 mmHg (IC 95% da –7,9 a –3,7, p < 0,0001) per la PAS e –2,3 mmHg (IC 95% da –3,6 a –0,9, p = 0,0004) per la PAD.

ADVANCE — studio internazionale multicentrico randomizzato con disegno bifattoriale (2×2), volto a determinare i vantaggi della riduzione della pressione arteriosa con la combinazione fissa di perindopril/indapamide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard in atto (confronto in doppio cieco), e i vantaggi di una strategia di controllo intensivo della glicemia (livello di HbA1c ≤ 6,5%) basata su "Gliclazide MR" ("Diabeton® MR") rispetto al controllo standard della glicemia (disegno PROBE [studio prospettico randomizzato aperto con endpoint valutati in cieco]) riguardo all'impatto su eventi macro e microvascolari principali nei pazienti con diabete di tipo II. Il punto finale primario comprendeva eventi macrovascolari (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (nuovi casi o peggioramento di nefropatia, retinopatia). Nello studio hanno partecipato 11.140 pazienti con diabete di tipo II. L'età media era di 66 anni, l'indice di massa corporea (IMC) 28 kg/m², la durata del diabete 8 anni, HbA1c 7,5% e PAS/PAD 145/81 mmHg. Tra questi, l'83% aveva ipertensione arteriosa, il 32% e il 10% avevano anamnesi di malattie micro e macrovascolari rispettivamente, e il 27% aveva microalbuminuria. La terapia concomitante includeva farmaci per ridurre la PA (75%), per ridurre i lipidi (35%, principalmente statine — 28%), acido acetilsalicilico o altri agenti antiaggreganti (47%). Durante un periodo di 6 settimane di inclusione nello studio, i pazienti hanno ricevuto la combinazione di perindopril/indapamide e hanno continuato la terapia ipoglicemizzante abituale. Successivamente, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 5571) o la combinazione perindopril/indapamide (n = 5569). Perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film non è adatto per l'inizio della terapia. Il trattamento è iniziato con perindopril 2,5 mg/indapamide 0,625 mg, 1 compressa al giorno. Dopo 3 mesi, in caso di buona tollerabilità, la dose è stata aumentata, prescrivendo perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film, 1 compressa al giorno. Il trattamento per 4,3 anni con la combinazione perindopril/indapamide ha portato a una riduzione significativa del 9% del rischio relativo per il punto finale primario (IC 95% [0,828; 0,996], p = 0,041). I vantaggi del trattamento con perindopril/indapamide rispetto al placebo sono stati determinati da: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità globale del 14% (IC 95% [0,75; 0,98], p = 0,025); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 18% (IC 95% [0,68; 0,98], p = 0,027); riduzione significativa del rischio relativo di complicanze renali di ogni tipo del 21% (IC 95% [0,74; 0,86], p < 0,001). Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa trattati con perindopril/indapamide, si è osservata una riduzione significativa del rischio relativo di complicanze macro e microvascolari principali del 9% (IC 95% [0,82; 1,0], p = 0,052) rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che assumevano perindopril/indapamide, rispetto al gruppo placebo, si è inoltre osservato: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità globale del 16% (IC 95% [0,73; 0,97], p = 0,019); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 20% (IC 95% [0,66; 0,97], p = 0,023); riduzione significativa del rischio relativo di complicanze renali di ogni tipo del 20% (IC 95% [0,73; 0,87], p < 0,001). I vantaggi del trattamento mirato alla riduzione della pressione arteriosa non dipendevano dai vantaggi ottenuti nei pazienti trattati secondo la strategia di controllo intensivo della glicemia.

Effetti farmacodinamici legati al perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril ha un alto livello di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della PA si raggiunge entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L'interruzione della terapia non è accompagnata da sindrome da astinenza. Il perindopril ha proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico porta a un ulteriore effetto sinergico. L'uso combinato di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici legati all'indapamide. Quando usato come monoterapia, l'indapamide esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L'effetto antipertensivo dell'indapamide è proporzionale al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazido-simili raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, come dimostrato in studi di varia durata (breve, media e lunga) su pazienti con ipertensione arteriosa, l'indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non influenza il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica. Le proprietà farmacocinetiche di perindopril e indapamide nel farmaco IN-ALITER non differiscono da quelle osservate quando i principi attivi sono somministrati singolarmente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 1 ora. L'emivita di eliminazione del perindopril dal plasma è di 1 ora. Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, e quindi ne riduce la biodisponibilità, il perindopril deve essere assunto per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'ACE, e dipende dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un farmaco prodrogo. Così, il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione come metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; l'emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in soggetti con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non diminuisce, e pertanto tali pazienti non richiedono aggiustamenti posologici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell'indapamide.

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo la somministrazione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione. L'emivita di eliminazione è di 14-24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non causa accumulo. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti.

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dose 2 mg/0,625 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti.

Dose 4 mg/1,25 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti;

− quando è necessario un ulteriore controllo della pressione arteriosa durante il trattamento con perindopril come monoterapia.

Dose 8 mg/2,5 mg:

− ipertensione arteriosa nei pazienti che richiedono l’uso di perindopril terbutilamina alla dose di 8 mg e di indapamide alla dose di 2,5 mg.

Controindicazioni.

Legate al perindopril: ipersensibilità al principio attivo o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE); angioedema (edema di Quincke) anamnestico associato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); angioedema congenito o idiopatico; gravidanza o progetto di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»); associazione contemporanea con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»); associazione contemporanea con sacubitril/valsartan. IN-ALITER non deve essere somministrato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Legate all’indapamide: ipersensibilità al principio attivo o ad altri sulfonamidi; insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min); encefalopatia epatica; compromissione epatica grave; ipokaliemia.

Legate al medicinale IN-ALITER: ipersensibilità a qualsiasi eccipiente. A causa della mancanza di esperienza clinica adeguata, IN-ALITER non deve essere utilizzato: in pazienti sottoposti a emodialisi; in pazienti con insufficienza cardiaca non trattata e scompensata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione con inibitori dell’ACE (iACE) sono state riportate aumenti reversibili della concentrazione sierica del litio e un aumento della sua tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, è necessario monitorare attentamente la concentrazione sierica del litio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofene. Potenziamento dell’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno). L’associazione contemporanea di iACE e FANS, come l’acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, può determinare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di iACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e un aumento dei livelli sierici di potassio, in particolare nei pazienti con compromissione renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere idratati prima dell’inizio del trattamento e la funzionalità renale deve essere monitorata all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici e neurolettici. Potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuto con l’associazione contemporanea di iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento dell’incidenza di reazioni avverse come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione contemporanea di iACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione contemporanea di iACE con racadotril, inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con IN-ALITER può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus) e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride, possono causare iperkaliemia. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione contemporanea del medicinale IN-ALITER con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente del livello di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e aferesi LDL con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, come nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Terapia concomitante con iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina. È stato riportato che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo, la terapia concomitante con iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul SRAA. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli ematici di potassio e della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Estromustina. Esiste il rischio di aumento dell’incidenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), potassio (sali). Esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (effetto additivo iperkaliemizzante). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se l’associazione è comunque indicata, deve essere effettuata con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero. Le informazioni sull’uso dello spironolattone nei pazienti con insufficienza cardiaca sono riportate nel punto «Associazione che richiede particolare attenzione».

Associazione che richiede particolare attenzione

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). L’associazione contemporanea di iACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno può verificarsi durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente con deficit idrosalino, l’inizio della terapia con iACE può causare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa. La probabilità di effetti ipotensivi può essere ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o l’assunzione di sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere avviata con una dose bassa e aumentata gradualmente. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, quando la terapia precedente con diuretici potrebbe aver causato deficit idrosalino, si deve sospendere il diuretico prima di iniziare il trattamento con iACE (in tal caso il diuretico può essere ripreso successivamente) oppure iniziare il trattamento con iACE con una dose bassa, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che assumono diuretici, il trattamento con iACE deve iniziare con la dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico. In tutti i casi, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di terapia con iACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L’associazione contemporanea di eplerenone o spironolattone (dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di iACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, già trattati con iACE e diuretici dell’ansa, comporta il rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e di compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese e mensilmente successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione contemporanea di questi farmaci può potenziare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L’associazione con iACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Agenti anestetici. Gli iACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni agenti anestetici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Simpatomimetici. I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli iACE.

Preparati aurici. Nei pazienti trattati con preparati iniettabili di oro (tiomalato di sodio aurico) e concomitante assunzione di iACE, inclusi perindopril, in rari casi sono state riportate reazioni nitroidi (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni legate all’indapamide.

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, come (l’elenco non è esaustivo): farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciampina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sulthiopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide); altre sostanze (ad esempio bepridil, cisafride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincaamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Si deve evitare la riduzione del potassio nel plasma e, se necessario, correggerla, e monitorare l’intervallo QT.

Medicinali che riducono il contenuto di potassio nel sangue. Anfotericina B per somministrazione endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti la peristalsi aumentano il rischio di riduzione del livello di potassio nel siero (effetto additivo). Si deve monitorare il contenuto di potassio nel plasma e correggerlo se necessario, specialmente durante il trattamento concomitante con digitossici. Si devono usare lassativi che non stimolano la peristalsi.

Digitossici. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità dei digitossici. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e magnesio nel plasma e il controllo dell’ECG, e, se necessario, la correzione della terapia.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Possibile sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente nei pazienti con insufficienza renale o diabete mellito). Si deve monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale legata all’assunzione di diuretici, specialmente diuretici dell’ansa. Non si deve usare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta dall’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell’uso di mezzi di contrasto iodati è necessario ripristinare l’equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste il rischio di aumento del contenuto di calcio nel sangue a causa della ridotta escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste il rischio di aumento del livello di creatinina nel sangue senza variazione della concentrazione circolante di ciclosporina, anche in assenza di deficit idrosalino.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico). Riducono l’effetto antipertensivo (ritenzione idrica e di ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide.

Per la combinazione a basso dosaggio del medicinale IN-ALITER non è stato dimostrato un significativo riduzione delle reazioni avverse rispetto all'uso delle dosi corrispondenti dei suoi componenti come monopreparati, ad eccezione dell'ipokaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente inizia contemporaneamente due nuove sostanze attive antipertensive, non si può escludere un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche. Per minimizzare tale rischio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio. L'associazione con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, l'uso di un doppio blocco del RAAS mediante somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). Se la terapia con doppio blocco del RAAS è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata solo sotto supervisione specialistica e con frequente e rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. La combinazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con collageneopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti sono state osservate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di riferire al medico qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con soli lievi cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/edema angioneurotico (angioedema). Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il farmaco e monitorare il paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente, anche se l'uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi. L'edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può essere letale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento urgente che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. Sono stati riportati più frequentemente casi di angioedema in pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali durante il trattamento con inibitori dell'ACE. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l'angioedema intestinale non è preceduto da edema angioneurotico del volto e il livello dell'inibitore della C1-esterasi è normale. La diagnosi di angioedema è stata stabilita mediante procedure come tomografia computerizzata dell'addome, ecografia o intervento chirurgico; i sintomi di angioedema sono scomparsi dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere l'angioedema intestinale.

L'associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema. L'inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'associazione di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR e gliptine in pazienti già in terapia con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante la terapia di desensibilizzazione con preparati contenenti veleno d'ape. Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e si deve evitare il loro uso durante l'immunoterapia con preparati contenenti veleno d'ape. Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori dell'ACE che desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante l'aferesi LDL con dextrano solfato, sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). A tali pazienti si deve somministrare un altro tipo di membrana dialitica o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con altoaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Pazienti sottoposti a trapianto renale. Non esiste esperienza con l'uso di perindopril in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, in trattamento con diuretici dell'ansa a dosi elevate, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, i pazienti devono essere attentamente monitorati dal medico all'inizio della terapia e durante l'aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se continuare la terapia.

Avvertenze particolari relative all'indapamide.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può causare encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Durante l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il farmaco. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili da esposizione al sole o a fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Misure precauzionali.

Misure precauzionali comuni a perindopril e indapamide

Compromissione della funzionalità renale. Per le dosi 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Per la dose 8 mg/2,5 mg: il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione renale, se esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto, con possibilità di ripresa a dose inferiore o con uno solo dei componenti. Tali pazienti richiedono un monitoraggio frequente dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: a 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione renale, inclusa stenosi dell'arteria renale. Questo medicinale non deve essere usato in pazienti con stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (specialmente in presenza di stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di un marcato abbassamento della pressione arteriosa. È necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti si deve controllare regolarmente il livello degli elettroliti nel plasma. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio. Un'ipotensione transitoria non è una controindicazione per continuare il trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti.

Livello di potassio. La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo in combinazione con un diuretico, si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Componenti ausiliari. Il medicinale contiene lattosio, pertanto il suo uso è controindicato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi.

Misure precauzionali relative al perindopril

Tosse. È stata riportata tosse secca durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibilità di una causa iatrogena. Se il trattamento con inibitori dell'ACE è necessario per il paziente, si può decidere di continuare la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del RAAS è stata osservata in caso di grave deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edema e ascite. Il blocco di questo sistema con inibitori dell'ACE, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento, sebbene raramente, con esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose inferiore, aumentata gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale il farmaco deve essere usato con particolare cautela, iniziando con una dose bassa.

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'ACE possono essere utili per pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile.

Per le dosi 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: se IN-ALITER viene prescritto a pazienti con nota o sospetta stenosi dell'arteria renale, il trattamento deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose bassa e sotto controllo del livello di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti si è osservata insufficienza renale funzionale, reversibile alla sospensione del trattamento.

Per la dose 8 mg/2,5 mg: IN-ALITER non deve essere prescritto a pazienti con stenosi dell'arteria renale nota o sospetta. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose inferiore a quella raccomandata.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia coronarica non deve essere interrotto; si deve aggiungere un inibitore dell'ACE al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all'aumento del livello di potassio nel sangue) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione, come il perindopril, almeno un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Ai pazienti in cui si sviluppa ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere il farmaco e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, è stato osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti (specialmente disidratazione), scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci associati ad aumento del potassio sierico (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina, altri inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico a dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può causare un significativo aumento del potassio sierico. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si deve usare cautela con diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina e si deve effettuare un rigoroso monitoraggio del potassio sierico e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si deve procedere con cautela e con controlli frequenti del potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali relative all'indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livello di sodio. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, si deve determinare il livello di sodio nel plasma. L'iponatriemia inizialmente può essere asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere effettuato più frequentemente nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può causare alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. La riduzione del livello di potassio nel sangue con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente con grave ipokaliemia concomitante. Si deve prevenire la riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall'uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi digitali e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o iatrogeno appartengono anch'essi al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore favorevole per lo sviluppo di aritmie gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere letale. È necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata nella prima settimana di trattamento. Se il livello di potassio è ridotto, deve essere corretto.

La rilevazione di ipokaliemia richiede la sua correzione. L'ipokaliemia causata da bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e temporaneo aumento del livello di calcio nel sangue. Un significativo aumento del calcio nel sangue può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e si deve monitorare la funzionalità delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i tiazidici e i diuretici correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può causare ipomagnesiemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del livello di glucosio nel sangue è molto importante nei pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di ridotto livello di potassio.

Acido urico. Nei pazienti con livello elevato di acido urico nel sangue, è possibile un aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livello di creatinina nel sangue < 25 mg/l, cioè 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina plasmatica deve essere determinato con la formula di Cockcroft, tenendo conto di età, peso e sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 - età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma, dove l'età è espressa in anni, il peso corporeo in kg e il livello di creatinina nel plasma in µmol/l. Questa formula è accettabile per determinare il livello di creatinina plasmatica negli uomini anziani, ma per le donne il risultato deve essere moltiplicato per 0,85. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'uso di diuretici all'inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare, che può portare ad aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale transitoria funzionale non ha conseguenze avverse nei pazienti con normale funzionalità renale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Effusione corioidea, miopia acuta e glaucoma angolare secondario. I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincratica che provoca effusione corioidea con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma angolare acuto. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma angolare acuto non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma angolare acuto possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi. Gli sportivi devono essere consapevoli che questo medicinale contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei controlli antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza.

Avvertenze relative al perindopril. Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell'osso cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell'ACE sono stati usati durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati nati da madri trattate con inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il terzo trimestre di gravidanza può causare riduzione del volume ematico circolante della donna incinta e del flusso ematico materno-placentare, con conseguente ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla riproduzione. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento . IN-ALITER non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento o sulla sospensione del medicinale, tenendo conto dell'importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

\u>Avvertenze relative all'indapamide. I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

\u>Avvertenze comuni a perindopril e indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Le sostanze attive perindopril e indapamide, singolarmente o in combinazione come medicinale IN-ALITER, non influenzano la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Se la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dopo 1 mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Può essere raccomandata una titolazione individuale delle dosi dei singoli componenti del farmaco. In caso di opportunità clinica, è possibile passare direttamente dalla monoterapia al trattamento con IN-ALITER 4 mg/1,25 mg.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

Pazienti anziani (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata di IN-ALITER 2 mg/0,625 mg – 1 compressa al giorno.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: Nei pazienti anziani il trattamento deve essere prescritto tenendo conto dei valori pressori e della funzionalità renale.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: Nei pazienti anziani deve essere determinato il livello plasmatico della creatinina, tenendo conto dell’età, del peso corporeo e del sesso. Il trattamento nei pazienti anziani può essere iniziato in caso di normale funzionalità renale e dopo aver valutato la risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: IN-ALITER è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la dose massima giornaliera è di 1 compressa di IN-ALITER 2 mg/0,625 mg. Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose. Il monitoraggio clinico abituale deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: IN-ALITER è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi adeguate dei singoli componenti del farmaco. Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non è necessaria alcuna modifica della dose. Il monitoraggio clinico abituale deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: IN-ALITER è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min). Il monitoraggio clinico abituale deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

IN-ALITER è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato non è necessaria alcuna modifica della dose.

Bambini.

IN-ALITER non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. La sicurezza ed efficacia di perindopril/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l’ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa di ipovolemia), nonché shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del farmaco dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente deve essere normalizzato l’equilibrio idroelettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero. In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Se necessario, deve essere effettuata la somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e favorisce la riduzione della perdita di potassio nel plasma sanguigno indotta dall'indapamide. Nell'1-6% dei pazienti trattati con il medicinale perindopril/indapamide si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: con perindopril — capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi della vista, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide — ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e con eruzioni maculopapulari.

Durante gli studi clinici e/o l'uso post-commercializzazione del medicinale sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (molto raro — perindopril).

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro — perindopril).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* — perindopril); agranulocitosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (molto raro — perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro — indapamide); pancitopenia (molto raro — perindopril); leucopenia (molto raro — perindopril e indapamide); neutropenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (molto raro — perindopril); anemia emolitica (molto raro — perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (molto raro — perindopril e indapamide).

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune — indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (comune — indapamide); ipoglicemia (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* — perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del medicinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (non comune* — perindopril); iponatriemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (non comune* — perindopril, non comune — indapamide); ipocloremia (raro — indapamide); ipomagnesemia (raro — indapamide); ipercalcemia (molto raro — indapamide).

Patologie psichiatriche: alterazioni dell’umore (non comune — perindopril); disturbi del sonno (non comune — perindopril); depressione (non comune* — perindopril); confusione mentale (molto raro — perindopril).

Patologie del sistema nervoso: capogiri (comune — perindopril); cefalea (comune — perindopril, raro — indapamide); parestesia (comune — perindopril, raro — indapamide); disgeusia (comune — perindopril); sonnolenza (non comune* — perindopril); sincope (non comune* — perindopril, frequenza non nota — indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti a rischio elevato, possibile insorgenza di ictus (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (molto raro — perindopril); in caso di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (frequenza non nota — indapamide).

Patologie dell’occhio: disturbi della vista (comune — perindopril, frequenza non nota — indapamide); miopia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (frequenza non nota — indapamide); visione offuscata (frequenza non nota — indapamide); versamento coroideale (frequenza non nota — indapamide); glaucoma ad angolo chiuso acuto (frequenza non nota — indapamide).

Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini (comune — perindopril, raro — indapamide); acufene (comune — perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (non comune* — perindopril); tachicardia (non comune* — perindopril); angina pectoris (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (molto raro — perindopril); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro — perindopril e indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti a rischio elevato, possibile insorgenza di infarto del miocardio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (molto raro — perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota — indapamide).

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all’ipotensione) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (comune — perindopril, molto raro — indapamide); vasculite (non comune* — perindopril); vampate di calore (raro* — perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota — perindopril).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (comune — perindopril); dispnea (comune — perindopril); broncospasmo (non comune — perindopril); polmonite eosinofila (molto raro — perindopril).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune — perindopril); stitichezza (comune — perindopril, raro — indapamide); diarrea (comune — perindopril); dispepsia (comune — perindopril); nausea (comune — perindopril, raro — indapamide); vomito (comune — perindopril, non comune — indapamide); secchezza della bocca (non comune — perindopril, raro — indapamide); pancreatite (molto raro — perindopril e indapamide).

Patologie epatobiliari: epatite (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (molto raro — perindopril, frequenza non nota — indapamide); alterazione della funzionalità epatica (molto raro — indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune — perindopril); eruzioni cutanee (comune — perindopril); eruzioni maculopapulari (comune — indapamide); orticaria (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (non comune — perindopril, molto raro — indapamide); angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (non comune — perindopril, molto raro — indapamide); porpora (non comune — indapamide); iperidrosi (non comune — perindopril); reazioni di fotosensibilità (non comune* — perindopril, frequenza non nota — indapamide); pemfigoide (non comune* — perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro* — perindopril); eritema multiforme (molto raro — perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro — indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro — indapamide).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune — perindopril, frequenza non nota — indapamide); possibile peggioramento di un lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota — indapamide); artralgia (non comune* — perindopril); mialgia (non comune* — perindopril, frequenza non nota — indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota — indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota — indapamide).

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale (non comune — perindopril, molto raro — indapamide); insufficienza renale acuta (raro — perindopril); anuria/oliguria (raro* — perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria: disfunzione erettile (non comune — perindopril e indapamide).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia (comune — perindopril); dolore toracico (non comune* — perindopril); malessere (non comune* — perindopril); edema periferico (non comune* — perindopril); piressia (non comune* — perindopril); affaticamento (raro — indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell’urea nel sangue (non comune* — perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* — perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (raro — perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro — perindopril, frequenza non nota — indapamide); diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») (molto raro — perindopril); aumento del glucosio nel sangue (frequenza non nota — indapamide); aumento dell’acido urico nel sangue (frequenza non nota — indapamide); allungamento dell’intervallo QT nell’ECG (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota — indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* — perindopril).

* Frequenza delle reazioni avverse rilevate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse (10 × 3) in blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/analisi del lotto).

Società per azioni «FARMAC» (produzione a ciclo completo)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Per segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale, è possibile chiamare il numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

ISTRUZIONI

per l’uso medico del medicinale

IN-ALITER

(IN-ALITER)

Composizione:

sostanze attive: perindopril, indapamide;

1 compressa contiene 2 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 1,669 mg di perindopril, e 0,625 mg di indapamide,

oppure 4 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 3,338 mg di perindopril, e 1,25 mg di indapamide,

oppure 8 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, e 2,5 mg di indapamide;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, da bianche a quasi bianche.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati combinati di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE). Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. IN-ALITER è una combinazione dell'inibitore dell'ACE perindopril t-butylammina e del diuretico sulfonamide indapamide. L'effetto farmacologico è dovuto alle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e al loro sinergismo additivo.

Meccanismo d'azione. IN-ALITER esercita un effetto sinergico additivo di due componenti antipertensivi.

Meccanismo d'azione del perindopril. Il perindopril è un inibitore dell'ACE che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e il catabolismo della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L'inibizione dell'ACE porta a: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell'attività renina nel plasma, mentre l'aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto predominante sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione di acqua e sali né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) — riduzione del precarico — e alla riduzione della resistenza periferica totale — riduzione del postcarico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che l'uso del perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, una riduzione della resistenza periferica totale, un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell'indice cardiaco, nonché un aumento del flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano anche i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d'azione dell'indapamide. L'indapamide è un derivato sulfonamide con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruri e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e determinando l'effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici. IN-ALITER esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) nei pazienti con ipertensione arteriosa di qualsiasi età, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza sviluppo di tachifilassi; l'interruzione del trattamento non provoca sindrome da astinenza. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo di origine sinergica, risultante dagli effetti individuali dei componenti del farmaco.

PICXEL — uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato, in cui, mediante ecocardiografia, è stato valutato l'effetto della combinazione di perindopril e indapamide sull'ipertrofia del ventricolo sinistro rispetto all'enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril t-butylammina (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/0,625 mg di indapamide, l'altro gruppo ha assunto 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di pressione arteriosa (PA): la dose di perindopril t-butylammina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg e quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. Il 34% dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e il 20% nel gruppo enalapril (10 mg) hanno continuato a prendere la dose iniziale. Alla fine del trattamento, tra tutti i pazienti randomizzati, l'indice di massa del ventricolo sinistro si è ridotto in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (–10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (–1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di –8,3 (intervallo di confidenza [IC] al 95% da –11,5 a –5,0, p < 0,0001). Un effetto migliore sulla riduzione dell'indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con le dosi massime di perindopril/indapamide (10 mg/2,5 mg). La pressione arteriosa si è ridotta in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza media nella riduzione della PA tra i due gruppi di pazienti è stata di –5,8 mmHg (IC 95% da –7,9 a –3,7, p < 0,0001) per la PAS e –2,3 mmHg (IC 95% da –3,6 a –0,9, p = 0,0004) per la PAD.

ADVANCE — uno studio internazionale multicentrico randomizzato con disegno bifattoriale (2×2), volto a determinare i vantaggi della riduzione della pressione arteriosa con la combinazione fissa di perindopril/indapamide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard corrente (confronto in doppio cieco), e i vantaggi di una strategia di controllo intensivo della glicemia (livello di HbA1c ≤ 6,5%) basata su «Gliclazide MR» («Diabeton® MR») rispetto al controllo standard della glicemia (disegno PROBE [studio prospettico randomizzato aperto con valutazione in cieco]) riguardo all'impatto su eventi macro- e microvascolari principali nei pazienti con diabete di tipo II. Il punto finale primario comprendeva eventi macrovascolari (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (nuovi casi o peggioramento di nefropatia, retinopatia). Nello studio hanno partecipato 11.140 pazienti con diabete di tipo II. L'età media era di 66 anni, l'indice di massa corporea (IMC) 28 kg/m², la durata del diabete 8 anni, HbA1c 7,5% e PAS/PAD 145/81 mmHg. L'83% dei pazienti aveva ipertensione arteriosa, il 32% e il 10% avevano anamnesi di malattie micro- e macrovascolari rispettivamente, e il 27% presentava microalbuminuria. La terapia concomitante includeva farmaci per ridurre la PA (75%), per ridurre i lipidi (35%, principalmente statine — 28%), acido acetilsalicilico o altri agenti antiaggreganti (47%). Durante un periodo di 6 settimane di ingresso nello studio, i pazienti hanno assunto la combinazione di perindopril/indapamide e hanno continuato la loro terapia ipoglicemizzante abituale. Successivamente, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 5571) o la combinazione di perindopril/indapamide (n = 5569). La compressa rivestita con film di perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg non è adatta per l'inizio della terapia. Il trattamento è iniziato con perindopril 2,5 mg/indapamide 0,625 mg, 1 compressa una volta al giorno. Dopo 3 mesi, in caso di buona tollerabilità, la dose è stata aumentata, prescrivendo la compressa rivestita con film di perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg, 1 compressa una volta al giorno. Il trattamento per 4,3 anni con la combinazione di perindopril/indapamide ha determinato una riduzione significativa del 9% del rischio relativo rispetto al punto finale primario (IC 95% [0,828; 0,996], p = 0,041). I vantaggi del trattamento con perindopril/indapamide rispetto al placebo sono stati determinati da: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità totale del 14% (IC 95% [0,75; 0,98], p = 0,025); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 18% (IC 95% [0,68; 0,98], p = 0,027); riduzione significativa del rischio relativo di complicanze renali di ogni tipo del 21% (IC 95% [0,74; 0,86], p < 0,001). Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa trattati con perindopril/indapamide, si è osservata una riduzione significativa del rischio relativo di complicanze macro- e microvascolari principali del 9% (IC 95% [0,82; 1,0], p = 0,052) rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che assumevano perindopril/indapamide, rispetto al gruppo placebo, si è osservata anche: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità totale del 16% (IC 95% [0,73; 0,97], p = 0,019); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 20% (IC 95% [0,66; 0,97], p = 0,023); riduzione significativa del rischio relativo di complicanze renali di ogni tipo del 20% (IC 95% [0,73; 0,87], p < 0,001). I vantaggi del trattamento mirato alla riduzione della pressione arteriosa non dipendevano dai vantaggi ottenuti nei pazienti trattati secondo la strategia di controllo intensivo della glicemia.

Effetti farmacodinamici legati al perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dall'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril ha un alto livello di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della PA si raggiunge entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L'interruzione della terapia non è accompagnata da sindrome da astinenza. Il perindopril ha proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore sinergismo. La combinazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici legati all'indapamide. Quando usato come monoterapia, l'indapamide esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L'effetto antipertensivo dell'indapamide è proporzionale al miglioramento dell'elasticità delle arterie e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidici-simili raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, come dimostrato in studi di varia durata (breve, media e lunga) su pazienti con ipertensione arteriosa, l'indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non influenza il metabolismo dei carboidrati, nemmeno nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica. Le proprietà farmacocinetiche di perindopril e indapamide nel farmaco IN-ALITER non differiscono da quelle osservate quando i due principi sono somministrati singolarmente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la massima concentrazione entro 1 ora. L'emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora. Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, e quindi ne riduce la biodisponibilità, il perindopril deve essere assunto per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'ACE, ed è dipendente dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un farmaco prodroga. Il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso l'urina; l'emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non diminuisce, e pertanto non è necessario adattare la dose in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell'indapamide.

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge circa 1 ora dopo la somministrazione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione. L'emivita è di 14-24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca cumulo. L'eliminazione avviene principalmente attraverso l'urina (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dose 2 mg/0,625 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti.

Dose 4 mg/1,25 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti;

− quando è necessario un ulteriore controllo della pressione arteriosa durante il trattamento con perindopril come monoterapia.

Dose 8 mg/2,5 mg:

− ipertensione arteriosa nei pazienti che richiedono l’assunzione di perindopril tert-butilammina alla dose di 8 mg e di indapamide alla dose di 2,5 mg.

Controindicazioni.

Associate al perindopril: ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE; angioedema (edema di Quincke) anamnestico associato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali»); angioedema ereditario o idiopatico; gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»); associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m2) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»); associazione con sacubitril/valsartan. IN-ALITER non deve essere somministrato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); metodi di trattamento extracorporeo che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Associate all’indapamide: ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro solfammide; insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min); encefalopatia epatica; compromissione epatica grave; ipokaliemia.

Associate al medicinale IN-ALITER: ipersensibilità a qualsiasi eccipiente. A causa della mancanza di esperienza clinica adeguata, IN-ALITER non deve essere utilizzato in: pazienti in emodialisi; pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione con inibitori dell’ACE (iACE) sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e un aumento della sua tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, è necessario monitorare attentamente la concentrazione plasmatica di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofen. Potenziamento dell’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno). L’associazione di iACE e FANS, come l’acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi, può determinare una riduzione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di iACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e l’aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con compromissione renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere idratati prima dell’inizio del trattamento e la funzionalità renale deve essere monitorata all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici e farmaci neurolettici. Potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni associate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dovuto all’associazione di iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento della frequenza di reazioni avverse come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacodinamica»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di iACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

L’associazione di iACE con racécadotril, inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e glittine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel plasma rimane generalmente entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con IN-ALITER può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparina, immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus) e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride, possono causare iperkaliemia. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione del medicinale IN-ALITER con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente del livello di potassio nel plasma.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete o compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e aferesi LDL con dextran solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, come nei pazienti con diabete o compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Terapia concomitante con iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina. In pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo, la terapia concomitante con iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina è stata associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS. L’uso di un doppio blocco (cioè la combinazione di iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio nel sangue e della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Estramustina. Esiste il rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), potassio (sali). Esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto additivo iperkaliemizzante). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Se l’associazione è comunque indicata, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente del livello di potassio nel plasma. Informazioni sull’uso dello spironolattone nei pazienti con insufficienza cardiaca sono riportate nel paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Associazione che richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). L’associazione di iACE e agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno può verificarsi durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con compromissione renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente con carenza di acqua e sodio, l’inizio della terapia con iACE può causare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa. La probabilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell’inizio del trattamento con perindopril, che deve essere avviato con una bassa dose e aumentata gradualmente. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, quando la terapia precedente con diuretici potrebbe aver causato carenza di acqua/sodio, si deve interrompere il diuretico prima dell’inizio del trattamento con iACE (in seguito il diuretico può essere ripreso) oppure iniziare il trattamento con iACE con una bassa dose, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che assumono diuretici, il trattamento con iACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In tutti i casi, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con iACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L’associazione di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di iACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con iACE e diuretici dell’ansa, comporta il rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Agenti antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione di questi medicinali può potenziare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L’associazione con iACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Agenti anestetici. Gli iACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Simpaticomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli iACE.

Preparati a base di oro. Nel trattamento di pazienti con farmaci iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) e concomitante assunzione di iACE, inclusi il perindopril, in rari casi sono state riportate reazioni nitroidi (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni associate all’indapamide.

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono causare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono causare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, come (l’elenco non è esaustivo) antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciampiramina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sulthiopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide); altre sostanze (ad esempio bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, galofantirina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Si deve evitare la riduzione del potassio nel plasma e, se necessario, correggerla, nonché monitorare l’intervallo QT.

Medicinali che riducono il contenuto di potassio nel sangue. Anfotericina B per somministrazione endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti la peristalsi, aumentano il rischio di riduzione del livello di potassio nel plasma (effetto additivo). Si deve monitorare il contenuto di potassio nel plasma e correggerlo se necessario, specialmente durante il trattamento concomitante con digitale. Si devono utilizzare lassativi che non stimolino la peristalsi.

Digitale. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità della digitale. Si raccomanda il monitoraggio del potassio e magnesio nel plasma e il controllo dell’ECG, nonché la correzione del trattamento se necessario.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Possibile insorgenza di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente nei pazienti con insufficienza renale o diabete). Si deve monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare il monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale legata all’assunzione di diuretici, specialmente diuretici dell’ansa. Non si deve utilizzare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Agenti di contrasto iodati. In caso di disidratazione causata dall’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l’uso di alte dosi di agenti di contrasto iodati. Prima dell’uso di agenti di contrasto iodati, è necessario ripristinare l’equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste il rischio di aumento del contenuto di calcio nel sangue a causa della ridotta escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste il rischio di aumento del livello di creatinina nel sangue senza variazione della concentrazione di ciclosporina circolante, anche in assenza di carenza di acqua e sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico). Riducono l’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide.

Per la combinazione a basso dosaggio del medicinale IN-ALITER non è stato dimostrato un significativo riduzione degli effetti indesiderati rispetto all'uso delle corrispondenti dosi dei suoi componenti come monopreparati, ad eccezione dell'ipokaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente inizia contemporaneamente due nuove sostanze attive antipertensive, non si può escludere un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche. Per minimizzare tale rischio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio. L'associazione con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l'uso contemporaneo di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, l'uso di un doppio blocco del RAAS mediante l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). Se tuttavia la terapia con doppio blocco del RAAS è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto supervisione specialistica e con frequente monitoraggio attento della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. La combinazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. In pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaghenopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di riferire al medico qualsiasi segno di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con lievi variazioni del livello di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/angioedema (edema angioneurotico). In pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi è necessario interrompere immediatamente il farmaco e istituire un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema è limitato al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente, sebbene l'uso di antistaminici possa essere utile per alleviare i sintomi. L'angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessaria un'immediata terapia di emergenza, che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. L'angioedema è stato riportato più frequentemente in pazienti di razza nera in trattamento con inibitori dell'ACE rispetto ad altri gruppi razziali. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE appartengono a un gruppo a rischio elevato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l'angioedema intestinale non è stato preceduto da angioedema del viso e il livello dell'inibitore della C1-esterasi era normale. La diagnosi di angioedema è stata confermata tramite procedure come tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico; i sintomi sono scomparsi dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere un angioedema intestinale.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. L'inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racecadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR e gliptine in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante terapie desensibilizzanti con preparati contenenti veleno d'ape. Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e il loro uso deve essere evitato durante l'immunoterapia con preparati contenenti veleno d'ape. Tuttavia, nei pazienti che necessitano sia di inibitori dell'ACE che di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia desensibilizzante.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante aferesi LDL con dextrano solfato, sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono ricevere un tipo diverso di membrana dialitica o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esistono dati sull'uso del perindopril in pazienti dopo trapianto renale recente.

Ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, in trattamento con diuretici dell'ansa a dosi elevate, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose i pazienti devono essere attentamente monitorati. Simili precauzioni sono necessarie nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se continuare la terapia.

Avvertenze particolari relative all'indapamide.

Encefalopatia epatica. In pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Durante l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il farmaco. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dal sole o da fonti artificiali di ultravioletti.

Misure precauzionali.

Misure precauzionali comuni a perindopril e indapamide

Compromissione della funzionalità renale. Per le dosi 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Per la dose 8 mg/2,5 mg: il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione renale, gli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto, con possibilità di ripresa a dose ridotta o con uno solo dei componenti. Tali pazienti richiedono un monitoraggio frequente dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: a 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione renale, inclusa stenosi dell'arteria renale. Questo medicinale non deve essere usato in pazienti con stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (soprattutto con stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di una rapida riduzione della pressione arteriosa. È necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti si deve controllare regolarmente il livello di elettroliti nel plasma. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Un'ipotensione transitoria non è una controindicazione al proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti.

Livello di potassio. La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo in combinazione con un diuretico, si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio, pertanto è controindicato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi.

Misure precauzionali relative al perindopril

Tosse. È stata riportata tosse secca durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibile eziologia iatrogena. Se l'uso di un inibitore dell'ACE è necessario per il trattamento del paziente, si può decidere di proseguire la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del RAAS si osserva in caso di grave deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edemi e ascite. Il blocco di questo sistema con inibitori dell'ACE, specialmente alla prima assunzione e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare una rapida riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Talvolta, sebbene raramente, ciò può verificarsi in qualsiasi momento e con esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta, aumentata gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale il farmaco deve essere usato con particolare cautela, iniziando il trattamento con una bassa dose.

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'ACE possono essere utili per pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile.

Per le dosi 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: se IN-ALITER viene prescritto a pazienti con nota stenosi dell'arteria renale o sospetta, il trattamento deve iniziare in regime ospedaliero con una bassa dose e sotto controllo del livello di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti si è osservata insufficienza renale funzionale, reversibile con l'interruzione del trattamento.

Per la dose 8 mg/2,5 mg: IN-ALITER non deve essere prescritto a pazienti con stenosi nota dell'arteria renale o sospetta. In tal caso, il trattamento deve iniziare in regime ospedaliero con una dose inferiore a quella raccomandata.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) deve iniziare sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con β-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica non deve essere interrotto; si deve aggiungere un inibitore dell'ACE al β-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all'aumento del potassio ematico) deve iniziare sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve controllare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera ipertesi rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione, come il perindopril, almeno 1 giorno prima di un intervento chirurgico, se possibile.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/ipertrofica cardiomiopatia. Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Nei pazienti che sviluppano ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere il farmaco e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, si è osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti (specialmente disidratazione), scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, altri inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico a dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e di diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può causare un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si deve usare cautela con diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina e si deve effettuare un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante di questi farmaci è ritenuto appropriato, si deve procedere con cautela e con controlli frequenti del livello di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali relative all'indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livello di sodio. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari si deve determinare il livello di sodio nel plasma. L'iponatriemia può inizialmente essere asintomatica, quindi è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere più frequente nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. La riduzione del livello di potassio nel sangue con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente con grave ipokaliemia concomitante. Si deve prevenire la riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall'uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o iatrogeno appartengono anch'essi al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore favorevole per lo sviluppo di aritmie gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale. È necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del livello di potassio nel plasma deve avvenire entro la prima settimana di trattamento. In caso di riduzione del livello di potassio nel sangue, si deve correggerlo.

La rilevazione di ipokaliemia richiede la sua correzione. L'ipokaliemia causata da bassi livelli di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento temporaneo del livello di calcio nel sangue. Un marcato aumento del calcio ematico può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e si deve monitorare la funzionalità delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e quelli correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del livello di glucosio nel sangue è molto importante per i pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di basso livello di potassio.

Acido urico. In pazienti con livello elevato di acido urico nel sangue, è possibile un aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livello di creatinina nel sangue < 25 mg/l, cioè < 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere calcolato con la formula di Cockcroft, tenendo conto di età, peso e sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 - età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma, dove l'età è espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi e il livello di creatinina nel plasma in micromoli/litro. Questa formula è adatta per il calcolo del livello di creatinina nel plasma negli uomini anziani, ma per le donne il risultato deve essere moltiplicato per 0,85. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'uso di diuretici all'inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare, portando a un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti con normale funzionalità renale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare reazioni idiosincrasiche che portano a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi. Gli sportivi devono essere consapevoli che questo medicinale contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei controlli antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.

Avvertenze relative al perindopril. Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell'ACE sono stati usati durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). Il trattamento prolungato con un diuretico tiazidico durante il terzo trimestre di gravidanza può causare riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso ematico uteroplacentare, portando a ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla riproduzione. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento. IN-ALITER non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il farmaco, considerando l'importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

Avvertenze comuni a perindopril e indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Le sostanze attive perindopril e indapamide, singolarmente o in combinazione come medicinale IN-ALITER, non influenzano la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosaggio d'uso.

Per uso orale.

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Se la pressione arteriosa non è controllata dopo 1 mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Può essere raccomandata una titolazione individuale delle singole componenti del farmaco. Se clinicamente indicato, è possibile passare direttamente dalla monoterapia al trattamento con IN-ALITER 4 mg/1,25 mg.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno.

Pazienti anziani (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata di IN-ALITER 2 mg/0,625 mg – 1 compressa al giorno.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: Nei pazienti anziani il trattamento deve essere prescritto tenendo conto dei valori di pressione arteriosa e della funzionalità renale.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: Nei pazienti anziani deve essere determinato il livello di creatinina plasmatica, tenendo conto dell'età, del peso corporeo e del sesso. Il trattamento nei pazienti anziani può essere iniziato in caso di normale funzionalità renale e dopo aver valutato la risposta della pressione arteriosa alla terapia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la dose massima giornaliera è di 1 compressa di IN-ALITER 2 mg/0,625 mg. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non richiedono alcuna modifica della dose. Il normale monitoraggio medico deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi adeguate dei singoli componenti del farmaco. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non richiedono alcuna modifica della dose. Il normale monitoraggio medico deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: In caso di compromissione renale grave o moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Il normale monitoraggio medico deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

In caso di grave compromissione della funzionalità epatica il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato non è richiesta alcuna modifica della dose.

Popolazione pediatrica.

IN-ALITER non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. Sicurezza ed efficacia dell'uso di perindopril/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati sono insufficienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l'ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può progredire fino all'anuria (a causa di ipovolemia), nonché shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso includono una rapida eliminazione del farmaco dall'organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente, in condizioni ospedaliere, deve essere normalizzato l'equilibrio idroelettrolitico. In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa leggermente abbassata. Se necessario, deve essere effettuata la somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, la forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma indotta dall'indapamide. Nell'1-6% dei pazienti trattati con il medicinale perindopril/indapamide si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: con perindopril – capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide – ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulare.

Durante gli studi clinici e/o l'uso post-commercializzazione del medicinale sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate secondo la frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (molto raro – perindopril).

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro – perindopril).

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* – perindopril); agranulocitosi (vedi sezione «Avvertenze speciali») (molto raro – perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro – indapamide); pancitopenia (molto raro – perindopril); leucopenia (molto raro – perindopril e indapamide); neutropenia (vedi sezione «Avvertenze speciali») (molto raro – perindopril); anemia emolitica (molto raro – perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali») (molto raro – perindopril e indapamide).

Sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune – indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali») (comune – indapamide); ipoglicemia (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* – perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del medicinale (vedi sezione «Avvertenze speciali») (non comune* – perindopril); iponatriemia (vedi sezione «Avvertenze speciali») (non comune* – perindopril, non comune – indapamide); ipocloremia (rado – indapamide); ipomagnesiemia (rado – indapamide); ipercalcemia (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema nervoso: capogiri (comune – perindopril); cefalea (comune – perindopril, raro – indapamide); parestesia (comune – perindopril, raro – indapamide); disgeusia (comune – perindopril); sonnolenza (non comune* – perindopril); sincope (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio è possibile l'insorgenza di ictus (vedi sezione «Avvertenze speciali») (molto raro – perindopril); in caso di insufficienza epatica è possibile l'insorgenza di encefalopatia epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'occhio: disturbi visivi (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); miopia (vedi sezione «Avvertenze speciali») (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide), versamento coroideale (frequenza non nota – indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini (comune – perindopril, raro – indapamide); acufene (comune – perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (non comune* – perindopril); tachicardia (non comune* – perindopril); angina (vedi sezione «Avvertenze speciali») (molto raro – perindopril); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro – perindopril e indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio è possibile l'insorgenza di infarto del miocardio (vedi sezione «Avvertenze speciali») (molto raro – perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all'ipotensione) (vedi sezione «Avvertenze speciali») (comune – perindopril, molto raro – indapamide); vasculite (non comune* – perindopril); vampate (rado* – perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota – perindopril).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse (vedi sezione «Avvertenze speciali») (comune – perindopril); dispnea (comune – perindopril); broncospasmo (non comune – perindopril); pneumonite eosinofila (molto raro – perindopril).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune – perindopril); stitichezza (comune – perindopril, raro – indapamide); diarrea (comune – perindopril); dispepsia (comune – perindopril); nausea (comune – perindopril, raro – indapamide); vomito (comune – perindopril, non comune – indapamide); secchezza orale (non comune – perindopril, raro – indapamide); pancreatite (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie epatobiliari: epatite (vedi sezione «Avvertenze speciali») (molto raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto raro – indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune – perindopril); eruzioni cutanee (comune – perindopril); rash maculopapulare (comune – indapamide); orticaria (vedi sezione «Avvertenze speciali») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); porpora (non comune – indapamide); iperidrosi (non comune – perindopril); reazioni da fotosensibilità (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); pemfigoide (non comune* – perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (rado* – perindopril); eritema multiforme (molto raro – perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro – indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota – indapamide); artralgia (non comune* – perindopril); mialgia (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota – indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota – indapamide).

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); insufficienza renale acuta (rado – perindopril); anuria/oliguria (rado* – perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile (non comune – perindopril e indapamide).

Condizioni generali e reazioni in sede di somministrazione: astenia (comune – perindopril); dolore toracico (non comune* – perindopril); malessere (non comune* – perindopril); edema periferico (non comune* – perindopril); piressia (non comune* – perindopril); affaticamento (rado – indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'urea nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (rado – perindopril); aumento degli enzimi epatici (rado – perindopril, frequenza non nota – indapamide); riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (vedi sezione «Avvertenze speciali») (molto raro – perindopril); aumento del glucosio nel sangue (frequenza non nota – indapamide); aumento dell'acido urico nel sangue (frequenza non nota – indapamide); allungamento dell'intervallo QT all'ECG (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* – perindopril).

* Frequenza delle reazioni avverse osservate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse (10 × 3) in blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKIM» (unità produttiva (tutte le fasi del processo produttivo)).

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 93400, oblast' di Luhansk, c. Severodonetsk, via Promyslova, 24-v

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, c. Kiev, via Budindustrii, 5.

Per segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale, è possibile contattare il numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).