In-Aliter

ZATWIERDZONO

Rozkaz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy ___________ nr _______ Świadectwo rejestracyjne nr UA/17135/01/01 UA/17135/01/02 UA/17135/01/03 INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku In-Aliter (IN-ALITER)

Skład:

substancje czynne: perindopryl, indapamid;

1 tabletka zawiera 2 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 1,669 mg perindoprylu oraz 0,625 mg indapamidu,

lub 4 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 3,338 mg perindoprylu oraz 1,25 mg indapamidu,

lub 8 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 6,676 mg perindoprylu oraz 2,5 mg indapamidu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryszta³kowa; crospovidon; sodowy wodorow¹glan; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Perindopryl i diuretyki. Kod ATX C09B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. In-Aliter to kombinacja inhibitora ACE perindoprylu tert-butylaminy oraz diuretyku sulfonamidowego – indapamidu. Działanie farmakologiczne wynika z właściwości każdego składnika (perindoprylu i indapamidu) oraz ich addytywnego synergizmu.

Mechanizm działania. In-Aliter wykazuje addytywny synergiczny efekt dwóch składników przeciwhypertensyjnych.

Mechanizm działania perindoprylu. Perindopryl – inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. Inhibicja ACE prowadzi do: obniżenia wydzielania aldosteronu; zwiększenia aktywności reniny w osoczu, podczas gdy aldosteron nie wywiera wpływu negatywnego; zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego naczyń dzięki dominującemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe; przy tym nie obserwuje się zatrzymania wody i soli ani tachykardii odruchowej, nawet po długotrwałym leczeniu. Ponadto perindopryl obniża ciśnienie tętnicze (CT) u pacjentów z normalnym i niskim stężeniem reniny w osoczu. Działanie perindoprylu jest związane z jego aktywnym metabolitem – perindoprylatem. Inne metabolity są nieaktywne. Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez działanie wazodilatacyjne na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn) – zmniejszając obciążenie wstępnego napełnienia, oraz poprzez zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego naczyń – zmniejszając obciążenie następcze serca. Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca, zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego naczyń, zwiększenia wyrzutu serca i poprawy wskaźnika sercowego, zwiększenia regionalnego przepływu krwi w mięśniach. Poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Mechanizm działania indapamidu. Indapamid – pochodna sulfonamidu z pierścieniem indolowym, farmakologicznie spokrewniona z diuretykami tiazydowymi. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowej części nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków oraz w mniejszym stopniu – potasu i magnezu z moczem, co zwiększa diurezę i zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Właściwości farmakodynamiczne. In-Aliter wykazuje zależne od dawki działanie przeciwhypertensyjne na ciśnienie skurczowe (CST) i rozkurczowe (CRT) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w każdym wieku, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne trwa 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się w mniej niż miesiąc bez wystąpienia tachyfilaksji; przerwanie leczenia nie powoduje zespołu odstawienia. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powoduje działanie przeciwhypertensyjne o charakterze synergii, wynikające z oddzielnych efektów składników leku.

PICXEL – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie, w którym oceniano metodą echokardiografii wpływ kombinacji perindoprylu i indapamidu na hipertrofię lewej komory w porównaniu z enalaprylem w monoterapii. W badaniu PICXEL pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i hipertrofią lewej komory (z indeksem masy lewej komory > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) podzielono losowo na dwie grupy: jedna grupa przyjmowała 2 mg perindoprylu tert-butylaminy (równoważne 2,5 mg perindoprylu argininy)/0,625 mg indapamidu, druga – 10 mg enalaprylu raz dziennie przez rok. Dawkę dostosowano zgodnie z poziomem ciśnienia tętniczego (CT): dawkę perindoprylu tert-butylaminy zwiększono do 8 mg (równoważne 10 mg perindoprylu argininy), indapamidu – do 2,5 mg, enalaprylu – do 40 mg raz dziennie. Leki w dawce początkowej kontynuowano u 34 % pacjentów w grupie perindoprylu/indapamidu (2 mg perindoprylu i 0,625 mg indapamidu) oraz u 20 % w grupie enalaprylu (10 mg). U wszystkich pacjentów na końcu leczenia indeks masy lewej komory zmniejszył się istotnie bardziej u pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid (–10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (–1,1 g/m²). Różnica między grupami wyniosła –8,3 (95 % przedział ufności [PU] od –11,5 do –5,0, p < 0,0001). Lepszy efekt w zmniejszaniu indeksu masy lewej komory osiągnięto przy stosowaniu maksymalnych dawek perindoprylu/indapamidu (10 mg/2,5 mg). Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się bardziej efektywnie w grupie perindoprylu/indapamidu: różnica średniego obniżenia CT między grupami wyniosła –5,8 mm Hg (95 % PU od –7,9 do –3,7, p < 0,0001) dla CST i –2,3 mm Hg (95 % PU od –3,6 do –0,9, p = 0,0004) dla CRT.

ADVANCE – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z dwuczynnikowym (2×2) projektem, mające na celu określenie korzyści z obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą stałej kombinacji perindoprylu/indapamidu w porównaniu z placebo na tle standardowej terapii (porównanie podwójnie ślepe) oraz korzyści strategii intensywnej kontroli glikemii (poziom HbA1c ≤ 6,5 %) opartej na „Gliklazydzie MR” („Diabetonie® MR”) w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii (projekt PROBE [przyszłe randomizowane otwarte badanie z oceną ślepą]) pod względem wpływu na główne zdarzenia makro- i mikrosączynkowe u pacjentów z cukrzycą typu 2. Głównym punktem końcowym była liczba głównych zdarzeń makrowascularnych (śmiertelność sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia serca, nieśmiertelny udar mózgu) i mikrowascularnych (nowe przypadki lub pogorszenie neuropatii, retinopatii). W badaniu wzięło udział 11140 pacjentów z cukrzycą typu 2. Średnio wiek pacjentów wynosił 66 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) 28 kg/m², czas trwania cukrzycy – 8 lat, HbA1c 7,5 % oraz CST/CRT 145/81 mm Hg. Spośród nich 83 % pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 32 % i 10 % miało w wywiadzie choroby mikro- i makrosączynkowe odpowiednio, a 27 % miało mikroalbuminurię. Leczenie towarzyszące obejmowało leki obniżające CT (75 %), obniżające lipidy (35 %, głównie statyny – 28 %), kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwpłytkowe (47 %). W ciągu 6 tygodni okresu wprowadzenia do badania pacjenci przyjmowali kombinację perindoprylu/indapamidu i kontynuowali standardowe leczenie obniżające poziom glukozy. Następnie pacjentom przydzielono losowo przyjmowanie placebo (n = 5571) lub kombinacji perindoprylu/indapamidu (n = 5569). Perindopryl/indapamid, 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, nie nadają się do rozpoczęcia terapii. Leczenie rozpoczynano od perindoprylu 2,5 mg/indapamidu 0,625 mg – 1 tabletka raz dziennie. Po 3 miesiącach, przy dobrej tolerancji, dawkę zwiększono do perindoprylu/indapamidu 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, 1 tabletka raz dziennie. Leczenie przez 4,3 roku kombinacją perindoprylu/indapamidu doprowadziło do istotnego obniżenia względnego ryzyka punktu końcowego pierwotnego o 9 % (95 % PU [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyści z leczenia perindoprylem/indapamidem w porównaniu z placebo wynikały z: istotnego obniżenia względnego ryzyka śmiertelności ogólnej o 14 % (95 % PU [0,75; 0,98], p = 0,025); istotnego obniżenia względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18 % (95 % PU [0,68; 0,98], p = 0,027); istotnego obniżenia względnego ryzyka wszystkich powikłań nerkowych o 21 % (95 % PU [0,74; 0,86], p < 0,001). W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych perindoprylem/indapamidem zaobserwowano istotne obniżenie względnego ryzyka głównych powikłań makro- i mikrosączynkowych o 9 % (95 % PU [0,82; 1,0], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. W podgrupie pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano również: istotne obniżenie względnego ryzyka śmiertelności ogólnej o 16 % (95 % PU [0,73; 0,97], p = 0,019); istotne obniżenie względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20 % (95 % PU [0,66; 0,97], p = 0,023); istotne obniżenie względnego ryzyka wszystkich powikłań nerkowych o 20 % (95 % PU [0,73; 0,87], p < 0,001). Korzyści z leczenia zmierzającego do obniżenia ciśnienia tętniczego nie zależały od korzyści osiągniętych u pacjentów leczonych zgodnie ze strategią intensywnej kontroli glikemii.

Właściwości farmakodynamiczne związane z perindoprylem. Perindopryl skutecznie obniża CT we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie CST i CRT obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się po 4–6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80 %) po 24 godzinach od przyjęcia. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja CT osiągana jest po miesiącu i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerwanie terapii nie wiąże się z zespołem odstawienia. Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza hipertrofię lewej komory. Dodatkowe stosowanie diuretyku tiazydowego w razie potrzeby prowadzi do dodatkowego synergizmu. Kombinowane stosowanie inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko hipokaliemii, które może wystąpić przy stosowaniu diuretyku w monoterapii.

Właściwości farmakodynamiczne związane z indapamidem. W monoterapii indapamid wykazuje działanie przeciwhypertensyjne trwające 24 godziny. Efekt ten występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy elastyczności tętnic, zmniejszenia oporności arterioł i ogólnego oporu obwodowego naczyń. Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory. Przy przekroczeniu dawki działanie przeciwhypertensyjne diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych osiąga plateau, natomiast liczba niepożądanych efektów wzrasta. Gdy leczenie jest niewystarczająco skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku. Co więcej, jak wykazano w badaniach różnej długości (krótkich, średnich i długich) z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.

Farmakokinetyka. Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu i indapamidu w składzie leku In-Aliter nie różnią się od właściwości przy ich oddzielnym stosowaniu.

Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu.

Absorpcja i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko się wchłania, maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl należy przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dzienniej rano przed posiłkiem.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z ACE, i zależy od stężenia.

Biotransformacja. Perindopryl jest lekiem prolekowym. 27 % przyjętej dawki perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się po 3–4 godzinach.

Wydalanie. Perindoprylat wydala się z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiąga się w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość. Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Kategorie specjalne pacjentów

Pacjenci starsi. Wydalenie perindoprylatu jest obniżone u pacjentów starszych oraz u osób z niewydolnością serca lub nerek.

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Potrzeba dializy. Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Choroba wątroby (cirrhosis). Kinetika perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się, dlatego pacjentom tym nie trzeba dostosowywać dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Właściwości farmakokinetyczne indapamidu

Absorpcja. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godzinę po doustnym przyjęciu leku.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi 79 %.

Biotransformacja i wydalanie. Okres półtrwania wynosi 14–24 godziny (średnio – 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie prowadzi do kumulacji. Wydalanie odbywa się głównie z moczem (70 % dawki) i kałem (22 %) w postaci nieaktywnych metabolitów.

Kategorie specjalne pacjentów

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dawka 2 mg/0,625 mg:

− nadciśnienie tętnicze u dorosłych.

Dawka 4 mg/1,25 mg:

− nadciśnienie tętnicze u dorosłych;

− w przypadku potrzeby dodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego podczas stosowania perindoprylu jako monoterapii.

Dawka 8 mg/2,5 mg:

− nadciśnienie tętnicze u pacjentów, którzy wymagają stosowania perindoprylu tert-butylaminy w dawce 8 mg oraz indapamidu w dawce 2,5 mg.

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem: nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne inhibitory ACE; angioedem (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); wrodzony lub idiopatyczny angioedem; ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”); jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Farmakodynamika”); jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem. In-Aliter nie należy stosować wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”); metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”); znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jednej istniejącej nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z indapamidem: nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne sulfonamidy; niewydolność nerek w ciężkim stopniu (klirens kreatyniny < 30 ml/min); encefalopatia wątrobowo-błoniasta; ciężkie zaburzenia funkcji wątroby; hipokaliemia.

Związane z lekiem In-Aliter: nadwrażliwość na dowolny składnik pomocniczy. Z powodu braku wystarczającej ilości danych klinicznych lek In-Aliter nie należy stosować: pacjentom poddawanym hemodializie; pacjentom z nieleczoną, dekompensowaną niewydolnością serca.

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Interakcje wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit. Podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE (iACE) opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu oraz nasilenie jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z indapamidem i litem nie jest zalecane, jednak jeśli jest to konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Baklofen. Wzmacnia działanie przeciwciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwciśnieniowego.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dobę). Jednoczesne stosowanie iACE i NLPZ, takich jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 oraz NLPZ nieselektywnych, może prowadzić do osłabienia działania przeciwciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie iACE i NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni mieć przywrócony bilans wodny przed rozpoczęciem leczenia oraz należy monitorować funkcję nerek na początku i w trakcie terapii kombinowanej.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Antydepresanty podobne do imipraminy (trójpierścieniowe), neuroleptyki. Wzmacniają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego stosowania iACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększonym występowaniem takich działań niepożądanych jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioedemu. Jednoczesne stosowanie iACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia angioedemu. Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie iACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wigliptynem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Stężenie potasu w osoczu zazwyczaj pozostaje w granicach normy, jednak u niektórych pacjentów stosujących In-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne, takie jak aliskiren, sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren, amilorid), iACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, NLPZ, heparyny, leki immunosupresyjne (takie jak cyklosporyna lub tacrolius oraz ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid, mogą powodować hiperkaliemię. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku In-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy je stosować ostrożnie i często monitorować poziom potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Metody leczenia ekstrakorowe, prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takimi jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych błon o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia błony dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciwciśnieniowego.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Aliskiren. U wszystkich innych grup pacjentów, tak jak u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek, zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia współbieżna iACE i blokerem receptorów angiotensyny. U pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych opisywano, że terapia współbieżna iACE i blokerem receptorów angiotensyny wiązała się ze zwiększonym występowaniem hipotensji tętniczej, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS. Stosowanie podwójnej blokady (czyli kombinacji iACE i antagonisty receptorów angiotensyny II) jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu potasu we krwi i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak angioedem (obrzęk naczynioruchowy).

Diuretyki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), potas (sole). Istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (addytywny efekt hiperkaliemiczny). Kombinacja perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest jednak wskazane, należy je stosować ostrożnie i często monitorować poziom potasu w osoczu. Informacja dotycząca stosowania spironolaktonu pacjentom z niewydolnością serca znajduje się w punkcie „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne środki hipoglikemizujące). Jednoczesne stosowanie iACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki hipoglikemizujące) może nasilić działanie obniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen może występować w pierwszych tygodniach terapii kombinowanej i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Diuretyki. U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie z niedoborem wody i sodu, po rozpoczęciu terapii iACE może nadmiernie zmniejszyć się ciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektów hipotensyjnych można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, u których poprzednia terapia diuretykiem mogła spowodować niedobór wody/sodu, należy odstawić diuretyk przed rozpoczęciem stosowania iACE (w takim przypadku przyjmowanie diuretyku może być później wznowione) lub rozpocząć leczenie iACE od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. Pacjentom z niewydolnością serca zastoinową, którzy przyjmują diuretyk, leczenie iACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, ewentualnie po zmniejszeniu dawki diuretyku. We wszystkich przypadkach należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w ciągu kilku pierwszych tygodni terapii iACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami iACE u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według skali NYHA (New York Heart Association) i frakcją wyrzutową < 40%, którzy wcześniej przyjmowali iACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kalciemii i kreatyninemię co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory. Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić efekty hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może przyczynić się do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainaamid. Jednoczesne stosowanie z iACE może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki znieczulające. iACE mogą nasilić działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Simpatomimetyki. Simpatomimetyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe iACE.

Preparaty złota. Podczas leczenia pacjentów zastrzykami preparatów złota (sodowy aurotiomalat) i jednoczesnym stosowaniu iACE, w tym perindoprylu, w rzadkich przypadkach opisywano wystąpienie reakcji nitroidowych (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Interakcje związane z indapamidem.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki mogące wywołać napadowe komorowe tachykardie typu „pistolet”. Z powodu ryzyka wystąpienia hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w połączeniu z lekami mogącymi wywołać napadowe komorowe tachykardie typu „pistolet”, takimi jak (lista nie jest kompletna): leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid); klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol); niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyne (np. chloropromazyna, tiemamazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); inne substancje (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanyla, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, sparfloksacyna, winkamina dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać obniżeniu stężenia potasu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować je, a także monitorować odstęp QT.

Leki obniżające stężenie potasu we krwi. Amfoterycyna B dożylne, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, środki przeczyszczające stymulujące perystaltykę, zwiększają ryzyko obniżenia stężenia potasu w osoczu krwi (efekt addytywny). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi i korygować je w razie potrzeby, szczególnie podczas jednoczesnego leczenia lekami naparstnicy. Należy stosować środki przeczyszczające nie stymulujące perystaltyki.

Leki naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają działaniu toksycznemu naparstnicy. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu, magnezu w osoczu krwi i kontrolę EKG, a w razie potrzeby korygowanie leczenia.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem może prowadzić do zwiększenia częstości występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Diuretyki zatrzymujące potas (amyloryd, spironolakton, triamteren). Możliwe wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy monitorować poziom potasu w osoczu krwi, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Metformina. Może spowodować kwasocenie mlekowe w wyniku rozwoju niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu krwi przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Przed podaniem środków kontrastowych jodowych należy przywrócić bilans wodny.

Wapń (sole). Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia wapnia we krwi z powodu zmniejszenia jego wydalania z moczem.

Cyklosporyna, tacrolius. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyklosporyny krążącej, nawet w przypadku braku niedoboru wody i sodu.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd (działanie systemowe). Zmniejszają działanie przeciwciśnieniowe (zatrzymanie wody i jonów sodu pod wpływem kortykosteroidów).

Szczególne środki ostrożności.

Szczególne ostrzeżenia.

Ostrzeżenia wspólne dla perindoprylu i indapamidu.

Dla niskiej dawki kombinacji leku In-Aliter nie wykazano istotnego zmniejszenia działań niepożądanych w porównaniu z zastosowaniem odpowiednich dawek jego składników jako leków monoterapeutycznych, z wyjątkiem hipokaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent rozpoczyna jednocześnie stosowanie dwóch nowych substancji czynnych przeciwhypertensyjnych, nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania reakcji idiosynkratycznych. Aby zminimalizować takie ryzyko, należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Lit. Jednoczesne stosowanie w połączeniu perindoprylu/indapamidu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym stosowanie podwójnej blokady RAA w wyniku jednoczesnego przyjmowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakodynamika”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą RAA jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Leki zwiększające stężenie potasu, suplementy lub substytuty soli zawierające potas. Kombinacja perindoprylu z lekami zwiększającymi stężenie potasu, suplementami lub substytutami soli zawierającymi potas zazwyczaj nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE zgłaszano występowanie neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek w przypadku braku innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurinolem lub prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek. U niektórych takich pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. Podczas stosowania perindoprylu u tych chorych zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Ponadto pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższenie temperatury ciała) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Hypertensoja naczyniowo-nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podatność na reakcje alergiczne/obrzęk naczynioruchowy (angioedema). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, szpary głosowej i/lub krtani (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zapewnić opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. Jeśli obrzęk obejmuje jedynie twarz i wargi, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia, choć zastosowanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szparę głosową lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, konieczna jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub działania zapewniające przepustowość dróg oddechowych. O częstszych przypadkach obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów afroamerykańskiej rasy przyjmujących inhibitory ACE w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, należą do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku jelitowego u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); czasem obrzęk jelitowy nie był poprzedzony objawami obrzęku naczynioruchowego twarzy i poziom inhibitora C1-estereazy był w normie. Diagnozę obrzęku naczynioruchowego stawiano na podstawie takich procedur, jak tomografia komputerowa jamy brzusznej lub badanie ultrasonograficzne, lub podczas zabiegu chirurgicznego; po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. W przypadku wystąpienia bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy przeprowadzić diagnostykę różnicową, aby wykluczyć obrzęk jelitowy.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie sakubitrylu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR i gliptynami u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensybilizacji. Zgłaszano pojedyncze przypadki długotrwałych reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizacyjnej lekami zawierającymi jad pszczoły. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensybilizacji i unikać ich stosowania podczas immunoterapii lekami zawierającymi jad pszczoły. Jednak u pacjentów, którzy wymagają stosowania zarówno inhibitorów ACE, jak i desensybilizacji, takich reakcji można uniknąć dzięki tymczasowemu przerwaniu przyjmowania inhibitorów ACE co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem terapii desensybilizacyjnej.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z wykorzystaniem dekstranu siarczanowego rzadko zgłaszano występowanie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo wstrzymując się z terapią inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem aferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki występowania reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z wykorzystaniem wysokoprzepływowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwhypertensyjnych.

Alfosteronizm pierwotny. Pacjenci z pierwotnym hiperalfosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. W związku z tym stosowanie tego leku u takich pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci po przeszczepie nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu u pacjentów po niedawno przeprowadzonej operacji przeszczepu nerki.

Hipotensja tętnicza. Zgłaszano występowanie hipotensji tętniczej u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącą niewydolnością nerek lub bez niej. Hipotensja tętnicza jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują moczopęczne pętlowe w dużych dawkach, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym. Aby zmniejszyć ryzyko hipotensji tętniczej, pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem lekarza na początku terapii i podczas doboru dawek. Takie same ostrzeżenia dotyczą osób z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Choroba niedokrwienna serca. Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem wystąpi epizod niestabilnej dławicy piersiowej (niezależnie od nasilenia), należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o kontynuacji terapii.

Ostrzeżenia związane z indapamidem.

Encefalopatia wątrobowo. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyd, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitów, może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki wątrobowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Zwolnienie światła. Podczas stosowania diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyd zgłaszano występowanie reakcji fotouczulenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotouczulenia zaleca się przerwanie przyjmowania leku. Jeśli konieczne jest wznowienie stosowania, zaleca się ochronę wrażliwych obszarów przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznych źródeł światła ultrafioletowego.

Środki ostrożności.

Środki ostrożności wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Zaburzenia funkcji nerek. Dla dawek 2 mg/0,625 mg i 4 mg/1,25 mg: przy ciężkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane.

Dla dawki 8 mg/2,5 mg: przy ciężkim i umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane.

Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów zaburzeń funkcji nerek badania laboratoryjne krwi wykazują oznaki niewydolności nerek o charakterze funkcjonalnym, leczenie lekiem należy przerwać z możliwością wznowienia w niższej dawce lub tylko jednym z jego składników. Takim pacjentom należy często monitorować poziom potasu i kreatyniny we krwi: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Nie należy stosować tego leku pacjentom z istotnym dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Hipotensja tętnicza i niedobór wody oraz elektrolitów. U pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie przy obecności zwężenia tętnic nerkowych) istnieje ryzyko gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego. Wymagany jest systematyczny monitoring pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić w przypadku współistniejących przypadków wymiotów lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu krwi. W przypadku wystąpienia znacznej hipotensji tętniczej może być konieczna infuzja dożylna izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub tylko jednym z jego składników.

Poziom potasu. Kombinacja perindoprylu i indapamidu nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania dowolnego leku przeciwhypertensyjnego w połączeniu z diuretykiem, należy przeprowadzać regularny monitoring poziomu potasu w osoczu krwi.

Substancje pomocnicze. Skład leku zawiera laktozę, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem małej absorpcji glukozy-galaktozy, niedoborem laktozy.

Środki ostrożności związane z perindoprylem

Kaszel. Zgłaszano występowanie suchego kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Kaszel ten jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku pojawienia się tego objawu należy wziąć pod uwagę możliwość jego jatrogennego pochodzenia. Jeśli przepisanie inhibitora ACE do leczenia pacjenta jest konieczne, może zostać podjęta decyzja o kontynuacji terapii.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów). Znaczna stymulacja układu RAA obserwowana była podczas ostrego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta bezsodowa lub długotrwałe leczenie diuretykami) u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, przy obecności zwężenia tętnic nerkowych, przewlekłej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Blokowanie tego układu przez inhibitory ACE, szczególnie podczas pierwszego stosowania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co potwierdza obecność niewydolności nerek o charakterze funkcjonalnym. Czasem, choć rzadko, może to wystąpić w dowolnym czasie i mieć ostry początek. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

Pacjenci w podeszłym wieku. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu we krwi. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji tętniczej, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie.

Choroba miażdżycowa. Ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej istnieje we wszystkich grupach pacjentów, ale pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niewydolnością krążenia mózgowego lek należy stosować z szczególną ostrożnością, rozpoczynając leczenie od niskiej dawki.

Hypertensoja naczyniowo-nerek. Leczeniem hypertensji naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być pomocne dla pacjentów z hypertensją naczyniowo-nerek, którzy czekają na operację lub gdy operacja ta jest niemożliwa.

Dla dawek 2 mg/0,625 mg i 4 mg/1,25 mg: jeśli In-Aliter jest przepisywany pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskiej dawki i pod kontrolą poziomu potasu we krwi, ponieważ u niektórych pacjentów obserwowano niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym, która była odwracalna po przerwaniu leczenia.

Dla dawki 8 mg/2,5 mg: In-Aliter nie należy przepisywać pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia. W takim przypadku leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niższej dawki niż zalecana dawka leku.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Leczenie pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasa IV) należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej. Lecenia β-blokerami pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwieniem wieńcowym nie należy przerywać, należy dodać inhibitor ACE do β-blokera.

Pacjenci z cukrzycą. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu we krwi) należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą, którzy wcześniej przyjmowali doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w ciągu pierwszego miesiąca leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Cechy rasowe. Perindopryl, jak i inne inhibitory ACE, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów afroamerykańskiej rasy z nadciśnieniem tętniczym niż u osób innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny w osoczu krwi u tych chorych.

Zabiegi chirurgiczne/anesztezja. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą podczas przeprowadzania anestezji, szczególnie podczas stosowania anestetyku z hipotensyjnym potencjałem. W związku z tym lecenie inhibitorami ACE długodziałającymi, takimi jak perindopryl, w razie możliwości zaleca się przerwać na 1 dobę przed zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obturacją odpływu z lewej komory.

Niewydolność wątroby. Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholesterycznej i postępującego do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitorów ACE rozwinęła się żółtaczka z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitorów ACE i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, szczególnie odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas (np. spironolaktonem, eplerenonem, triamterenem, amiloridem), suplementami lub substytutami soli zawierającymi potas; lub stosowanie innych leków związanych ze zwiększonym stężeniem potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny, innych inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II, kwasu acetylosalicylowego w dawce ≥ 3 g/dobę, inhibitorów COX-2 i nieselectywnych NSAID, leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim). Stosowanie suplementów lub substytutów soli zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny, a także dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków jest uznawane za uzasadnione, należy je stosować z ostrożnością i częstym kontrolowaniem poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki ostrożności związane z indapamidem

Równowaga wody i elektrolitów

Poziom sodu. Przed rozpoczęciem leczenia i następnie w regularnych odstępach czasu należy oznaczać poziom sodu w osoczu krwi. Obniżenie poziomu sodu we krwi może być początkowo bezobjawowe, dlatego konieczny jest regularny monitoring. Kontrolę należy przeprowadzać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i chorych na marskość wątroby (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi konsekwencjami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemia może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego: częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu. Obniżenie poziomu potasu we krwi z rozwojem hipokaliemii jest głównym czynnikiem ryzyka przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyd. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Napływano informacje o wystąpieniu rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u określonych grup pacjentów z wysokim ryzykiem, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i/lub niedożywieni, niezależnie od stosowania innych leków, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność glikozydów naparstnicy i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z przedłużonym interwałem QT o wrodzonym lub jatrogennym pochodzeniu również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, są czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu zaburzeń rytmu serca ciężkiego stopnia, szczególnie paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistolet”, która może być śmiertelna. Konieczna jest częstsza kontrola poziomu potasu we krwi. Pierwsze oznaczenie poziomu potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w pierwszym tygodniu leczenia. W przypadku obniżonego poziomu potasu we krwi konieczna jest jego korekta.

Wykrycie hipokaliemii wymaga jej korekty. Hipokaliemia spowodowana niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekty poziomu magnezu.

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazyd mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do niewielkiego, tymczasowego podwyższenia poziomu wapnia we krwi. Znaczne podwyższenie poziomu wapnia we krwi może być związane z niezdiagnozowanym nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać i przeprowadzić monitorowanie funkcji przytarczyc.

Magnez w osoczu krwi. Wykazano, że tiazidy i związane z nimi diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Poziom glukozy we krwi. Kontrola poziomu glukozy we krwi jest bardzo ważna dla pacjentów z cukrzycą, szczególnie przy obniżonym poziomie potasu.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego we krwi możliwe jest zwiększenie liczby napadów podagry.

Funkcja nerek i diuretyki. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazyd są najskuteczniejsze, gdy funkcja nerek jest prawidłowa lub zaburzenia są niewielkie (stężenie kreatyniny we krwi < 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u dorosłych). U pacjentów w podeszłym wieku poziom kreatyniny w osoczu krwi należy oznaczać za pomocą wzoru Cockcrofta z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci: klirens kreatyniny (clcr) = (140 – wiek) × masa ciała/0,814 × poziom kreatyniny w osoczu krwi, gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kilogramach, poziom kreatyniny w osoczu krwi w µmol/l. Ten wzór jest odpowiedni do oznaczania poziomu kreatyniny w osoczu krwi u mężczyzn w podeszłym wieku, ale dla kobiet należy go dostosować poprzez pomnożenie wyniku przez 0,85. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia zmniejsza filtrację kłębuszkową, co może prowadzić do podwyższenia poziomu mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym nie ma skutków ubocznych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może pogorszyć istniejącą niewydolność nerek.

Wypływ wodnoustrojowy, krótkowzroczność (krótkowzroczność) i wtórna glaukoma zamkniętocięciowa. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującą wypływ wodnoustrojowy z defektem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą glaukomę zamkniętocięciową. Objawy obejmują ostry początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra glaukoma zamkniętocięciowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne stosowanie operacyjne, leki lub zabiegi chirurgiczne. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej glaukomy zamkniętocięciowej może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy. Sportowcy powinni pamiętać, że ten lek zawiera substancję czynną, która może spowodować pozytywną reakcję podczas kontroli dopingu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem. Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych teratogenicznego ryzyka przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży wywiera toksyczny wpływ na płód (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) i na organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane w II i III trymestrze ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i budowy czaszki noworodka. Noworodków, których matki w trakcie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące stosowania indapamidu u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Skutkiem długotrwałego stosowania diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży może być zmniejszenie objętości krążącej u ciężarnej i przepływu krwi maciczno-łożyskowego, co może prowadzić do niedokrwienia łożyskowo-płodowego i opóźnienia rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na rozmnażanie. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania indapamidu w ciąży.

Karmienie piersią. In-Aliter nie jest zalecany w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie terapii dla matki.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem. Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. Należy preferować alternatywne leczenie z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w okresie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Mogą rozwinąć się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/dzieci niemowląt nie można wykluczyć. Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazydów, których stosowanie w okresie karmienia piersią wiąże się ze zmniejszeniem lub nawet zahamowaniem laktacji. Indapamid nie jest zalecany w okresie karmienia piersią.

Plodność

Ostrzeżenia wspólne dla perindoprylu i indapamidu. Badania toksyczności rozrodczej wykazały brak wpływu na płodność samców i samic zwierząt. Nie przewiduje się wpływu na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Substancje czynne perindopryl i indapamid oddzielnie lub w kombinacji w postaci leku In-Aliter nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwhypertensyjnymi. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami może się pogorszyć.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Jeżeli po 1 miesiącu leczenia ciśnienie tętnicze nie osiągnęło wartości kontrolnych, dawkę można podwoić.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Może być zalecane indywidualne dobrać dawkę poszczególnych składników leku. W przypadku klinicznej wskazanności możliwy jest przejście bezpośrednio z monoterapii na leczenie lekiem In-Aliter 4 mg/1,25 mg.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: Leczenie należy rozpoczynać od zalecanej dawki leku In-Aliter 2 mg/0,625 mg – 1 tabletka na dobę.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: Pacjentom w podeszłym wieku leczenie należy przepisać, uwzględniając wartości ciśnienia tętniczego i funkcję nerek.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: U pacjentów w podeszłym wieku należy określić poziom kreatyniny w osoczu uwzględniając wiek, masę ciała i płeć. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku można rozpoczynać w przypadku prawidłowej funkcji nerek oraz po uwzględnieniu odpowiedzi ciśnienia tętniczego na terapię.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) maksymalna dawka dobową wynosi 1 tabletka leku In-Aliter 2 mg/0,625 mg. Pacjenci z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiednich dawek poszczególnych składników leku. Pacjenci z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: W przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki.

Dzieci.

In-Aliter nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania perindoprylu/indapamidu u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. W przypadku przedawkowania najczęstszą reakcją niepożądaną jest hipotensja tętnicza, która czasem może towarzyszyć nudnościom, wymiotom, drgawkom, zawrotom głowy, senności, zamieszaniu świadomości, oligurii, która może postępować do anurii (w wyniku hipowolemii), a także szokowi krążeniowemu. Mogą wystąpić zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia potasu i sodu w osoczu), niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, przyspieszone bicie serca (kołatanie serca), bradykardia, niepokój, kaszel.

Leczenie. Środki pierwszej pomocy obejmują szybkie usunięcie leku z organizmu – przepłukanie żołądka i/lub zastosowanie węgla aktywowanego, a następnie należy znormalizować równowagę wodno-elektrolitową w warunkach szpitalnych. W przypadku wystąpienia znacznej hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby należy przeprowadzić wlew dożylny izotonicznego roztworu chlorku sodu lub zastosować inną metodę przywrócenia objętości krwi. Perindoprylat, aktywna forma perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niepożądane działania.

Stosowanie perindoprylu hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron i przyczynia się do zmniejszenia utraty potasu w osoczu krwi spowodowanej przez indapamid. U 2–6 % pacjentów leczonych lekiem perindopryl/indapamid występuje hipokaliemia (poziom potasu < 3,4 mmol/l). Najczęściej zgłaszane niepożądane działania to: przy stosowaniu perindoprylu – zawroty głowy, ból głowy, parestezje, dysgezja, zaburzenia wzroku, zawroty głowy, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, swędzenie, wysypka, skurcze mięśni i osłabienie; przy stosowaniu indapamidu – hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypka makulopapularna.

Podczas przeprowadzania badań klinicznych oraz/lub stosowania po rejestracji zaobserwowano poniższe niepożądane działania, które pod względem częstości występowania zostały sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: katar (bardzo rzadko — perindopryl).

Ze strony układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego (ZNSHP) (rzadko — perindopryl).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: eozynofilia (rzadko* — perindopryl); agranulocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); anemia aplastyczna (bardzo rzadko — indapamid); pancytopenia (bardzo rzadko — perindopryl); leukopenia (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); neutropenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); anemia hemolityczna (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid).

Ze strony układu odpornościowego: nadwrażliwość (głównie reakcje skórne u pacjentów skłonnych do rozwoju reakcji alergicznych i astmatycznych) (często — indapamid).

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: hipokaliemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (często — indapamid); hipoglikemia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) (rzadko* — perindopryl); hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (rzadko* — perindopryl); hiponatremia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (rzadko* — perindopryl, rzadko — indapamid); hipochloremia (rzadko — indapamid); hipomagnezemia (rzadko — indapamid); hiperkalcemia (bardzo rzadko — indapamid).

Ze strony psychiki: zaburzenia nastroju (rzadko — perindopryl); zaburzenia snu (rzadko — perindopryl); depresja (rzadko* — perindopryl); dezorientacja (bardzo rzadko — perindopryl).

Ze strony układu nerwowego: zawroty głowy (często — perindopryl); ból głowy (często — perindopryl, rzadko — indapamid); parestezje (często — perindopryl, rzadko — indapamid); dysgezja (często — perindopryl); senność (rzadko* — perindopryl); omdlenia (rzadko* — perindopryl, nieznana częstość — indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka możliwe wystąpienie udaru mózgu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (nieznana częstość — indapamid).

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia widzenia (często — perindopryl, nieznana częstość — indapamid); krótkowzroczność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (nieznana częstość — indapamid); nieostre widzenie (nieznana częstość — indapamid), wylew choroidei (nieznana częstość — indapamid); ostra jaskra zamkniętocięciwna (nieznana częstość — indapamid).

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: zawroty głowy (często — perindopryl, rzadko — indapamid); szum w uszach (często — perindopryl).

Ze strony serca: kołatanie serca (rzadko* — perindopryl); tachykardia (rzadko* — perindopryl); dławica piersiowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków) (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka możliwe wystąpienie zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pируet” (potencjalnie śmiertelna) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) (nieznana częstość — indapamid).

Ze strony układu naczyniowego: hipotensja tętnicza (i objawy związane z hipotensją) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (często — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); zapalenie naczyń (rzadko* — perindopryl); napływy gorąca (rzadko* — perindopryl); zespół Raynauda (nieznana częstość — perindopryl).

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: kaszel (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (często — perindopryl); duszność (często — perindopryl); skurcz oskrzeli (rzadko — perindopryl); eozynofilowe zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopryl).

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha (często — perindopryl); zaparcia (często — perindopryl, rzadko — indapamid); biegunka (często — perindopryl); dyspepsja (często — perindopryl); nudności (często — perindopryl, rzadko — indapamid); wymioty (często — perindopryl, rzadko — indapamid); suchość w ustach (rzadko — perindopryl, rzadko — indapamid); zapalenie trzustki (bardzo rzadko — perindopryl i indapamid).

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: zapalenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (bardzo rzadko — perindopryl, nieznana częstość — indapamid); zaburzenia funkcji wątroby (bardzo rzadko — indapamid).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: swędzenie (często — perindopryl); wysypka (często — perindopryl); wysypka makulopapularna (często — indapamid); pokrzywka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (rzadko — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (rzadko — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); purpura (rzadko — indapamid); nadmierna potliwość (rzadko — perindopryl); reakcje fotouczulenia (rzadko* — perindopryl, nieznana częstość — indapamid); pemfigoid (rzadko* — perindopryl); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* — perindopryl); zespół wielopostaciowej zaczerwieni (bardzo rzadko — perindopryl); toksyczne martwicze rozwinięcie nabłonka (bardzo rzadko — indapamid); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko — indapamid).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (często — perindopryl, nieznana częstość — indapamid); możliwe pogorszenie istniejącego ostrzego toczeń rumieniowatego układowego (nieznana częstość — indapamid); bóle stawów (rzadko* — perindopryl); bóle mięśni (rzadko* — perindopryl, nieznana częstość — indapamid); osłabienie mięśni (nieznana częstość — indapamid); rabdomioliza (nieznana częstość — indapamid).

Ze strony układu moczowego: niewydolność nerek (rzadko — perindopryl, bardzo rzadko — indapamid); ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopryl); brak oddawania moczu/oliguria (rzadko* — perindopryl).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: dysfunkcja erekcji (rzadko — perindopryl i indapamid).

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania: osłabienie (często — perindopryl); ból w klatce piersiowej (rzadko* — perindopryl); niedobór samopoczucia (rzadko* — perindopryl); obrzęk obwodowy (rzadko* — perindopryl); gorączka (rzadko* — perindopryl); zmęczenie (rzadko — indapamid).

Wyniki badań laboratoryjnych: podwyższenie poziomu mocznika we krwi (rzadko* — perindopryl); podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi (rzadko* — perindopryl); podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (rzadko — perindopryl); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (rzadko — perindopryl, nieznana częstość — indapamid); obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”) (bardzo rzadko — perindopryl); podwyższenie poziomu glukozy we krwi (nieznana częstość — indapamid); podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi (nieznana częstość — indapamid); wydłużenie odcinka QT w EKG (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) (nieznana częstość — indapamid).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* — perindopryl).

* Częstość występowania niepożądanych działań wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek (10 × 3) w blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testów serii).

AT „FARMAC” (produkcja w pełnym cyklu)

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska 74

Wnioskodawca.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5.

Zgłoś niepożądane zjawisko podczas stosowania leku pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).

INSTRUKCJA

dla zastosowania medycznego środka leczniczego

In-Aliter

(In-Aliter)

Skład:

substancje czynne: perindopryl, indapamid;

1 tabletka zawiera 2 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 1,669 mg perindoprylu, oraz 0,625 mg indapamidu,

lub 4 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 3,338 mg perindoprylu, oraz 1,25 mg indapamidu,

lub 8 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 6,676 mg perindoprylu, oraz 2,5 mg indapamidu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; crospovidon; sodu wodoroszczawian; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, podwójnie wypukłe, od barwy białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Perindopryl i diuretyki. Kod ATX C09B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. In-Aliter to kombinacja inhibitora ACE perindoprylu tert-butylaminy oraz diuretyku sulfonamidowego – indapamidu. Działanie farmakologiczne wynika z właściwości każdego składnika (perindoprylu i indapamidu) oraz z ich addytywnego synergizmu.

Mechanizm działania. In-Aliter wykazuje addytywny synergiczny efekt dwóch leków przeciwhypertensyjnych.

Mechanizm działania perindoprylu. Perindopryl – inhibitor ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. Inhibicja ACE prowadzi do: obniżenia wydzielania aldosteronu; wzrostu aktywności reniny w osoczu, podczas gdy aldosteron nie wywiera wpływu negatywnego; zmniejszenia ogólnego oporu naczyń obwodowych dzięki dominującemu wpływowi na naczynia mięśniowe i nerkowe; przy tym nie obserwuje się zatrzymania wody i soli ani tachykardii odruchowej, nawet po długotrwałym leczeniu. Ponadto perindopryl obniża ciśnienie tętnicze (CT) u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny w osoczu. Działanie perindoprylu wynika z jego aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Inne metabolity są nieaktywne. Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez działanie rozszerzające żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn) – zmniejszenie obciążenia wstępnego, oraz poprzez zmniejszenie ogólnego oporu naczyń obwodowych – zmniejszenie obciążenia następczego serca. Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia wypełnienia lewego i prawego komory, zmniejszenia ogólnego oporu naczyń obwodowych, wzrostu wyrzutu serca i poprawy wskaźnika sercowego, wzrostu przepływu krwi regionalnej w mięśniach. Poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Mechanizm działania indapamidu. Indapamid – pochodna sulfonamidu z pierścieniem indolowym, farmakologicznie pokrewna z diuretykami tiazydowymi. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowym odcinku nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu z moczem, co zwiększa wydalanie moczu i zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Właściwości farmakodynamiczne. In-Aliter wykazuje zależne od dawki działanie przeciwhypertensyjne na ciśnienie skurczowe (CST) i rozkurczowe (CRT) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w każdym wieku, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne trwa 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się w mniej niż miesiąc bez wystąpienia tachyfilaksji; przerwanie leczenia nie powoduje zespołu odstawienia. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powoduje działanie przeciwhypertensyjne o charakterze synergii, będące wynikiem oddzielnych efektów składników leku.

PICXEL – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie, w którym oceniano na podstawie echokardiografii wpływ kombinacji perindoprylu i indapamidu na przerost lewej komory w porównaniu z enalaprylem w monoterapii. W badaniu PICXEL pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory (z indeksem masy lewej komory > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) podzielono losowo na dwie grupy: jedna grupa pacjentów przyjmowała 2 mg perindoprylu tert-butylaminy (równoważne 2,5 mg perindoprylu argininy)/0,625 mg indapamidu, druga – 10 mg enalaprylu raz dziennie przez rok. Dawki dostosowano zgodnie z wartościami ciśnienia tętniczego (CT): dawkę perindoprylu tert-butylaminy zwiększono do 8 mg (równoważne 10 mg perindoprylu argininy), indapamidu – do 2,5 mg, enalaprylu – do 40 mg raz dziennie. Leki w dawce początkowej kontynuowano u 34 % pacjentów w grupie perindoprylu/indapamidu (2 mg perindoprylu i 0,625 mg indapamidu) oraz u 20 % w grupie enalaprylu (10 mg). U wszystkich pacjentów pod koniec leczenia indeks masy lewej komory zmniejszył się istotnie bardziej u pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid (–10,1 g/m²) niż u pacjentów z grupy enalaprylu (–1,1 g/m²). Różnica między dwiema grupami wyniosła –8,3 (95 % przedział ufności [PU] od –11,5 do –5,0, p < 0,0001). Lepszy efekt w zakresie zmniejszenia indeksu masy lewej komory osiągnięto przy stosowaniu maksymalnych dawek perindoprylu/indapamidu (10 mg/2,5 mg). Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się bardziej skutecznie w grupie perindoprylu/indapamidu: różnica średniego obniżenia CT między dwiema grupami pacjentów wyniosła –5,8 mm Hg (95 % PU od –7,9 do –3,7, p < 0,0001) dla CST i –2,3 mm Hg (95 % PU od –3,6 do –0,9, p = 0,0004) dla CRT.

ADVANCE – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z dwuczynnikowym (2×2) projektem, mające na celu określenie korzyści z obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą stałej kombinacji perindoprylu/indapamidu w porównaniu z placebo na tle aktualnej standardowej terapii (porównanie podwójnie ślepe) oraz korzyści strategii intensywnego kontroli glikemii (poziom HbA1c ≤ 6,5 %) opartej na „Gliklazydzie MR” („Diabetonie® MR”) w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii (projekt PROBE [przyszłościowe randomizowane badanie otwarte z oceną ślepą]) pod względem wpływu na główne zdarzenia makro- i mikronaczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu II. Głównym punktem końcowym była kombinacja głównych zdarzeń makrowaskularnych (śmiertelny wynik kardiologiczny, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, nieśmiertelny udar mózgu) i mikrowaskularnych (nowe przypadki lub pogorszenie neuropatii, retinopatii). W badaniu wzięło udział 11140 pacjentów z cukrzycą typu II. Średni wiek pacjentów wyniósł 66 lat, indeks masy ciała (IMT) 28 kg/m², czas trwania cukrzycy – 8 lat, HbA1c 7,5 % oraz CST/CRT 145/81 mm Hg. Wśród nich 83 % pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 32 % i 10 % pacjentów miało w wywiadzie choroby mikro- i makrowaskularne odpowiednio oraz 27 % miało mikroalbuminurię. Terapia towarzysząca obejmowała leki obniżające CT (75 %), obniżające lipidy (35 %, głównie statyny – 28 %), kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwzakrzepowe (47 %). W ciągu 6 tygodni okresu wprowadzania do badania pacjenci otrzymywali kombinację perindoprylu/indapamidu i kontynuowali standardową terapię obniżającą poziom glukozy. Następnie pacjentom przydzielono losowo przyjmowanie placebo (n = 5571) lub kombinację perindoprylu/indapamidu (n = 5569). Perindopryl/indapamid, 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, nie nadaje się do rozpoczęcia terapii. Leczenie rozpoczynano od perindoprylu 2,5 mg/indapamidu 0,625 mg – 1 tabletka raz dziennie. Po 3 miesiącach, przy dobrej tolerancji, dawkę zwiększono, czyli przepisano perindopryl/indapamid, 5 mg/1,25 mg, tabletki powlekane, 1 tabletka raz dziennie. Leczenie przez 4,3 roku kombinacją perindoprylu/indapamidu doprowadziło do istotnego obniżenia o 9 % względnego ryzyka punktu końcowego głównego (95 % PU [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyści z leczenia perindoprylem/indapamidem w porównaniu z placebo wynikały z: istotnego obniżenia względnego ryzyka śmiertelności ogólnej o 14 % (95 % PU [0,75; 0,98], p = 0,025); istotnego obniżenia względnego ryzyka śmiertelności kardiologicznej o 18 % (95 % PU [0,68; 0,98], p = 0,027); istotnego obniżenia względnego ryzyka wszystkich powikłań nerkowych o 21 % (95 % PU [0,74; 0,86], p < 0,001). W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych perindoprylem/indapamidem zaobserwowano istotne obniżenie względnego ryzyka głównych powikłań makro- i mikronaczyniowych o 9 % (95 % PU [0,82; 1,0], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. W podgrupie pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano również: istotne obniżenie względnego ryzyka śmiertelności ogólnej o 16 % (95 % PU [0,73; 0,97], p = 0,019); istotne obniżenie względnego ryzyka śmiertelności kardiologicznej o 20 % (95 % PU [0,66; 0,97], p = 0,023); istotne obniżenie względnego ryzyka wszystkich powikłań nerkowych o 20 % (95 % PU [0,73; 0,87], p < 0,001). Korzyści z leczenia skierowanego na obniżenie ciśnienia tętniczego nie zależały od korzyści osiągniętych u pacjentów leczonych zgodnie ze strategią intensywnego kontroli glikemii.

Właściwości farmakodynamiczne związane z perindoprylem. Perindopryl skutecznie obniża CT we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie CST i CRT obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się w ciągu 4-6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80 %) po 24 godzinach od przyjęcia. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja CT osiągana jest po miesiącu i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerwanie terapii nie wiąże się z zespołem odstawienia. Perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza przerost lewej komory. Dodanie w razie potrzeby diuretyku tiazydowego prowadzi do dodatkowego synergizmu. Kombinowane stosowanie inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko hipokaliemii, które może wystąpić przy stosowaniu diuretyku w monoterapii.

Właściwości farmakodynamiczne związane z indapamidem. W monoterapii indapamid wykazuje działanie przeciwhypertensyjne trwające 24 godziny. Efekt ten występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy elastyczności tętnic i zmniejszenia oporności tętniczek oraz ogólnego oporu naczyń obwodowych. Indapamid zmniejsza przerost lewej komory. Przy przekroczeniu dawki działanie przeciwhypertensyjne diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych osiąga plateau, podczas gdy liczba niepożądanych efektów wzrasta. Jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku. Co więcej, jak wykazano w badaniach różnej długości (krótkich, średnich i długich) z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.

Farmakokinetyka. Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu i indapamidu w składzie leku In-Aliter nie różnią się od właściwości przy ich stosowaniu oddzielnie.

Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu.

Absorpcja i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się, jego maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl należy przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dobowej rano przed posiłkiem.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osoczu wynosi 20 %, głównie z ACE, i zależy od stężenia.

Biota transformacja. Perindopryl jest lekiem prolekowym. 27 % przyjętej dawki perindoprylu pojawia się we krwi w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się po 3-4 godzinach.

Wydalanie. Perindoprylat wydobywa się z moczem, okres końcowego półwydalania niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiąga się w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość. Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Wydalanie perindoprylatu zmniejsza się u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z niewydolnością serca lub nerek.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Potrzeba dializy. Klirens dializy perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Cyrkoza wątroby. Kinetika perindoprylu zmienia się u chorych na cyrkę wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się, a zatem u tych pacjentów nie trzeba dostosowywać dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Właściwości farmakokinetyczne indapamidu.

Absorpcja. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godzinę po doustnym przyjęciu leku.

Rozkład. Wiązanie z białkami osoczu wynosi 79 %.

Biota transformacja i wydalanie. Okres półtrwania wynosi 14-24 godziny (średnio – 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie prowadzi do kumulacji. Wydalanie odbywa się głównie z moczem (70 % dawki) i kałem (22 %) w postaci nieaktywnych metabolitów.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dawkowanie 2 mg/0,625 mg:

− nadciśnienie tętnicze u dorosłych.

Dawkowanie 4 mg/1,25 mg:

− nadciśnienie tętnicze u dorosłych;

− w razie potrzeby dodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego podczas stosowania perindoprylu jako monoterapii.

Dawkowanie 8 mg/2,5 mg:

− nadciśnienie tętnicze u pacjentów wymagających stosowania perindoprylu tert-butylaminy w dawce 8 mg oraz indapamidu w dawce 2,5 mg.

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek inny inhibitor ACE; angioedema (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związane z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); wrodzone lub idiopatyczne angioedema; ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”); jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”); jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem. In-Aliter nie należy stosować wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z indapamidem: nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne sulfonamidy; niewydolność nerek w stopniu ciężkim (klirens kreatyniny < 30 ml/min); encefalopatia wątrobową; niewydolność wątroby w stopniu ciężkim; hipokaliemia.

Związane z lekiem In-Aliter: nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ze względu na brak wystarczających danych klinicznych lek In-Aliter nie należy stosować: pacjentom poddawanym hemodializie; pacjentom z nieleczoną, dekompensowaną niewydolnością serca.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit. Podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE (iACE) opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu krwi oraz nasilenie jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z indapamidem i litem nie jest zalecane, jednak jeśli jest rzeczywiście konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Baklofen. Zwiększa działanie przeciw nadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciw nadciśnieniowego.

Leki przeciwzapalne niesterydowe (LPZ) (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dobę). Jednoczesne stosowanie iACE i LPZ, np. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 oraz nieselektywnych LPZ, może prowadzić do osłabienia działania przeciw nadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie iACE i LPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać ostrożnie, szczególnie osobom starszym. Pacjenci powinni przywrócić równowagę wodną przed rozpoczęciem leczenia oraz kontrolować funkcję nerek na początku i w trakcie leczenia kombinowanego.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Antydepresanty podobne do imipraminy (trójpierścieniowe), neuroleptyki. Wzmacniają działanie przeciw nadciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego stosowania iACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania takich działań niepożądanych jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioedemu. Jednoczesne stosowanie iACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia angioedemu. Rozpoczęcie stosowania sakubitrilu/valsartanu należy odroczyć co najmniej o 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. Leczenie perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie iACE z rac-kadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Stężenie potasu w osoczu krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących In-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne, takie jak aliskiren, sole potasu, moczopędrne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), iACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, LPZ, heparyny, immunosupresanty (takie jak cyklosporyna lub takrolimus) oraz ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa jak moczopędne zatrzymujące potas, podobnie jak amilorid, mogą powodować hiperkaliemię. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkalemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku In-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkalemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Metody leczenia pozajelitowego, prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takimi jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych ciężkiego stopnia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniowych.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Aliskiren. U wszystkich innych grup pacjentów, tak jak u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek, zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkalemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia wspomagająca iACE i blokerem receptorów angiotensyny. U pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub z cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych, terapia wspomagająca iACE i blokerem receptorów angiotensyny była wiązana z częstszym występowaniem hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkalemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS. Stosowanie podwójnej blokady (czyli kombinacji iACE i antagonisty receptorów angiotensyny II) jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, stężenia potasu we krwi i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak angioedem (angioedema).

Moczopędrne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), potas (sole). Istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (addytywny efekt hiperkalemiczny). Kombinacja perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest jednak wskazane, należy stosować je ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi. Informacja dotycząca stosowania spironolaktonu u pacjentów z niewydolnością serca znajduje się w punkcie „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy we krwi). Jednoczesne stosowanie iACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy we krwi) może nasilić działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen może występować w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Moczopędrne. U pacjentów przyjmujących moczopędrne, szczególnie z obecnym niedoborem wody i sodu, po rozpoczęciu terapii iACE może nadmiernie zmniejszyć się ciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektów hipotensyjnych można zmniejszyć poprzez odstawienie moczopędrnych, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, u których poprzednie leczenie moczopędrnym mogło spowodować niedobór wody/sodu, należy odstawić moczopędne przed rozpoczęciem stosowania iACE (w takim przypadku przyjmowanie moczopędrnych może być później wznowione) lub rozpocząć leczenie iACE od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. Pacjentom z niewydolnością serca, którzy stosują moczopędne, leczenie iACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, ewentualnie po zmniejszeniu dawki moczopędrnego. We wszystkich przypadkach należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w ciągu kilku pierwszych tygodni terapii iACE.

Moczopędrne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami iACE u pacjentów z niewydolnością serca II-IV klasy funkcjonalnej według skali NYHA i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej przyjmowali iACE i moczopędrne pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkalemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny w osoczu krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Leki przeciw nadciśnieniowe i wazodylatory. Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić efekty hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, immunosupresanty, kortykosteroidy systemowe lub prokainaamid. Jednoczesne stosowanie z iACE może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki znieczulające. iACE mogą nasilić działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomymetyki. Sympatomymetyki mogą osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe iACE.

Preparaty złota. Podczas leczenia pacjentów za pomocą zastrzyków preparatów złota (sodowy aurotiomalat) i jednoczesnego stosowania iACE, w tym perindoprylu, w rzadkich przypadkach opisywano wystąpienie reakcji nitrytoidowych (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Interakcje związane z indapamidem.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki mogące wywołać napadową tachykardię komorową typu „pistolet”. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, indapamid należy przepisywać ostrożnie w połączeniu z lekami mogącymi wywołać napadową tachykardię komorową typu „pistolet”, takimi jak (lista nie jest pełna): leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyrydami) i klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol); niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyny (np. chloropromazyna, tiemamazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperydol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); inne substancje (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryn, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamin dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna). Należy zapobiegać obniżeniu stężenia potasu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować je, a także kontrolować interwał QT.

Leki obniżające stężenie potasu we krwi. Amfoterycyna B do stosowania dożylnego, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające pobudzające perystaltykę, zwiększają ryzyko obniżenia stężenia potasu w osoczu krwi (efekt addytywny). Należy kontrolować zawartość potasu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować ją, szczególnie przy jednoczesnym leczeniu lekami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające nie pobudzające perystaltyki.

Leki naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyja działaniu toksycznemu naparstnicy. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu, magnezu w osoczu krwi i kontrolę EKG, a w razie potrzeby korygować leczenie.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem może prowadzić do zwiększenia częstości występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Moczopędrne zatrzymujące potas (amyloryd, spironolakton, triamteren). Możliwe wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub z cukrzycą). Należy kontrolować poziom potasu w osoczu krwi, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przejrzeć terapię.

Metformina. Może spowodować kwasycę mlekową w wyniku rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem moczopędrnych, szczególnie pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu krwi przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem moczopędrnych, zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Przed zastosowaniem środków kontrastowych jodowych należy przywrócić równowagę wodną.

Wapń (sole). Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia wapnia we krwi z powodu zmniejszenia jego wydalania z moczem.

Cyklosporyna, takrolimus. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyklosporyny krążącej, nawet w przypadku braku niedoboru wody i sodu.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd (działanie systemowe). Osłabiają działanie przeciw nadciśnieniowe (zatrzymanie wody i jonów sodu pod wpływem kortykosteroidów).

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia szczególne.

Ostrzeżenia szczególne wspólne dla perindoprylu i indapamidu.

W przypadku niskiej dawki kombinacji leku In-Aliter nie wykazano istotnego zmniejszenia działań niepożądanych w porównaniu z zastosowaniem odpowiednich dawek jego składników jako leków monoterapeutycznych, z wyjątkiem hipokaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent rozpoczyna jednocześnie stosowanie dwóch nowych substancji czynnych przeciw nadciśnieniu, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia reakcji idiosynkratycznych. Aby zminimalizować takie ryzyko, należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Lit. Jednoczesne stosowanie w połączeniu z perindoprylem/indapamidem zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrzeżenia szczególne związane z perindoprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady RAAS w wyniku jednoczesnego przyjmowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą RAAS jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Leki zwiększające stężenie potasu, suplementy lub substytuty soli zawierające potas. Kombinacja perindoprylu z lekami zwiększającymi stężenie potasu, suplementami lub substytutami soli zawierającymi potas zazwyczaj nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek w przypadku braku innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku stosowania perindoprylu u takich chorych zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. bólu gardła, podwyższonej temperaturze ciała) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Hipertensja naczyniowo-nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy (angioedema). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, szpary głosowej i/lub krtani (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zapewnić nadzór medyczny do całkowitego ustąpienia objawów. Jeśli obrzęk ogranicza się do obszaru twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia, choć zastosowanie leków przeciwhistaminowych może pomóc w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szparę głosową lub krtani, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, konieczna jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub środki zapewniające przepustowość dróg oddechowych. Obrzęk naczynioruchowy zgłaszano częściej u pacjentów rasy czarnej stosujących inhibitory ACE w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, należą do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku jelitowego u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów występuje ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); czasem obrzęk jelitowy nie towarzyszy poprzedniemu obrzękowi twarzy, a poziom inhibitora C1-estereazy jest w normie. Diagnozę obrzęku naczynioruchowego stawia się za pomocą takich procedur, jak tomografia komputerowa jamy brzusznej lub badanie ultrasonograficzne, lub podczas zabiegu chirurgicznego; po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustępują. W przypadku wystąpienia bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy przeprowadzić diagnostykę różnicową, aby wykluczyć obrzęk jelitowy.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Rozpoczęcie stosowania sakubitrilu/walsartanu należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrilem/walsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptyninami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wilegliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR i gliptyninami u pacjentów, którzy już stosują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Zgłaszano pojedyncze przypadki długotrwałych reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensytyzacyjnej lekami zawierającymi jad pszczoły. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensytyzacji i unikać ich przyjmowania podczas immunoterapii lekami zawierającymi jad pszczoły. Jednak u pacjentów, którzy wymagają stosowania zarówno inhibitorów ACE, jak i desensytyzacji, takich reakcji można uniknąć dzięki tymczasowemu przerwaniu przyjmowania inhibitorów ACE co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem terapii desensytyzacyjnej.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu rzadko zgłaszano występowanie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo wstrzymując się z terapią inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem aferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z zastosowaniem wysokoprzepływowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciw nadciśnieniu.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciw nadciśnieniu działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Pacjenci po przeszczepieniu nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu u pacjentów po niedawno przeprowadzonej operacji przeszczepienia nerki.

Hipotensja tętnicza. Zgłaszano występowanie objawowej hipotensji tętniczej u pacjentów z objawową niewydolnością serca z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek. Objawowa hipotensja tętnicza jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują diuretyki pętlicowe w dużych dawkach, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Aby zmniejszyć ryzyko objawowej hipotensji tętniczej, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi lekarza na początku terapii i w trakcie doboru dawek. Takie same ostrzeżenia dotyczą osób z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Choroba niedokrwienna serca. Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem wystąpi epizod niestabilnej dławicy piersiowej (niezależnie od stopnia nasilenia), należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o kontynuacji terapii.

Ostrzeżenia szczególne związane z indapamidem.

Encefalopatia wątrobowa. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitów, może spowodować rozwój encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki wątrobowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Wrażliwość na światło. Podczas stosowania diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów zgłaszano występowanie reakcji na światło (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji na światło zaleca się przerwanie przyjmowania leku. Jeśli konieczne jest wznowienie stosowania, zaleca się ochronę wrażliwych obszarów przed słońcem lub sztucznymi źródłami promieniowania ultrafioletowego.

Środki zapobiegawcze.

Środki zapobiegawcze wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Zaburzenia funkcji nerek. Dla dawek 2 mg/0,625 mg i 4 mg/1,25 mg: przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane.

Dla dawki 8 mg/2,5 mg: przy ciężkiej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane.

Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez widocznych objawów zaburzeń funkcji nerek badania laboratoryjne krwi wykazują oznaki czynnościowej niewydolności nerek, leczenie lekiem należy przerwać z możliwością jego wznowienia w niższej dawce lub tylko jednym ze składników. Takim pacjentom należy często monitorować poziom potasu i kreatyniny we krwi: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie terapeutycznej stabilizacji. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Leku tego nie należy stosować pacjentom z istotnym dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Hipotensja tętnicza i niedobór wody i elektrolitów. U pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie przy obecności zwężenia tętnic nerkowych) istnieje ryzyko gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego. Konieczny jest systematyczny monitoring pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić w przypadku współistniejących przypadków wymiotów lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu krwi. W przypadku wystąpienia znacznej hipotensji tętniczej może być konieczna dożylne wlewanie izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po przywróceniu objętości krwi obiegowej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub tylko jednym ze składników leku.

Poziom potasu. Kombinacja perindoprylu i indapamidu nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania każdego leku przeciw nadciśnieniu w połączeniu z diuretykiem, należy regularnie kontrolować poziom potasu w osoczu krwi.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem małej wchłanialności glukozy-galaktozy, niedoborem laktozy.

Środki zapobiegawcze związane z perindoprylem

Kaszel. Zgłaszano występowanie suchego kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Kaszel ten jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku pojawienia się tego objawu należy wziąć pod uwagę możliwość jego pochodzenia iatrogenicznego. Jeśli przepisanie inhibitora ACE do leczenia pacjenta jest konieczne, może zostać podjęta decyzja o kontynuacji terapii.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów). Znaczna stymulacja RAAS obserwowana była podczas ostrego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta bezsodowa lub długotrwałe leczenie diuretykami) u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, przy obecności zwężenia tętnic nerkowych, przewlekłej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzusze. Blokowanie tego układu przez inhibitory ACE, szczególnie podczas pierwszego stosowania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co potwierdza obecność czynnościowej niewydolności nerek. Czasem, choć rzadko, może to wystąpić w dowolnym czasie i mieć ostry początek. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

Pacjenci starsi. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu we krwi. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji tętniczej, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie.

Ateroskleroza. Ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej istnieje we wszystkich grupach pacjentów, ale pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego lek należy stosować z szczególną ostrożnością, rozpoczynając leczenie od niskiej dawki.

Hipertensja naczyniowo-nerek. Leczeniem hipertensji naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być przydatne dla pacjentów z hipertensją naczyniowo-nerek, którzy oczekują na operację lub jeśli operacja jest niemożliwa.

Dla dawek 2 mg/0,625 mg i 4 mg/1,25 mg: jeśli In-Aliter jest przepisywany pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskiej dawki i pod kontrolą poziomu potasu we krwi, ponieważ u niektórych pacjentów obserwowano czynnościową niewydolność nerek, która była odwracalna po odstawieniu leczenia.

Dla dawki 8 mg/2,5 mg: In-Aliter nie należy przepisywać pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia. W takim przypadku leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niższej dawki niż zalecana dawka leku.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Leczenie pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasa IV) należy rozpocząć pod nadzorem medycznym od zmniejszonej dawki początkowej. Lecenia β-blokerami pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwistością wieńcową nie należy przerywać, należy dodać inhibitor ACE do β-blokera.

Pacjenci z cukrzycą. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną (spontaniczna tendencja do podwyższenia poziomu potasu we krwi) należy rozpocząć pod nadzorem medycznym od zmniejszonej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą, którzy wcześniej stosowali doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w ciągu pierwszego miesiąca leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Cechy rasowe. Perindopryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u osób innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny w osoczu krwi u tych chorych.

Zabiegi chirurgiczne/anestezja. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą podczas przeprowadzania anestezji, szczególnie podczas stosowania anestetyku o hipotensyjnym potencjale. Dlatego leczenie inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, w razie możliwości zaleca się przerwać na 1 dobę przed zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Pacjentom z przeszkodą odpływu z lewej komory należy stosować inhibitory ACE z ostrożnością.

Niewydolność wątroby. Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholesterycznej i postępującego do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem z końcem śmiertelnym. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitorów ACE rozwinęła się żółtaczka z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitorów ACE i zapewnić odpowiedni nadzór medyczny (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj nieznaczny. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, szczególnie odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas (np. spironolaktonem, eplerenonem, triamterenem, amiloridem), suplementami lub substytutami soli zawierającymi potas; lub stosowanie innych leków związanych ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny, innych inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, kwasu acetylosalicylowego w dawce ≥ 3 g/dobę, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych leków przeciwbólowych niesteroidowych, leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna lub tachrolimus, trimetoprim). Stosowanie suplementów lub substytutów soli zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny, a także dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków uznaje się za uzasadnione, należy je stosować z ostrożnością i z częstym kontrolowaniem poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki zapobiegawcze związane z indapamidem

Równowaga wody i elektrolitów

Poziom sodu. Przed rozpoczęciem leczenia i następnie w regularnych odstępach czasu należy określać poziom sodu w osoczu krwi. Obniżenie poziomu sodu we krwi może być początkowo bezobjawowe, dlatego konieczny jest regularny monitoring. Kontrolę należy przeprowadzać częściej u pacjentów starszych i chorych na marskość wątroby (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemia może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chloru może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego: częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu. Obniżenie poziomu potasu we krwi z rozwojem hipokaliemii jest głównym czynnikiem ryzyka przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Otrzymywano informacje o wystąpieniu rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u określonych kategorii pacjentów z wysokim ryzykiem, takich jak pacjenci starsi i/lub ci, którzy niedożywieni, niezależnie od stosowania innych leków, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność glikozydów serca i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z wrodzonym lub iatrogenicznym wydłużonym interwałem QT również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, są czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu zaburzeń rytmu serca ciężkiego stopnia, szczególnie paroksystalnej tachykardii komorowej typu „piorun”, która może być śmiertelna. Konieczna jest częstsza kontrola poziomu potasu we krwi. Pierwsze oznaczenie poziomu potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w pierwszym tygodniu leczenia. W przypadku obniżonego poziomu potasu we krwi należy go skorygować.

Wykrycie hipokaliemii wymaga jej korekcji. Hipokaliemia, która wystąpiła z powodu niskiego stężenia magnezu w surowicy krwi, może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekcji poziomu magnezu.

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydów mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do niewielkiego, tymczasowego wzrostu stężenia wapnia we krwi. Znaczny wzrost stężenia wapnia we krwi może być związany z niezdiagnozowanym hiperparatyreoidyzmem. W takich przypadkach leczenie należy przerwać i przeprowadzić monitorowanie funkcji przytarczyc.

Magnez w osoczu krwi. Wykazano, że tiazydy i powiązane z nimi diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Poziom glukozy we krwi. Kontrola poziomu glukozy we krwi jest bardzo ważna dla pacjentów z cukrzycą, szczególnie przy obniżonym poziomie potasu.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego we krwi możliwe jest zwiększenie liczby napadów podagrę.

Funkcja nerek i diuretyki. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydów są najskuteczniejsze, gdy funkcja nerek jest prawidłowa lub zaburzenia są niewielkie (stężenie kreatyniny we krwi < 25 mg/l, czyli 220 µmol/l u dorosłych). U pacjentów starszych poziom kreatyniny w osoczu krwi należy określać za pomocą wzoru Cockcrofta z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci: klirens kreatyniny (clcr) = (140 – wiek) × masa ciała/0,814 × poziom kreatyniny w osoczu krwi, gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kilogramach, poziom kreatyniny w osoczu krwi w mikromolach/litr. Wzór ten jest odpowiedni do określania poziomu kreatyniny w osoczu krwi u mężczyzn starszych, ale dla kobiet należy go dostosować poprzez pomnożenie wyniku przez 0,85. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia zmniejsza filtrację kłębuszkową, co może prowadzić do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przejściowa czynnościowa niewydolność nerek nie ma skutków ubocznych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może pogorszyć istniejącą niewydolność nerek.

Wypływ choroidei, krótkowzroczność (miopia) i wtórna glaukoma zamkniętostawowa. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu choroidei z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej glaukomatu zamkniętostawowej. Objawy obejmują ostry początek zmniejszenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieliczona ostra glaukoma zamkniętostawowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne stosowanie operacyjnych, lekowych lub chirurgicznych metod leczenia. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej glaukomatu zamkniętostawowej może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy. Sportowcy powinni pamiętać, że ten lek zawiera substancję czynną, która może spowodować pozytywną reakcję podczas kontroli dopingu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub kobietom planującym zajść w ciążę.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem. Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych teratogennego ryzyka przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajść w ciążę należy przepisać na alternatywne leki przeciw nadciśnieniu z potwierdzonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę w czasie leczenia, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem dozwolonym do stosowania w ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży wywiera toksyczny wpływ na płód (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) i organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane w II i III trymestrze ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i budowy czaszki noworodka. Noworodków, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekcji hipotensji tętniczej.

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące stosowania indapamidu u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Skutkiem długotrwałego stosowania diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży może być zmniejszenie objętości krwi krążącej u ciężarnej i krążenia maciczno-płodowego, co może prowadzić do niedokrwienia łożyska-płodowego i opóźnienia rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na rozrodczość. Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie stosowania indapamidu w czasie ciąży.

Karmienie piersią. In-Aliter nie jest zalecany w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie terapii dla matki.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem. Stosowanie perindoprylu w czasie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. Należy preferować alternatywne leczenie z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w czasie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Ostrzeżenia związane z indapamidem. Dane dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Mogą rozwinąć się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/niemowląt nie można wykluczyć. Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazydów, których stosowanie w czasie karmienia piersią wiąże się z zmniejszeniem lub nawet zahamowaniem laktacji. Indapamid nie jest zalecany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Ostrzeżenia wspólne dla perindoprylu i indapamidu. Badania toksyczności rozrodczej wykazały brak wpływu na rozrodczość samców i samic zwierząt. Nie oczekuje się wpływu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Substancje czynne perindopryl i indapamid oddzielnie lub w kombinacji w postaci leku In-Aliter nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane ze zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciw nadciśnieniu. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami może się pogorszyć.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Jeżeli ciśnienie tętnicze nie osiągnie kontroli po 1 miesiącu leczenia, dawkę można podwoić.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Możliwe jest indywidualne doborowanie dawek poszczególnych składników leku. W przypadku uzasadnienia klinicznego dopuszczalny jest bezpośredni przejście z monoterapii na leczenie lekiem In-Aliter 4 mg/1,25 mg.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: Zalecana dawka leku In-Aliter to 1 tabletka na dobę jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: Leczenie należy rozpocząć od zalecanej dawki leku In-Aliter 2 mg/0,625 mg – 1 tabletka na dobę.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: U pacjentów w podeszłym wieku leczenie należy dobierać z uwzględnieniem wartości ciśnienia tętniczego i funkcji nerek.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: U pacjentów w podeszłym wieku należy określić stężenie kreatyniny w osoczu z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku można rozpocząć w przypadku prawidłowej funkcji nerek oraz po uwzględnieniu odpowiedzi ciśnienia tętniczego na terapię.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

In-Aliter 2 mg/0,625 mg: W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) maksymalna dawka dobową wynosi 1 tabletka leku In-Aliter 2 mg/0,625 mg. Pacjenci z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

In-Aliter 4 mg/1,25 mg: W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiednich dawek poszczególnych składników leku. Pacjenci z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

In-Aliter 8 mg/2,5 mg: W przypadku ciężkiego i umiarkowanego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki.

Dzieci.

In-Aliter nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania perindoprilu/indapamidu u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. Najczęstszą reakcją w przypadku przedawkowania jest nadciśnienie tętnicze, które czasem może towarzyszyć nudnościom, wymiotom, drgawkom, zawrotom głowy, senności, dezorientacji, oligurii, która może postępować do anurii (na skutek hipowolemii), a także szokowi krążeniowemu. Może wystąpić zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia potasu i sodu w osoczu), niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, przyspieszone bicie serca (kołatanie serca), bradykardia, niepokój, kaszel.

Leczenie. Prowadzenie pierwszej pomocy obejmuje szybkie usunięcie leku z organizmu – przepłukanie żołądka i/lub zastosowanie węgla aktywowanego, a następnie należy w warunkach szpitalnych znormalizować równowagę wodno-elektrolitową. W przypadku wystąpienia znaczącego nadciśnienia tętniczego pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby należy przeprowadzić dożylne wlewanie izotonicznego roztworu chlorku sodu lub zastosować inną metodę przywrócenia objętości krwi. Perindoprylat, aktywna forma perindoprilu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Efekty uboczne.

Stosowanie perindoprilu hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron i przyczynia się do zmniejszenia utraty potasu w osoczu krwi spowodowanej przez indapamid. U 2-6 % pacjentów leczonych lekiem perindopril/indapamid występuje hipokaliemia (poziom potasu < 3,4 mmol/l). Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: przy stosowaniu perindoprilu — zawroty głowy, ból głowy, parestezje, dysgezja, zaburzenia wzroku, zawroty głowy, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni i osłabienie; przy stosowaniu indapamidu — hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypka makulopapularna.

Podczas prowadzenia badań klinicznych oraz po rejestracji leku obserwowano poniższe efekty uboczne, które podzielono według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: katar (bardzo rzadko — perindopril).

Ze strony układu endokrynnego: zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHA) (rzadko — perindopril).

Ze strony układu krwi i układu chłonnego: eozynofilia (rzadko* — perindopril); agranulocytoza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopril i indapamid); anemia aplastyczna (bardzo rzadko — indapamid); pancytopenia (bardzo rzadko — perindopril); leukopenia (bardzo rzadko — perindopril i indapamid); neutropenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopril); anemia hemolityczna (bardzo rzadko — perindopril i indapamid); trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopril i indapamid).

Ze strony układu odpornościowego: nadwrażliwość (głównie reakcje dermatologiczne u pacjentów skłonnych do rozwoju reakcji alergicznych i astmatycznych) (często — indapamid).

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: hipokaliemia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (często — indapamid); hipoglikemia (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”) (rzadko* — perindopril); hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (rzadko* — perindopril); hiponatremia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (rzadko* — perindopril, rzadko — indapamid); hipochloremia (rzadko — indapamid); hipomagnezemia (rzadko — indapamid); hiperkalcemia (bardzo rzadko — indapamid).

Ze strony psychiki: zaburzenia nastroju (rzadko — perindopril); zaburzenia snu (rzadko — perindopril); depresja (rzadko* — perindopril); dezorientacja (bardzo rzadko — perindopril).

Ze strony układu nerwowego: zawroty głowy (często — perindopril); ból głowy (często — perindopril, rzadko — indapamid); parestezje (często — perindopril, rzadko — indapamid); dysgezja (często — perindopril); senność (rzadko* — perindopril); omdlenia (rzadko* — perindopril, częstość nieznana — indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z wysokim ryzykiem możliwe wystąpienie udaru mózgu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopril); w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (częstość nieznana — indapamid).

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia wzroku (często — perindopril, częstość nieznana — indapamid); miopia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (częstość nieznana — indapamid); nieostrość widzenia (częstość nieznana — indapamid), wypływ choroidei (częstość nieznana — indapamid); ostra glaukoma zamkniętocięciowa (częstość nieznana — indapamid).

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: zawroty głowy (często — perindopril, rzadko — indapamid); szum w uszach (często — perindopril).

Ze strony serca: kołatania serca (rzadko* — perindopril); tachykardia (rzadko* — perindopril); dławica piersiowa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopril); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków) (bardzo rzadko — perindopril i indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z wysokim ryzykiem możliwe wystąpienie zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopril); paroksystalna tachykardia komorowa typu „pistolet” (potencjalnie śmiertelna) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”) (częstość nieznana — indapamid).

Ze strony naczyń: hipotensja tętnicza (i objawy związane z hipotensją) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (często — perindopril, bardzo rzadko — indapamid); zapalenie naczyń (rzadko* — perindopril); napływy gorąca (rzadko* — perindopril); zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopril).

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej: kaszel (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (często — perindopril); duszność (często — perindopril); skurcz oskrzeli (rzadko — perindopril); eozynofilowa zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopril).

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha (często — perindopril); zaparcia (często — perindopril, rzadko — indapamid); biegunka (często — perindopril); dyspepsja (często — perindopril); nudności (często — perindopril, rzadko — indapamid); wymioty (często — perindopril, rzadko — indapamid); suchość w ustach (rzadko — perindopril, rzadko — indapamid); zapalenie trzustki (bardzo rzadko — perindopril i indapamid).

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopril, częstość nieznana — indapamid); zaburzenia funkcji wątroby (bardzo rzadko — indapamid).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: świąd (często — perindopril); wysypka (często — perindopril); wysypka makulopapularna (często — indapamid); pokrzywka (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (rzadko — perindopril, bardzo rzadko — indapamid); obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (rzadko — perindopril, bardzo rzadko — indapamid); purpura (rzadko — indapamid); nadmierna potliwość (rzadko — perindopril); reakcje fotouczulenia (rzadko* — perindopril, częstość nieznana — indapamid); pęcherzyca (rzadko* — perindopril); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* — perindopril); zakaźne rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko — perindopril); toksyczny epidermalny nekroliz (bardzo rzadko — indapamid); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko — indapamid).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (często — perindopril, częstość nieznana — indapamid); możliwe pogorszenie istniejącego ostrzego toczenia sięgo (częstość nieznana — indapamid); ból stawów (rzadko* — perindopril); ból mięśni (rzadko* — perindopril, częstość nieznana — indapamid); osłabienie mięśni (częstość nieznana — indapamid); rabdomioliza (częstość nieznana — indapamid).

Ze strony układu moczowego: niewydolność nerek (rzadko — perindopril, bardzo rzadko — indapamid); ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopril); anuria/oliguria (rzadko* — perindopril).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (rzadko — perindopril i indapamid).

Stany ogólne i reakcje w miejscu podania: osłabienie (często — perindopril); ból w klatce piersiowej (rzadko* — perindopril); niedowaga (rzadko* — perindopril); obrzęk obwodowy (rzadko* — perindopril); gorączka (rzadko* — perindopril); zmęczenie (rzadko — indapamid).

Wyniki badań laboratoryjnych: wzrost poziomu mocznika we krwi (rzadko* — perindopril); wzrost poziomu kreatyniny we krwi (rzadko* — perindopril); wzrost poziomu bilirubiny we krwi (rzadko — perindopril); wzrost poziomu enzymów wątrobowych (rzadko — perindopril, częstość nieznana — indapamid); obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko — perindopril); wzrost poziomu glukozy we krwi (częstość nieznana — indapamid); wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi (częstość nieznana — indapamid); wydłużenie odcinka QT w EKG (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”) (częstość nieznana — indapamid).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* — perindopril).

* Częstość występowania efektów ubocznych wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych, obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek (10 × 3) w blisterze w puszce z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOO NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna (wszystkie etapy procesu produkcyjnego)).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa 24-w

Wnioskodawca.

TOO NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustriji 5.

Zgłoś niepożądane zjawisko podczas stosowania leku pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).