Ин-алитер

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИН-АЛИТЕР (IN-ALITER)

Состав:

действующие вещества: perindopril, indapamide;

1 таблетка содержит 2 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 1,669 мг периндоприла, и 0,625 мг индапамида,

или 4 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 3,338 мг периндоприла, и 1,25 мг индапамида,

или 8 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 6,676 мг периндоприла, и 2,5 мг индапамида;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Периндоприл и диуретики. Код АТХ C09B A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. ИН-АЛИТЕР — это комбинация ингибитора АПФ периндоприла терт-бутиламина и сульфонамидного диуретика индапамида. Его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.

Механизм действия. ИН-АЛИТЕР оказывает аддитивный синергический эффект двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия периндоприла. Периндоприл — ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающее вещество), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и способствует распаду брадикинина (вазодилатирующего вещества) до неактивных гептапептидов. Ингибирование АПФ приводит к: снижению секреции альдостерона; повышению активности ренина в плазме крови, при этом альдостерон не оказывает негативного влияния; уменьшению общего периферического сопротивления сосудов за счёт преобладающего влияния на сосуды мышц и почек; при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже при длительном лечении. Кроме того, периндоприл снижает артериальное давление (АД) у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны. Периндоприл уменьшает нагрузку на сердце за счёт вазодилататорного действия на вены (возможно, за счёт изменений в метаболизме простагландинов) — снижение преднагрузки, а также за счёт уменьшения общего периферического сопротивления сосудов — снижение постнагрузки на сердце. Исследования, проведённые у пациентов с сердечной недостаточностью, показали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков, снижению общего периферического сопротивления сосудов, увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса, увеличению регионарного кровотока в мышцах. Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Механизм действия индапамида. Индапамид — производное сульфаниламида с индоловым кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов и в меньшей степени — калия и магния с мочой, тем самым увеличивая диурез и обеспечивая антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты. ИН-АЛИТЕР оказывает дозозависимое антигипертензивное действие на систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, как в положении лёжа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата сохраняется в течение 24 часов. Снижение артериального давления достигается менее чем за один месяц без развития тахифилаксии; прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. В ходе клинических исследований установлено, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает антигипертензивное действие синергического происхождения, являющееся результатом отдельных эффектов компонентов лекарственного средства.

PICXEL — многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в ходе которого по данным эхокардиографии оценивалось влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии. В ходе исследования PICXEL пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка > 120 г/м² у мужчин и > 100 г/м² у женщин) были рандомизированы в две группы: одна группа пациентов принимала 2 мг периндоприла терт-бутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина)/0,625 мг индапамида, другая — 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы корректировали в зависимости от показателей артериального давления (АД): дозу периндоприла терт-бутиламина увеличивали до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), индапамида — до 2,5 мг, эналаприла — до 40 мг 1 раз в сутки. Препараты в начальной дозе продолжали принимать 34 % пациентов в группе периндоприла/индапамида (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20 % в группе эналаприла (10 мг). Среди всех рандомизированных пациентов к концу лечения индекс массы левого желудочка достоверно более значительно снизился у пациентов, получавших периндоприл/индапамид (–10,1 г/м²), по сравнению с группой эналаприла (–1,1 г/м²). Разница между двумя группами составила –8,3 (95 % доверительный интервал [ДИ] от –11,5 до –5,0, p < 0,0001). Лучшего эффекта в отношении снижения индекса массы левого желудочка удалось достичь при приёме максимальных доз периндоприла/индапамида (10 мг/2,5 мг). Артериальное давление более эффективно снижалось в группе периндоприла/индапамида: разница среднего снижения АД между двумя группами пациентов составила –5,8 мм рт. ст. (95 % ДИ от –7,9 до –3,7, p < 0,0001) для САД и –2,3 мм рт. ст. (95 % ДИ от –3,6 до –0,9, p = 0,0004) для ДАД.

ADVANCE — международное многоцентровое рандомизированное исследование с би-факториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение) и преимуществ стратегии интенсивного контроля гликемии (уровень HbA1c ≤ 6,5 %) на основе «Гликлазида MR» («Диабетона® MR») по сравнению со стандартным контролем гликемии (дизайн PROBE [проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой слепым методом]) в отношении влияния на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Первичная конечная точка включала основные макроваскулярные (сердечно-сосудистая летальность, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микрососудистые (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) события. В исследовании приняли участие 11140 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Средний возраст пациентов составил 66 лет, индекс массы тела (ИМТ) — 28 кг/м², продолжительность диабета — 8 лет, HbA1c — 7,5 % и САД/ДАД — 145/81 мм рт. ст. Среди них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациентов имели в анамнезе микро- и макрососудистые заболевания соответственно и 27 % имели микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75 %), для снижения липидов (35 %, в основном статины — 28 %), ацетилсалициловую кислоту или другие антиагреганты (47 %). В течение 6 недель вводного периода пациенты получали комбинацию периндоприла/индапамида и продолжали принимать обычную для них сахароснижающую терапию. Далее пациентам по рандомизированному принципу был назначен приём плацебо (n = 5571) или комбинации периндоприла/индапамида (n = 5569). Периндоприл/индапамид, 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не подходит для начала терапии. Лечение начинали с периндоприла 2,5 мг/индапамида 0,625 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки. Через 3 месяца, при хорошей переносимости, дозу повышали. То есть назначали препарат периндоприл/индапамид, 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 таблетке 1 раз в сутки. Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привело к достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки (95 % ДИ [0,828; 0,996], р = 0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с плацебо были обусловлены: достоверным снижением относительного риска общей летальности на 14 % (95 % ДИ [0,75; 0,98], р = 0,025); достоверным снижением относительного риска сердечно-сосудистой летальности на 18 % (95 % ДИ [0,68; 0,98], р = 0,027); достоверным снижением относительного риска всех видов почечных осложнений на 21 % (95 % ДИ [0,74; 0,86], р < 0,001). В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, получавших периндоприл/индапамид, отмечалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9 % (95 % ДИ [0,82; 1,0], р = 0,052) по сравнению с группой плацебо. В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечалось: достоверное снижение относительного риска общей летальности на 16 % (95 % ДИ [0,73; 0,97], р = 0,019); достоверное снижение относительного риска сердечно-сосудистой летальности на 20 % (95 % ДИ [0,66; 0,97], р = 0,023); достоверное снижение относительного риска всех видов почечных осложнений на 20 % (95 % ДИ [0,73; 0,87], р < 0,001). Преимущества лечения, направленного на снижение артериального давления, не зависели от преимуществ, достигнутых у пациентов, получавших лечение по стратегии интенсивного контроля гликемии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с периндоприлом. Периндоприл эффективно снижает АД при всех степенях артериальной гипертензии: лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение САД и ДАД наблюдается как в положении лёжа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приёма однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл обеспечивает высокий уровень остаточного ингибирования АПФ (около 80 %) через 24 часа после приёма. У пациентов, отвечавших на лечение, нормализация АД достигается через месяц и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение терапии не сопровождается синдромом отмены. Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентных артериях и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При необходимости добавление тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму. Комбинированное применение ингибитора АПФ и тиазидного диуретика уменьшает риск гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с индапамидом. При применении в качестве монотерапии индапамид оказывает антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида пропорционально улучшению эластичности артерий и снижению резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении дозы антигипертензивное действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает плато, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, не следует увеличивать дозу препарата. Более того, как показано в ходе исследований различной продолжительности (короткой, средней и длительной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства периндоприла и индапамида в составе лекарственного средства ИН-АЛИТЕР не отличаются от свойств при их отдельном применении.

Фармакокинетические свойства периндоприла.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приёма периндоприл быстро всасывается, его максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Поскольку приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижает его биодоступность, периндоприл следует принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой.

Распределение. Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20 %, в основном с АПФ, и зависит от концентрации.

Биотрансформация. Периндоприл является пролекарством. Так, 27 % принятой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита — периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Равновесное состояние достигается в течение 4 суток.

Линейность/нелинейность. Была продемонстрирована линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек. Для пациентов с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, таким пациентам не требуется коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Фармакокинетические свойства индапамида.

Абсорбция. Индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приёма препарата.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 79 %.

Биотрансформация и выведение. Период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем — 18 часов). Повторный приём не приводит к кумуляции. Выведение происходит главным образом с мочой (70 % дозы) и фекалиями (22 %) в виде неактивных метаболитов.

Особые категории пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Клинические характеристики.

Показания.

Дозировка 2 мг/0,625 мг:

− эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов.

Дозировка 4 мг/1,25 мг:

− эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов;

− при необходимости дополнительного контроля артериального давления при применении периндоприла как монотерапии.

Дозировка 8 мг/2,5 мг:

− артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется применение периндоприла терти-бутиламина в дозе 8 мг и индапамида в дозе 2,5 мг.

Противопоказания.

Связанные с периндоприлом: повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому ингибитору АПФ; ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»); врождённый или идиопатический ангионевротический отек; беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»); одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. ИН-АЛИТЕР не следует применять ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с индапамидом: повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым другим сульфонамидам; тяжёлая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин); печеночная энцефалопатия; тяжёлая степень нарушения функции печени; гипокалиемия.

Связанные с препаратом ИН-АЛИТЕР: повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу. Из-за отсутствия достаточного клинического опыта ИН-АЛИТЕР не следует применять: пациентам, находящимся на гемодиализе; пациентам с некомпенсированной сердечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, общие для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. При одновременном применении с ингибиторами АПФ (иАПФ) сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и увеличении его токсичности. Одновременное применение периндоприла с индапамидом и литием не рекомендуется, однако если это действительно необходимо, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, требующее особого внимания

Баклофен. Усиливается антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах ≥ 3 г/сут). При одновременном применении иАПФ и НПВС, например ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение иАПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам необходимо восстановить водный баланс до начала лечения и контролировать функцию почек в начале и в течение комбинированной терапии.

Одновременное применение, требующее внимания

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики. Усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в результате одновременного применения иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с увеличением частоты возникновения таких побочных реакций, как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение иАПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение иАПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаagliптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, но у некоторых пациентов, принимающих ИН-АЛИТЕР, может развиться гиперкалиемия. Некоторые препараты или терапевтические классы, такие как алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины, иммунодепрессанты (такие как циклоспорин или такролимус) и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду, могут вызвать развитие гиперкалиемии. Комбинация этих препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение препарата ИН-АЛИТЕР с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек повышается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен. У всех других групп пациентов, как и у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек, повышается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующая терапия иАПФ и блокатором рецепторов ангиотензина. Сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или при сахарном диабете с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия иАПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождалась повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС. Применение двойной блокады (то есть комбинации иАПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия в крови и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), калий (соли). Существует риск развития гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Комбинация периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). В случае если одновременное применение всё же показано, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови. Информация о применении спиронолактона пациентам с сердечной недостаточностью приведена в пункте «Одновременное применение, требующее особого внимания».

Одновременное применение, требующее особого внимания

Противодиабетические средства (инсулин, гипогликемические средства для перорального применения). Одновременное применение иАПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения) может усиливать сахароснижающий эффект с риском развития гипогликемии. Этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, особенно при наличии дефицита воды и натрия, после начала терапии иАПФ может чрезмерно снизиться артериальное давление. Вероятность развития гипотензивных эффектов может быть снижена путём отмены приёма диуретика, увеличения объёма циркулирующей крови или потребления соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низкой дозы с постепенным её повышением. Пациентам с артериальной гипертензией, когда предыдущая терапия диуретиком могла вызвать дефицит воды/натрия, следует отменить приём диуретика перед началом применения иАПФ (в таком случае приём диуретика со временем может быть возобновлён) или начать лечение иАПФ с низкой дозы с постепенным её повышением. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью, которые применяют диуретик, лечение иАПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение нескольких первых недель терапии иАПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами иАПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, которые ранее принимали иАПФ и петлевые диуретики, существует риск развития гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Одновременное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение этих лекарственных средств может усиливать гипотензивные эффекты периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид. Одновременное применение с иАПФ может привести к повышению риска лейкопении (см. раздел «Особенности применения»).

Анестезирующие средства. иАПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых анестезирующих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие иАПФ.

Препараты золота. При лечении пациентов инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременном применении иАПФ, включая периндоприл, в редких случаях сообщалось о развитии нитроидных реакций (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Взаимодействия, связанные с индапамидом.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Из-за риска развития гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как (приведённый перечень не является полным) антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); класса III (например, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол); некоторые антипсихотики: фенотиазины (например, хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например, амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например, дроперидол, галоперидол), другие антипсихотики (например, пимозид); другие вещества (например, бепридила, цизаприда, дифеманила, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин). Следует предотвращать снижение калия в плазме крови и при необходимости его корректировать, а также контролировать интервал QT.

Лекарственные средства, снижающие содержание калия в крови. Амфотерицин В для внутривенного применения, глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактин, слабительные средства, стимулирующие перистальтику, повышают риск снижения уровня калия в сыворотке крови (аддитивный эффект). Следует контролировать содержание калия в плазме крови и корректировать его при необходимости, в частности при одновременном лечении препаратами наперстянки. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствуют токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль, а при необходимости корректировать лечение.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Одновременное применение, требующее внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Возможное развитие гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или с сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и при необходимости пересмотреть терапию.

Метформин. Может вызвать лактацидоз вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приёмом диуретиков, особенно петлевых. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства. При дегидратации, вызванной применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодсодержащих контрастных средств. Перед применением йодсодержащих контрастных препаратов необходимо восстановить водный баланс.

Кальций (соли). Существует риск увеличения содержания кальция в крови вследствие уменьшения его выведения с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Существует риск увеличения содержания креатинина в крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже в отсутствие дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактин (системного действия). Уменьшают антигипертензивный эффект (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

Особенности применения.

Особые предостережения.

Особые предостережения, общие для периндоприла и индапамида.

Для низкодозовой комбинации лекарственного средства ИН-АЛИТЕР не было продемонстрировано достоверного снижения нежелательных реакций по сравнению с применением соответствующих доз его компонентов в виде монопрепаратов, за исключением гипокалиемии (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент начинает применение сразу двух новых антигипертензивных действующих веществ, нельзя исключить повышение частоты возникновения идиосинкратических реакций. Для минимизации такого риска следует тщательно контролировать состояние пациента.

Литий. Одновременное применение с комбинацией периндоприл/индапамид, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые предостережения, связанные с периндоприлом

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому применение двойной блокады РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если же терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, то она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Калийсберегающие средства, добавки или заменители соли, содержащие калий. Комбинация периндоприла с калийсберегающими средствами, добавками или заменителями соли, содержащими калий, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с особой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, а также при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла таким больным рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например, боль в горле, повышение температуры тела) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек (ангиоотек). У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием препарата и установить медицинское наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Если отек распространялся только в зону лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшалось без лечения, хотя применение антигистаминных препаратов было полезным для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходима срочная неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или мероприятия по обеспечению проходимости дыхательных путей. О развитии ангионевротического отека чаще сообщалось у пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, по сравнению с представителями других рас. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с приемом ингибиторов АПФ, относятся к группе повышенного риска развития ангионевротического отека во время приема ингибиторов АПФ. Сообщалось о редких случаях интестинального ангионевротического отека у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); иногда интестинальный ангионевротический отек не сопровождался проявлением предшествующего ангионевротического отека лица и уровень ингибитора С1-эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека был установлен с помощью таких процедур, как компьютерная томография брюшной полости или ультразвуковое исследование, или во время хирургического вмешательства; после отмены ингибиторов АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При возникновении абдоминальной боли у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить интестинальный ангионевротический отек.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR и глиптинами у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации. Сообщалось о единичных случаях продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их приема во время иммунотерапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Однако у пациентов, которым требуется применение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизации, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению приема ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП). У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения афереза ЛНП с использованием декстрана сульфата, редко сообщалось о возникновении опасных для жизни анафилактоидных реакций. Этих реакций можно избежать, если временно воздержаться от терапии ингибиторами АПФ перед проведением каждого афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время гемодиализа с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Пациенты после трансплантации почки. Опыт назначения периндоприла пациентам после недавно проведенной операции по трансплантации почки отсутствует.

Артериальная гипотензия. Сообщалось о возникновении симптоматической артериальной гипотензии у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии более вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают петлевые диуретики в больших дозах, имеют гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам следует находиться под тщательным наблюдением врача. Такие же предостережения существуют для лиц с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

Ишемическая болезнь сердца. Если в течение первого месяца лечения периндоприлом был эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение риска/пользы, прежде чем решать вопрос о продолжении терапии.

Особые предостережения, связанные с индапамидом.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно при наличии дисбаланса электролитов, может вызвать развитие печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать до печеночной комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о возникновении реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления реакции фоточувствительности рекомендуется прекратить прием препарата. Если же есть необходимость в возобновлении его применения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожности.

Меры предосторожности, общие для периндоприла и индапамида

Нарушение функции почек. Для дозировок 2 мг/0,625 мг и 4 мг/1,25 мг: при тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано.

Для дозировки 8 мг/2,5 мг: при тяжелой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) лечение препаратом противопоказано.

Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без наличия признаков нарушения функции почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить с возможностью его возобновления в меньшей дозе или только одним из его компонентов. Таким пациентам необходимо проводить частый мониторинг уровня калия и креатинина в крови: через 2 недели от начала лечения и далее каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, в том числе со стенозом почечной артерии. Этот препарат не следует применять пациентам с выраженным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов. У пациентов с дефицитом натрия (особенно при наличии стеноза почечных артерий) существует риск резкого снижения артериального давления. Необходим систематический мониторинг по клиническим признакам дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при интеркуррентных случаях рвоты или диареи. У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. При возникновении значительной артериальной гипотензии может потребоваться внутривенная инфузия изотонического раствора натрия хлорида. Временная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно возобновить в уменьшенной дозе или только одним из компонентов препарата.

Уровень калия. Комбинация периндоприла и индапамида не исключает возможности возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства в комбинации с диуретиком, следует проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови.

Вспомогательные вещества. В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому его применение противопоказано пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы, недостаточностью лактазы.

Меры предосторожности, связанные с периндоприлом

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Этот кашель является стойким и прекращается после отмены препарата. В случае появления этого симптома необходимо учитывать возможность его ятрогенной этиологии. Если назначение ингибиторов АПФ для лечения пациента является необходимым, может быть принято решение о продолжении терапии.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при наличии сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов). Значительная стимуляция РААС наблюдалась во время острого дефицита воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким артериальным давлением, при наличии стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или циррозе печени с отеками и асцитом. Блокирование этой системы ингибиторами АПФ, особенно при первом применении и в течение первых 2 недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда, хотя и редко, это может возникнуть в любое время и иметь острое начало. В таких случаях лечение следует начинать с меньшей дозы с постепенным ее увеличением.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия в крови. Для снижения риска возникновения внезапной артериальной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу препарата следует корректировать в зависимости от ответа артериального давления на лечение.

Атеросклероз. Риск возникновения артериальной гипотензии существует во всех группах пациентов, но пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью церебрального кровообращения препарат следует применять с особой осторожностью, начиная лечение с низкой дозы.

Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть полезны для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ожидают операции или если такая операция невозможна.

Для дозировок 2 мг/0,625 мг и 4 мг/1,25 мг: если ИН-АЛИТЕР назначен пациентам с наличием стеноза почечной артерии или с подозрением на него, лечение необходимо начинать в условиях стационара с низкой дозы и под контролем уровня калия в крови, поскольку у некоторых пациентов наблюдалась функциональная почечная недостаточность, которая была обратимой при прекращении лечения.

Для дозировки 8 мг/2,5 мг: ИН-АЛИТЕР не следует назначать пациентам с наличием стеноза почечной артерии или с подозрением на него. В таком случае лечение необходимо начинать в условиях стационара с меньшей дозы, чем рекомендованная доза препарата.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Лечение пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV класса) следует начинать под медицинским наблюдением с уменьшенной начальной дозы. Лечение β-блокаторами пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью прекращать не нужно, необходимо добавить ингибитор АПФ к β-блокатору.

Пациенты с сахарным диабетом. Лечение пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия в крови) следует начинать под медицинским наблюдением с уменьшенной начальной дозы. У пациентов с сахарным диабетом, которые ранее применяли пероральные сахароснижающие средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца лечения ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких больных.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызвать артериальную гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика с гипотензивным потенциалом. Поэтому лечение ингибиторами АПФ длительного действия, таким как периндоприл, в случае возможности рекомендуется прекратить за 1 сутки до хирургического вмешательства.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка следует с осторожностью применять ингибиторы АПФ.

Печеночная недостаточность. Редко применение ингибиторов АПФ ассоциировалось с развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи и прогрессирующего до быстротекущего некроза печени, иногда с летальным исходом. Пациентам, у которых во время приема ингибиторов АПФ развилась желтуха с повышением уровня печеночных ферментов, следует прекратить применение ингибиторов АПФ и обеспечить соответствующий медицинский надзор (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), добавками или заменителями соли, содержащими калий; или применение других препаратов, связанных с повышением уровня калия в сыворотке крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина, других ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥ 3 г/сут, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС, иммунодепрессивных средств, таких как циклоспорин или такролимус, триметоприма). Применение добавок или заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры предосторожности, связанные с индапамидом

Водно-электролитный баланс

Уровень натрия. Перед началом лечения и далее через регулярные промежутки времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в крови сначала может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный мониторинг. Контроль следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и больных циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к обезвоживанию и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия. Снижение уровня калия в крови с развитием гипокалиемии является основным фактором риска при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Поступала информация о возникновении рабдомиолиза, преимущественно с сопутствующей тяжелой гипокалиемией. Следует предотвращать снижение уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у определенных категорий пациентов высокого риска, таких как пациенты пожилого возраста и/или те, кто недостаточно питается, независимо от применения других лекарственных средств, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений сердечного ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, является благоприятным фактором возникновения нарушений сердечного ритма тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной. Необходим более частый контроль уровня калия в крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует провести на первой неделе лечения. При пониженном уровне калия в крови необходимо его скорректировать.

Выявление гипокалиемии требует ее коррекции. Гипокалиемия, возникшая вследствие низкой концентрации магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не проводится коррекция уровня магния.

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному временному повышению уровня кальция в крови. Значительное повышение уровня кальция в крови может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреозом. В таких случаях лечение следует прекратить и провести мониторинг функции паращитовидных желез.

Магний в плазме крови. Было показано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень глюкозы в крови. Контроль уровня глюкозы в крови является очень важным для пациентов с сахарным диабетом, особенно при пониженном уровне калия.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови возможно увеличение количества приступов подагры.

Функция почек и диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек в норме или нарушения незначительны (уровень креатинина в крови < 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови следует определять по формуле Кокрофта с учетом возраста, массы тела и пола: клиренс креатинина (clcr) = (140 – возраст) × масса тела/0,814 × уровень креатинина в плазме крови, где возраст выражен в годах, масса тела – в килограммах, уровень креатинина в плазме крови – в микромолях/литр. Эта формула приемлема для определения уровня креатинина плазмы крови у мужчин пожилого возраста, но для женщин ее следует адаптировать путем умножения результата на 0,85. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, снижает клубочковую фильтрацию, что может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет побочных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может ухудшить имеющуюся почечную недостаточность.

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – это как можно скорее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные, медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены. Спортсмены должны помнить, что этот препарат содержит действующее вещество, которое может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют беременность.

Предостережения, связанные с периндоприлом. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет; однако нельзя исключить небольшое повышение этого риска. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и в случае необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает токсичное воздействие на плод (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же ингибиторы АПФ применяли во II и III триместрах беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование функций почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные о применении индапамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Результатом длительного применения тиазидного диуретика во III триместре беременности может быть снижение объема циркулирующей крови беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсичного воздействия на репродуктивную функцию. Как меру предосторожности желательно избегать применения индапамида во время беременности.

Кормление грудью. ИН-АЛИТЕР не рекомендован в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата, учитывая важность терапии для матери.

Предостережения, связанные с периндоприлом. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. Следует отдать предпочтение альтернативному лечению с доказанным профилем безопасности, особенно в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца.

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых в период кормления грудью связывают со снижением или даже подавлением лактации. Индапамид не рекомендован в период кормления грудью.

Фертильность

Предостережения, общие для периндоприла и индапамида. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Действующие вещества периндоприл и индапамид по отдельности или комбинация в виде лекарственного средства ИН-АЛИТЕР не влияют на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Как следствие, способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может ухудшиться.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг: Рекомендуемая доза лекарственного средства ИН-АЛИТЕР — 1 таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой. Если артериальное давление не достигает контроля через 1 месяц лечения, дозу можно удвоить.

ИН-АЛИТЕР 4 мг/1,25 мг: Рекомендуемая доза лекарственного средства ИН-АЛИТЕР — 1 таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой. Может быть рекомендован индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов препарата. При клинической целесообразности возможен переход от монотерапии непосредственно к лечению препаратом ИН-АЛИТЕР 4 мг/1,25 мг.

ИН-АЛИТЕР 8 мг/2,5 мг: Рекомендуемая доза лекарственного средства ИН-АЛИТЕР — 1 таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг: Лечение следует начинать с рекомендованной дозы препарата ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг — 1 таблетка в сутки.

ИН-АЛИТЕР 4 мг/1,25 мг: пациентам пожилого возраста лечение следует назначать с учетом показателей артериального давления и функции почек.

ИН-АЛИТЕР 8 мг/2,5 мг: пациентам пожилого возраста следует определить уровень креатинина плазмы крови с учетом возраста, массы тела и пола. Лечение пациентов пожилого возраста можно начинать при нормальной функции почек и после учета реакции артериального давления на терапию.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг: При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам со среднетяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) максимальная суточная доза составляет 1 таблетку препарата ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

ИН-АЛИТЕР 4 мг/1,25 мг: При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам со среднетяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с применения адекватных доз отдельных компонентов препарата. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

ИН-АЛИТЕР 8 мг/2,5 мг: При тяжелых и среднетяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При тяжелых нарушениях функции печени лечение препаратом противопоказано. Пациенты со среднетяжелыми нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы.

Дети.

ИН-АЛИТЕР не следует применять для лечения детей и подростков. Безопасность и эффективность применения периндоприла/индапамида у педиатрических пациентов не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы. При передозировке наиболее частой побочной реакцией является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии), а также циркуляторным шоком. Возможны нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови), почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение (сердцебиение), брадикардия, тревожность, кашель.

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма — промывание желудка и/или применение активированного угля, после чего следует нормализовать водно-электролитный баланс в условиях стационара. При возникновении значительной артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости следует провести внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида или применить любой другой способ восстановления объема крови. Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции.

Применение периндоприла ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способствует уменьшению потерь калия в плазме крови, вызванных индапамидом. У 2–6 % пациентов, получающих препарат периндоприл/индапамид, развивается гипокалиемия (уровень калия < 3,4 ммоль/л). Наиболее часто сообщалось о возникновении следующих побочных реакций: при применении периндоприла — головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нарушение зрения, вертиго, шум в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, сыпь, судороги мышц и астения; при применении индапамида — гипокалиемия, реакции повышенной чувствительности, преимущественно дерматологические, у лиц, склонных к аллергическим и астматическим реакциям, а также макулопапулезная сыпь.

В ходе клинических исследований и/или после регистрации препарата наблюдались указанные ниже побочные реакции, распределённые по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: ринит (очень редко — периндоприл).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) (редко — периндоприл).

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл); агранулоцитоз (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл и индапамид); апластическая анемия (очень редко — индапамид); панцитопения (очень редко — периндоприл); лейкопения (очень редко — периндоприл и индапамид); нейтропения (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); гемолитическая анемия (очень редко — периндоприл и индапамид); тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность (преимущественно дерматологические реакции у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций) (часто — индапамид).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (см. раздел «Особенности применения») (часто — индапамид); гипогликемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (нечасто* — периндоприл); гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата (см. раздел «Особенности применения») (нечасто* — периндоприл); гипонатриемия (см. раздел «Особенности применения») (нечасто* — периндоприл, нечасто — индапамид); гипохлоремия (редко — индапамид); гипомагниемия (редко — индапамид); гиперкальциемия (очень редко — индапамид).

Со стороны психики: изменения настроения (нечасто — периндоприл); нарушения сна (нечасто — периндоприл); депрессия (нечасто* — периндоприл); спутанность сознания (очень редко — периндоприл).

Со стороны нервной системы: головокружение (часто — периндоприл); головная боль (часто — периндоприл, редко — индапамид); парестезия (часто — периндоприл, редко — индапамид); дисгевзия (часто — периндоприл); сонливость (нечасто* — периндоприл); обморок (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов из группы высокого риска возможно развитие инсульта (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); при печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); миопия (см. раздел «Особенности применения») (частота неизвестна — индапамид); нечёткость зрения (частота неизвестна — индапамид), хориоидальный выпот (частота неизвестна — индапамид); острая закрытоугольная глаукома (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго (часто — периндоприл, редко — индапамид); шум в ушах (часто — периндоприл).

Со стороны сердца: сердцебиение (нечасто* — периндоприл); тахикардия (нечасто* — периндоприл); стенокардия (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий) (очень редко — периндоприл и индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов из группы высокого риска возможно развитие инфаркта миокарда (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и симптомы, связанные с гипотензией) (см. раздел «Особенности применения») (часто — периндоприл, очень редко — индапамид); васкулит (нечасто* — периндоприл); приливы жара (редко* — периндоприл); феномен Рейно (частота неизвестна — периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (см. раздел «Особенности применения») (часто — периндоприл); одышка (часто — периндоприл); бронхоспазм (нечасто — периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто — периндоприл); запор (часто — периндоприл, редко — индапамид); диарея (часто — периндоприл); диспепсия (часто — периндоприл); тошнота (часто — периндоприл, редко — индапамид); рвота (часто — периндоприл, нечасто — индапамид); сухость во рту (нечасто — периндоприл, редко — индапамид); панкреатит (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); нарушение функции печени (очень редко — индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд (часто — периндоприл); сыпь (часто — периндоприл); макулопапулезная сыпь (часто — индапамид); крапивница (см. раздел «Особенности применения») (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения») (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); пурпура (нечасто — индапамид); гипергидроз (нечасто — периндоприл); реакции фоточувствительности (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); пемфигойд (нечасто* — периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко* — периндоприл); мультиформная эритема (очень редко — периндоприл); токсический эпидермальный некролиз (очень редко — индапамид); синдром Стивенса-Джонсона (очень редко — индапамид).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: судороги мышц (часто — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); возможное ухудшение существующего острого системного красного волчанки (частота неизвестна — индапамид); артралгия (нечасто* — периндоприл); миалгия (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); мышечная слабость (частота неизвестна — индапамид); рабдомиолиз (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); острая почечная недостаточность (редко — периндоприл); анурия/олигурия (редко* — периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — периндоприл и индапамид).

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения (часто — периндоприл); боль в груди (нечасто* — периндоприл); недомогание (нечасто* — периндоприл); периферические отеки (нечасто* — периндоприл); лихорадка (нечасто* — периндоприл); утомляемость (редко — индапамид).

Результаты лабораторных исследований: повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна — индапамид); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна — индапамид); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна — индапамид).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падения (нечасто* — периндоприл).

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных по данным спонтанных сообщений, рассчитана по результатам клинических исследований.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток (10 × 3) в блистере в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

АО «ФАРМАК» (производство по полному циклу)

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрії, д. 5.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилівська, 74

Заявитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ИН-АЛИТЕР

(IN-ALITER)

Состав:

действующие вещества: perindopril, indapamide;

1 таблетка содержит 2 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 1,669 мг периндоприла, и 0,625 мг индапамида,

или 4 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 3,338 мг периндоприла, и 1,25 мг индапамида,

или 8 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 6,676 мг периндоприла, и 2,5 мг индапамида;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Периндоприл и диуретики. Код АТХ C09B A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. ИН-АЛИТЕР — это комбинация ингибитора АПФ периндоприла терт-бутиламина и сульфонамидного диуретика индапамида. Его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.

Механизм действия. ИН-АЛИТЕР оказывает аддитивный синергический эффект двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия периндоприла. Периндоприл — ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающее вещество), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилатирующего вещества) до неактивных гептапептидов. Ингибирование АПФ приводит к: снижению секреции альдостерона; повышению активности ренина в плазме крови, при этом альдостерон не оказывает негативного влияния; уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления за счёт преобладающего влияния на сосуды мышц и почек; при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже при длительном лечении. Кроме того, периндоприл снижает артериальное давление (АД) у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны. Периндоприл уменьшает нагрузку на сердце за счёт вазодилатирующего действия на вены (возможно, за счёт изменений в метаболизме простагландинов) — снижение преднагрузки, а также за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления — снижение постнагрузки на сердце. Исследования, проведённые у пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков, снижению общего периферического сосудистого сопротивления, увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса, увеличению регионарного кровотока в мышцах. Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Механизм действия индапамида. Индапамид — производное сульфонамида с индоловым кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов и в меньшей степени — калия и магния с мочой, тем самым увеличивая диурез и обеспечивая антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты. ИН-АЛИТЕР оказывает дозозависимое антигипертензивное действие на систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, как в положении лёжа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата сохраняется в течение 24 часов. Снижение артериального давления достигается менее чем за один месяц без развития тахифилаксии; прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. В ходе клинических исследований было показано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает антигипертензивное действие синергического происхождения, которое является результатом отдельных эффектов компонентов лекарственного средства.

PICXEL — многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в ходе которого по данным эхокардиографии оценивалось влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии. В ходе исследования PICXEL пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка > 120 г/м² у мужчин и > 100 г/м² у женщин) были рандомизированы в две группы: одна группа пациентов принимала 2 мг периндоприла терт-бутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина)/0,625 мг индапамида, другая — 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы корректировались в зависимости от показателей артериального давления (АД): дозу периндоприла терт-бутиламина увеличивали до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), индапамида — до 2,5 мг, эналаприла — до 40 мг 1 раз в сутки. Препараты в начальной дозе продолжали принимать 34 % пациентов в группе периндоприла/индапамида (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20 % в группе эналаприла (10 мг). Среди всех рандомизированных пациентов в конце лечения индекс массы левого желудочка достоверно более значительно снизился у пациентов, получавших периндоприл/индапамид (–10,1 г/м²), по сравнению с группой эналаприла (–1,1 г/м²). Разница между двумя группами составила –8,3 (95 % доверительный интервал [ДИ] от –11,5 до –5,0, p < 0,0001). Лучшего эффекта в отношении снижения индекса массы левого желудочка удалось достичь при приёме максимальных доз периндоприла/индапамида (10 мг/2,5 мг). Артериальное давление более эффективно снизилось в группе периндоприла/индапамида: разница среднего снижения АД между двумя группами пациентов составила –5,8 мм рт. ст. (95 % ДИ от –7,9 до –3,7, p < 0,0001) для САД и –2,3 мм рт. ст. (95 % ДИ от –3,6 до –0,9, p = 0,0004) для ДАД.

ADVANCE — международное многоцентровое рандомизированное исследование с би-факториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение) и преимуществ стратегии интенсивного контроля гликемии (уровень HbA1c ≤ 6,5 %) на основе «Гликлазида MR» («Диабетона® MR») по сравнению со стандартным контролем гликемии (дизайн PROBE [проспективное рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой конечных точек]) в отношении влияния на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом 2 типа. Первичная конечная точка включала основные макроваскулярные (сердечно-сосудистая смертность, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микрососудистые (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) события. В исследовании приняли участие 11140 пациентов с диабетом 2 типа. Средний возраст пациентов составил 66 лет, индекс массы тела (ИМТ) — 28 кг/м², продолжительность диабета — 8 лет, HbA1c — 7,5 % и САД/ДАД — 145/81 мм рт. ст. Среди них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациентов имели в анамнезе микро- и макрососудистые заболевания соответственно и 27 % имели микрoальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75 %), для снижения липидов (35 %, в основном статины — 28 %), ацетилсалициловую кислоту или другие антиагреганты (47 %). В течение 6 недель вводного периода пациенты получали комбинацию периндоприла/индапамида и продолжали принимать привычную для них сахароснижающую терапию. Далее пациентам по рандомизированному принципу был назначен приём плацебо (n = 5571) или комбинация периндоприла/индапамида (n = 5569). Периндоприл/индапамид, 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не пригодны для начала терапии. Лечение начинали с периндоприла 2,5 мг/индапамида 0,625 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки. Через 3 месяца, при хорошей переносимости, дозу повышали. То есть назначали препарат периндоприл/индапамид, 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 таблетке 1 раз в сутки. Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привело к достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки (95 % ДИ [0,828; 0,996], р = 0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с плацебо были обусловлены: достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14 % (95 % ДИ [0,75; 0,98], р = 0,025); достоверным снижением относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 18 % (95 % ДИ [0,68; 0,98], р = 0,027); достоверным снижением относительного риска всех видов почечных осложнений на 21 % (95 % ДИ [0,74; 0,86], р < 0,001). В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, получавших периндоприл/индапамид, отмечалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9 % (95 % ДИ [0,82; 1,0], р = 0,052) по сравнению с группой плацебо. В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечалось: достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16 % (95 % ДИ [0,73; 0,97], р = 0,019); достоверное снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 20 % (95 % ДИ [0,66; 0,97], р = 0,023); достоверное снижение относительного риска всех видов почечных осложнений на 20 % (95 % ДИ [0,73; 0,87], р < 0,001). Преимущества лечения, направленного на снижение артериального давления, не зависели от преимуществ, достигнутых у пациентов, лечившихся по стратегии интенсивного контроля гликемии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с периндоприлом. Периндоприл эффективно снижает АД при всех степенях артериальной гипертензии: лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение САД и ДАД наблюдается как в положении лёжа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приёма однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл обеспечивает высокий уровень окончательного блокирования АПФ (около 80 %) через 24 часа после приёма. У пациентов, отреагировавших на лечение, нормализация АД достигается через месяц и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение терапии не сопровождается синдромом отмены. Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корригирует гистоморфометрические изменения в резистентных артериях и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Добавление при необходимости тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму. Комбинированное применение ингибитора АПФ и тиазидного диуретика уменьшает риск гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с индапамидом. При применении в качестве монотерапии индапамид оказывает антигипертензивное действие, которое сохраняется в течение 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида пропорционально улучшению эластичности артерий и уменьшению резистентности артериол и общего периферического сосудистого сопротивления. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении дозы антигипертензивное действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает плато, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение является недостаточно эффективным, не следует увеличивать дозу препарата. Более того, как показано в ходе исследований различной продолжительности (короткой, средней и длительной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства периндоприла и индапамида в составе лекарственного средства ИН-АЛИТЕР не отличаются от свойств при их отдельном применении.

Фармакокинетические свойства периндоприла.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приёма периндоприл быстро всасывается, его максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Поскольку приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижает его биодоступность, периндоприл следует принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой.

Распределение. Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20 %, в основном с АПФ, и зависит от концентрации.

Биотрансформация. Периндоприл является пролекарством. Так, 27 % принятой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита — периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Состояние равновесия достигается в течение 4 суток.

Линейность/нелинейность. Была продемонстрирована линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у лиц с сердечной или почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек. Для пациентов с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, таким пациентам не требуется коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Фармакокинетические свойства индапамида.

Абсорбция. Индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приёма препарата.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 79 %.

Биотрансформация и выведение. Период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем — 18 часов). Повторный приём не приводит к кумуляции. Выведение происходит главным образом с мочой (70 % дозы) и калом (22 %) в виде неактивных метаболитов.

Особые категории пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Клинические характеристики.

Показания.

Дозировка 2 мг/0,625 мг:

− эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов.

Дозировка 4 мг/1,25 мг:

− эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов;

− при необходимости дополнительного контроля артериального давления при применении периндоприла в качестве монотерапии.

Дозировка 8 мг/2,5 мг:

− артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется применение периндоприла терц-бутиламина в дозе 8 мг и индапамида в дозе 2,5 мг.

Противопоказания.

Связанные с периндоприлом: повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому ингибитору АПФ; ангионевротический отёк (отёк Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»); врождённый или идиопатический ангионевротический отёк; беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»); одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. ИН-АЛИТЕР не следует применять ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с индапамидом: повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым другим сульфонамидам; тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин); печеночная энцефалопатия; тяжёлая печеночная недостаточность; гипокалиемия.

Связанные с препаратом ИН-АЛИТЕР: повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу. В связи с отсутствием достаточного клинического опыта ИН-АЛИТЕР не следует применять: пациентам, находящимся на гемодиализе; пациентам с некупированной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, общие для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. При одновременном применении с ингибиторами АПФ (иАПФ) сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и увеличении его токсичности. Одновременное применение периндоприла с индапамидом и литием не рекомендуется, однако если это действительно необходимо, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, требующее особого внимания

Баклофен. Усиливается антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах ≥ 3 г/сут). При одновременном применении иАПФ и НПВС, например ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение иАПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе до развития острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам необходимо восстановить водный баланс до начала лечения и контролировать функцию почек в начале и в течение комбинированной терапии.

Одновременное применение, требующее внимания

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики. Усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в результате одновременного применения иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с увеличением частоты возникновения таких побочных реакций, как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка. Одновременное применение иАПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отёка. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение иАПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, но у некоторых пациентов, принимающих ИН-АЛИТЕР, может развиться гиперкалиемия. Некоторые препараты или терапевтические классы, такие как алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины, иммунодепрессанты (такие как циклоспорин или такролимус) и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду, могут вызвать развитие гиперкалиемии. Комбинация этих препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение препарата ИН-АЛИТЕР с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек увеличивается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез ЛНП с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен. У всех других групп пациентов, как и у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек, увеличивается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующая терапия иАПФ и блокатором рецепторов ангиотензина. Сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или у больных сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия иАПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождалась повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС. Применение двойной блокады (то есть комбинации иАПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия в крови и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отёк (ангиоотёк).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), калий (соли). Существует риск развития гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Комбинация периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). В случае если одновременное применение всё же показано, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови. Информация о применении спиронолактона пациентам с сердечной недостаточностью приведена в пункте «Одновременное применение, требующее особого внимания».

Одновременное применение, требующее особого внимания

Протидиабетические средства (инсулин, гипогликемические средства для перорального применения). Одновременное применение иАПФ и протидиабетических препаратов (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения) может усиливать гипогликемическое действие с риском развития гипогликемии. Этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, особенно с наличием дефицита воды и натрия, после начала терапии иАПФ может чрезмерно снизиться артериальное давление. Вероятность развития гипотензивных эффектов может быть снижена путём отмены приёма диуретика, увеличения объёма циркулирующей крови или потребления соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низкой дозы с постепенным её повышением. Пациентам с артериальной гипертензией, когда предыдущая терапия диуретиком могла вызвать дефицит воды/натрия, следует отменить приём диуретика перед началом применения иАПФ (в таком случае приём диуретика со временем может быть возобновлён) или начать лечение иАПФ с низкой дозы с постепенным её повышением. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью, которые применяют диуретик, лечение иАПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение нескольких первых недель терапии иАПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами иАПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, которые ранее принимали иАПФ и петлевые диуретики, существует риск развития гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Одновременное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение этих лекарственных средств может усиливать гипотензивные эффекты периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид. Одновременное применение с иАПФ может привести к повышению риска лейкопении (см. раздел «Особенности применения»).

Анестезирующие средства. иАПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых анестезирующих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие иАПФ.

Препараты золота. При лечении пациентов инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременном применении иАПФ, включая периндоприл, в редких случаях сообщалось о развитии нитритоподобных реакций (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Взаимодействия, связанные с индапамидом.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Из-за риска развития гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как (приведённый перечень не является полным) антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); класса III (например, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол); некоторые антипсихотики: фенотиазины (например, хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например, амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например, дроперидол, галоперидол), другие антипсихотики (например, пимозид); другие вещества (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин). Следует предотвращать снижение уровня калия в плазме крови и при необходимости корректировать его, а также контролировать интервал QT.

Лекарственные средства, снижающие содержание калия в крови. Амфотерицин В для внутривенного применения, глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику, повышают риск снижения уровня калия в сыворотке крови (аддитивный эффект). Следует контролировать содержание калия в плазме крови и корректировать его при необходимости, в частности при одновременном лечении препаратами наперстянки. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствуют токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль, а при необходимости корректировать лечение.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Одновременное применение, требующее внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Возможное развитие гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или с сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и при необходимости пересмотреть терапию.

Метформин. Может вызвать лактоацидоз в результате развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приёмом диуретиков, особенно петлевых. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства. При дегидратации, вызванной применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодсодержащих контрастных средств. Перед применением йодсодержащих контрастных препаратов необходимо восстановить водный баланс.

Кальций (соли). Существует риск увеличения содержания кальция в крови за счёт уменьшения его выведения с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Существует риск увеличения содержания креатинина в крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже в случае отсутствия дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системного действия). Уменьшают антигипертензивный эффект (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

Особенности применения.

Особые предостережения.

Особые предостережения, общие для периндоприла и индапамида.

Для низкодозовой комбинации лекарственного средства ИН-АЛИТЕР не было продемонстрировано достоверного снижения нежелательных реакций по сравнению с применением соответствующих доз его компонентов как монопрепаратов, за исключением гипокалиемии (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент начинает применение сразу двух новых антигипертензивных действующих веществ, нельзя исключить повышение частоты возникновения идиосинкратических реакций. Для минимизации такого риска следует тщательно контролировать состояние пациента.

Литий. Одновременное применение с комбинацией периндоприл/индапамид, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые предостережения, связанные с периндоприлом

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому применение двойной блокады РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если же терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Калийсберегающие средства, добавки или заменители соли, содержащие калий. Комбинация периндоприла с калийсберегающими средствами, добавками или заменителями соли, содержащими калий, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с большой осторожностью пациентам с коллагенозами, при терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие тяжелых инфекционных заболеваний, иногда — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла таким больным рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например, боль в горле, повышение температуры тела) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Протипоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек (ангиоотек). У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием препарата и установить медицинское наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Если отек распространялся только в зону лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшалось без лечения, хотя применение антигистаминных препаратов было полезным для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходима срочная неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или мероприятия по обеспечению проходимости дыхательных путей. О развитии ангионевротического отека чаще сообщалось у пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, по сравнению с представителями других рас. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с приемом ингибиторов АПФ, относятся к группе повышенного риска развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ. Сообщалось о редких случаях кишечного ангионевротического отека у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); иногда кишечный ангионевротический отек не сопровождался проявлением предыдущего ангионевротического отека лица и уровень ингибитора С1-эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека устанавливался с помощью таких процедур, как компьютерная томография брюшной полости или ультразвуковое исследование, или во время хирургического вмешательства; после отмены ингибиторов АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При возникновении абдоминальной боли у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить кишечный ангионевротический отек.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR и глиптинами пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации. Сообщалось о единичных случаях продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их приема во время иммунотерапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Однако у пациентов, которым требуется применение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизации, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению приема ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеидов низкой плотности (ЛНП). У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения афереза ЛНП с использованием декстрана сульфата, редко сообщалось о возникновении опасных для жизни анафилактоидных реакций. Этих реакций можно избежать, если временно воздержаться от терапии ингибиторами АПФ перед проведением каждого афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время гемодиализа с использованием высокопоточных полиакриловых мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Пациенты после трансплантации почки. Опыт назначения периндоприла пациентам после недавно перенесенной операции по трансплантации почки отсутствует.

Артериальная гипотензия. Сообщалось о возникновении симптоматической артериальной гипотензии у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии более вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, принимающих петлевые диуретики в больших дозах, имеющих гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам следует находиться под тщательным наблюдением врача. Такие же предостережения существуют для лиц с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

Ишемическая болезнь сердца. Если в течение первого месяца лечения периндоприлом был эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение риск/польза, прежде чем решать вопрос о продолжении терапии.

Особые предостережения, связанные с индапамидом.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно при дисбалансе электролитов, может вызвать развитие печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать до печеночной комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о возникновении реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления реакции фоточувствительности во время лечения прием препарата рекомендуется прекратить. Если же есть необходимость в возобновлении его применения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожности.

Меры предосторожности, общие для периндоприла и индапамида

Нарушение функции почек. Для дозировок 2 мг/0,625 мг и 4 мг/1,25 мг: при наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано.

Для дозировки 8 мг/2,5 мг: При наличии тяжелой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) лечение препаратом противопоказано.

Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без наличия признаков нарушения функции почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить с возможностью его возобновления в меньшей дозе или только одной из его составляющих. Таким пациентам необходимо проводить частый мониторинг уровня калия и креатинина в крови: через 2 недели от начала лечения и далее каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, в том числе со стенозом почечной артерии. Этот препарат не следует применять пациентам с выраженным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов. У пациентов с дефицитом натрия (особенно при наличии стеноза почечных артерий) существует риск резкого снижения артериального давления. Необходим систематический мониторинг по поводу клинических признаков дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при интеркуррентных случаях рвоты или диареи. У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. При возникновении значительной артериальной гипотензии может потребоваться внутривенная инфузия изотонического раствора хлорида натрия. Временная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно возобновить в уменьшенной дозе или только одной из составляющих препарата.

Уровень калия. Комбинация периндоприла и индапамида не исключает возможности возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства в комбинации с диуретиком, следует проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови.

Вспомогательные вещества. В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому его применение противопоказано пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы, недостаточностью лактазы.

Меры предосторожности, связанные с периндоприлом

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Этот кашель является стойким и прекращается после отмены препарата. В случае появления этого симптома необходимо учитывать возможность его ятрогенной этиологии. Если назначение ингибиторов АПФ для лечения пациента является необходимым, может быть принято решение о продолжении терапии.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при наличии сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов). Значительная стимуляция РААС наблюдалась при остром дефиците воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким артериальным давлением, при наличии стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или циррозе печени с отеками и асцитом. Блокирование этой системы ингибиторами АПФ, особенно при первом применении и в течение первых 2 недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда, хотя и редко, это может возникнуть в любое время и иметь острое начало. В таких случаях лечение следует начинать с меньшей дозы с постепенным ее увеличением.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия в крови. Для снижения риска возникновения внезапной артериальной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу препарата следует корректировать в зависимости от ответа артериального давления на лечение.

Атеросклероз. Риск возникновения артериальной гипотензии существует во всех группах пациентов, но пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью церебрального кровообращения препарат следует применять с особой осторожностью, начиная лечение с низкой дозы.

Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть полезны для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих операцию или если такая операция невозможна.

Для дозировок 2 мг/0,625 мг и 4 мг/1,25 мг: если ИН-АЛИТЕР назначен пациентам с наличием стеноза почечной артерии или с подозрением на него, лечение необходимо начинать в условиях стационара с низкой дозы и под контролем уровня калия в крови, поскольку у некоторых пациентов наблюдалась функциональная почечная недостаточность, которая была обратимой при прекращении лечения.

Для дозировки 8 мг/2,5 мг: ИН-АЛИТЕР не следует назначать пациентам с наличием стеноза почечной артерии или с подозрением на него. В таком случае лечение необходимо начинать в условиях стационара с меньшей дозы, чем рекомендованная доза препарата.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Лечение пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV класса) следует начинать под медицинским наблюдением с уменьшенной начальной дозы. Лечение β-блокаторами пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью прекращать не нужно, необходимо добавить ингибитор АПФ к β-блокатору.

Пациенты с сахарным диабетом. Лечение пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия в крови) следует начинать под медицинским наблюдением с уменьшенной начальной дозы. У пациентов с сахарным диабетом, которые ранее применяли пероральные сахароснижающие средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца лечения ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких больных.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызвать артериальную гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика с гипотензивным потенциалом. Поэтому лечение ингибиторами АПФ длительного действия, таким как периндоприл, в случае возможности рекомендуется прекратить за 1 сутки до хирургического вмешательства.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка следует с осторожностью применять ингибиторы АПФ.

Печеночная недостаточность. Редко применение ингибиторов АПФ ассоциировалось с развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи и прогрессирующего до быстротекущего некроза печени, иногда с летальным исходом. Пациентам, у которых во время приема ингибиторов АПФ развилась желтуха с повышением уровня печеночных ферментов, следует прекратить применение ингибиторов АПФ и обеспечить соответствующий медицинский надзор (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), добавками или заменителями соли, содержащими калий; или применение других препаратов, связанных с повышением уровня калия в сыворотке крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина, других ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥ 3 г/сут, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП, иммунодепрессивных средств, таких как циклоспорин или такролимус, триметоприма). Применение добавок или заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры предосторожности, связанные с индапамидом

Баланс воды и электролитов

Уровень натрия. Перед началом лечения и далее через регулярные промежутки времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в крови сначала может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный мониторинг. Контроль следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и больных циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к обезвоживанию и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия. Снижение уровня калия в крови с возникновением гипокалиемии является основным фактором риска при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Поступали сообщения о возникновении рабдомиолиза, преимущественно при сопутствующей тяжелой гипокалиемии. Следует предотвращать снижение уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у определенных категорий пациентов высокого риска, таких как пациенты пожилого возраста и/или те, кто недостаточно питается, независимо от применения других лекарственных средств, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений сердечного ритма. Пациенты, имеющие удлиненный QT-интервал врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, является благоприятным фактором возникновения нарушений сердечного ритма тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной. Необходим более частый контроль уровня калия в крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует провести на первой неделе лечения. При пониженном уровне калия в крови необходимо его скорректировать.

Выявление гипокалиемии требует ее коррекции. Гипокалиемия, возникшая вследствие низкой концентрации магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не проводится коррекция уровня магния.

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному временному повышению уровня кальция в крови. Значительное повышение уровня кальция в крови может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреозом. В таких случаях лечение следует прекратить и провести мониторинг функции паращитовидных желез.

Магний в плазме крови. Было показано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень глюкозы в крови. Контроль уровня глюкозы в крови является очень важным для пациентов с сахарным диабетом, особенно при пониженном уровне калия.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови возможно увеличение количества приступов подагры.

Функция почек и диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек в норме или нарушения незначительны (уровень креатинина в крови < 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови следует определять по формуле Кокрофта с учетом возраста, массы тела и пола: клиренс креатинина (clcr) = (140 – возраст) × масса тела/0,814 × уровень креатинина в плазме крови, где возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, уровень креатинина в плазме крови — в мкмоль/л. Эта формула приемлема для определения уровня креатинина плазмы крови у мужчин пожилого возраста, но для женщин ее следует адаптировать путем умножения результата на 0,85. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, снижает клубочковую фильтрацию, что может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет побочных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может ухудшить имеющуюся почечную недостаточность.

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно быстрее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные, медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены. Спортсмены должны помнить, что этот препарат содержит действующее вещество, которое может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

Предостережения, связанные с периндоприлом. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет; однако нельзя исключить небольшое повышение этого риска. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и в случае необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает токсическое воздействие на плод (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же ингибиторы АПФ применяли во II и III триместрах беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование функций почек и структуры черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные о применении индапамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Результатом длительного применения тиазидного диуретика в III триместре беременности может быть снижение объема циркулирующей крови беременной женщины и маточно-плацентарного кровонаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического воздействия на репродуктивную функцию. Как мера предосторожности желательно избегать применения индапамида во время беременности.

Кормление грудью. ИН-АЛИТЕР не рекомендован в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата, учитывая важность терапии для матери.

Предостережения, связанные с периндоприлом. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. Следует отдать предпочтение альтернативному лечению с доказанным профилем безопасности, особенно в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца.

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых в период кормления грудью связывают со снижением или даже подавлением лактации. Индапамид не рекомендован в период кормления грудью.

Фертильность

Предостережения, общие для периндоприла и индапамида. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Действующие вещества периндоприл и индапамид отдельно или комбинация в виде лекарственного средства ИН-АЛИТЕР не влияют на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Как следствие, способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может ухудшиться.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг: Рекомендуемая доза лекарственного средства ИН-АЛИТЕР составляет 1 таблетку в сутки однократно, желательно утром перед едой. Если артериальное давление не достигает контроля после 1 месяца лечения, дозу можно удвоить.

ИН-АЛИТЕР 4 мг/1,25 мг: Рекомендуемая доза лекарственного средства ИН-АЛИТЕР составляет 1 таблетку в сутки однократно, желательно утром перед едой. Может быть рекомендован индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов препарата. При клинической целесообразности возможен переход от монотерапии сразу к лечению препаратом ИН-АЛИТЕР 4 мг/1,25 мг.

ИН-АЛИТЕР 8 мг/2,5 мг: Рекомендуемая доза лекарственного средства ИН-АЛИТЕР составляет 1 таблетку в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг: Лечение следует начинать с рекомендуемой дозы препарата ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг – 1 таблетка в сутки.

ИН-АЛИТЕР 4 мг/1,25 мг: пациентам пожилого возраста лечение следует назначать с учетом показателей артериального давления и функции почек.

ИН-АЛИТЕР 8 мг/2,5 мг: пациентам пожилого возраста следует определить уровень креатинина плазмы крови с учетом возраста, массы тела и пола. Лечение пациентов пожилого возраста можно начинать при нормальной функции почек и после учета ответа артериального давления на терапию.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг: При наличии нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) максимальная суточная доза составляет 1 таблетку препарата ИН-АЛИТЕР 2 мг/0,625 мг. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

ИН-АЛИТЕР 4 мг/1,25 мг: При наличии нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с применения адекватных доз отдельных компонентов препарата. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

ИН-АЛИТЕР 8 мг/2,5 мг: При наличии нарушений функции почек тяжелой и умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение препаратом противопоказано. Пациенты с нарушениями функции печени умеренной степени не нуждаются в коррекции дозы.

Дети.

ИН-АЛИТЕР не следует применять для лечения детей и подростков. Безопасность и эффективность применения периндоприла/индапамида у педиатрических пациентов не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы. При передозировке наиболее частой побочной реакцией является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии), а также циркуляторным шоком. Могут возникнуть нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови), почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение (сердцебиение), брадикардия, тревожность, кашель.

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма – промывание желудка и/или применение активированного угля, после чего следует нормализовать водно-электролитный баланс в условиях стационара. При возникновении значительной артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости следует провести внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида или применить любой другой способ восстановления объема крови. Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции.

Применение периндоприла ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способствует уменьшению потери калия в плазме крови, вызванной индапамидом. У 2–6 % пациентов, получающих препарат периндоприл/индапамид, развивается гипокалиемия (уровень калия < 3,4 ммоль/л). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих побочных реакций: при применении периндоприла — головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нарушение зрения, вертиго, шум в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в абдоминальной области, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, сыпь, судороги мышц и астения; при применении индапамида — гипокалиемия, реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у лиц с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям, а также макулопапулезные высыпания.

В ходе клинических исследований и/или после регистрации препарата наблюдались указанные ниже побочные реакции, которые распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: ринит (очень редко — периндоприл).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) (редко — периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл); агранулоцитоз (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл и индапамид); апластическая анемия (очень редко — индапамид); панцитопения (очень редко — периндоприл); лейкопения (очень редко — периндоприл и индапамид); нейтропения (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); гемолитическая анемия (очень редко — периндоприл и индапамид); тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (преимущественно дерматологические реакции у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций) (часто — индапамид).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (см. раздел «Особенности применения») (часто — индапамид); гипогликемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (нечасто* — периндоприл); гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата (см. раздел «Особенности применения») (нечасто* — периндоприл); гипонатриемия (см. раздел «Особенности применения») (нечасто* — периндоприл, нечасто — индапамид); гипохлоремия (редко — индапамид); гипомагниемия (редко — индапамид); гиперкальциемия (очень редко — индапамид).

Со стороны психики: изменения настроения (нечасто — периндоприл); нарушения сна (нечасто — периндоприл); депрессия (нечасто* — периндоприл); спутанность сознания (очень редко — периндоприл).

Со стороны нервной системы: головокружение (часто — периндоприл); головная боль (часто — периндоприл, редко — индапамид); парестезия (часто — периндоприл, редко — индапамид); дисгевзия (часто — периндоприл); сонливость (нечасто* — периндоприл); обморок (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов из группы высокого риска возможно развитие инсульта (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); при печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); миопия (см. раздел «Особенности применения») (частота неизвестна — индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна — индапамид), хориоидальный выпот (частота неизвестна — индапамид); острая закрытоугольная глаукома (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго (часто — периндоприл, редко — индапамид); шум в ушах (часто — периндоприл).

Со стороны сердца: сердцебиение (нечасто* — периндоприл); тахикардия (нечасто* — периндоприл); стенокардия (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий) (очень редко — периндоприл и индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов из группы высокого риска возможно развитие инфаркта миокарда (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и связанные с гипотензией проявления) (см. раздел «Особенности применения») (часто — периндоприл, очень редко — индапамид); васкулит (нечасто* — периндоприл); приливы жара (редко* — периндоприл); феномен Рейно (частота неизвестна — периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (см. раздел «Особенности применения») (часто — периндоприл); одышка (часто — периндоприл); бронхоспазм (нечасто — периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в абдоминальной области (часто — периндоприл); запор (часто — периндоприл, редко — индапамид); диарея (часто — периндоприл); диспепсия (часто — периндоприл); тошнота (часто — периндоприл, редко — индапамид); рвота (часто — периндоприл, нечасто — индапамид); сухость во рту (нечасто — периндоприл, редко — индапамид); панкреатит (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); нарушение функции печени (очень редко — индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд (часто — периндоприл); сыпь (часто — периндоприл); макулопапулезные высыпания (часто — индапамид); крапивница (см. раздел «Особенности применения») (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения») (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); пурпура (нечасто — индапамид); гипергидроз (нечасто — периндоприл); реакции фоточувствительности (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); пемфигоид (нечасто* — периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко* — периндоприл); мультиформная эритема (очень редко — периндоприл); токсический эпидермальный некролиз (очень редко — индапамид); синдром Стивенса-Джонсона (очень редко — индапамид).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: судороги мышц (часто — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); возможное ухудшение существующего системного красного волчанки (частота неизвестна — индапамид); артралгия (нечасто* — периндоприл); миалгия (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); слабость мышц (частота неизвестна — индапамид); рабдомиолиз (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); острая почечная недостаточность (редко — периндоприл); анурия/олигурия (редко* — периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — периндоприл и индапамид).

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения (часто — периндоприл); боль в груди (нечасто* — периндоприл); недомогание (нечасто* — периндоприл); периферические отеки (нечасто* — периндоприл); пирексия (нечасто* — периндоприл); утомляемость (редко — индапамид).

Результаты лабораторных исследований: повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. раздел «Особенности применения») (очень редко — периндоприл); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна — индапамид); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна — индапамид); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна — индапамид).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падения (нечасто* — периндоприл).

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, рассчитана по данным клинических исследований.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток (10 × 3) в блистере в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ» (производственная площадка (все стадии производственного процесса)).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 93400, Луганская область, г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в

Заявитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства можно по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).