In-Aliter

APROBADO

Orden del Ministerio de Salud de Ucrania __________ № ______
Certificado de registro № UA/17135/01/01 UA/17135/01/02 UA/17135/01/03
INSTRUCCIÓN para uso médico del medicamento IN-ALITER (IN-ALITER)

Composición:

Principios activos: perindopril, indapamida;

Cada tableta contiene 2 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 1,669 mg de perindopril, y 0,625 mg de indapamida,
o 4 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 3,338 mg de perindopril, y 1,25 mg de indapamida,
o 8 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 6,676 mg de perindopril, y 2,5 mg de indapamida;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; bicarbonato de sodio; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.
Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Perindopril y diuréticos. Código ATC C09B A04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. IN-ALITER es una combinación del inhibidor de la ECA perindopril t-butylamina y del diurético sulfonamida indapamida. Su acción farmacológica se debe a las propiedades de cada componente (perindopril e indapamida) y a su sinergismo aditivo.

Mecanismo de acción. IN-ALITER tiene un efecto sinérgico aditivo de dos componentes antihipertensivos.

Mecanismo de acción del perindopril. El perindopril es un inhibidor de la ECA que convierte la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y el catabolismo de la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) en heptapéptidos inactivos. La inhibición de la ECA conduce a: disminución de la secreción de aldosterona; aumento de la actividad de la renina en plasma, mientras que la aldosterona no ejerce efecto negativo; reducción de la resistencia vascular periférica total gracias al efecto predominante sobre los vasos musculares y renales; no se observa retención de agua y sales ni taquicardia refleja, incluso con tratamiento prolongado. Además, el perindopril disminuye la presión arterial (PA) en pacientes con niveles normales y bajos de renina en plasma. El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos. El perindopril disminuye la carga de trabajo del corazón mediante su acción vasodilatadora sobre las venas (posiblemente por cambios en el metabolismo de las prostaglandinas) — disminución de la precarga — y mediante la reducción de la resistencia vascular periférica total — disminución de la postcarga cardíaca. Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril conduce a la reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, disminución de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco, así como aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos. Mejoran los resultados en pruebas de esfuerzo físico.

Mecanismo de acción de la indapamida. La indapamida es un derivado de la sulfonamida con anillo indólico, farmacológicamente relacionado con los diuréticos tiazídicos. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruros y, en menor grado, de potasio y magnesio en la orina, aumentando así la diuresis y proporcionando un efecto antihipertensivo.

Efectos farmacodinámicos. IN-ALITER ejerce un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis sobre la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en pacientes con hipertensión arterial de cualquier edad, tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo del fármaco dura 24 horas. La reducción de la presión arterial se alcanza en menos de un mes sin desarrollo de taquifilaxia; la interrupción del tratamiento no provoca síndrome de retirada. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración simultánea de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo de origen sinérgico, resultado de los efectos individuales de los componentes del medicamento.

PICXEL — estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado, en el que mediante ecocardiografía se evaluó el efecto de la combinación de perindopril e indapamida sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo en comparación con el enalapril en monoterapia. En el estudio PICXEL, pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo (índice de masa del ventrículo izquierdo > 120 g/m² en hombres y > 100 g/m² en mujeres) fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo recibió 2 mg de perindopril t-butilamina (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina)/0,625 mg de indapamida, y el otro grupo 10 mg de enalapril una vez al día durante un año. Las dosis se adaptaron según los valores de presión arterial (PA): la dosis de perindopril t-butilamina se aumentó hasta 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina), la de indapamida hasta 2,5 mg, y la de enalapril hasta 40 mg una vez al día. Las dosis iniciales se mantuvieron en el 34 % de los pacientes en el grupo perindopril/indapamida (2 mg de perindopril y 0,625 mg de indapamida) y en el 20 % en el grupo enalapril (10 mg). Al final del tratamiento, en todos los pacientes aleatorizados, el índice de masa del ventrículo izquierdo disminuyó significativamente más en los pacientes que recibieron perindopril/indapamida (–10,1 g/m²) que en el grupo enalapril (–1,1 g/m²). La diferencia entre ambos grupos fue de –8,3 (intervalo de confianza del 95 % [IC] de –11,5 a –5,0, p < 0,0001). El mejor efecto en la reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo se logró con las dosis máximas de perindopril/indapamida (10 mg/2,5 mg). La presión arterial se redujo más eficazmente en el grupo perindopril/indapamida: la diferencia media en la reducción de PA entre ambos grupos fue de –5,8 mm Hg (IC del 95 % de –7,9 a –3,7, p < 0,0001) para la PAS y de –2,3 mm Hg (IC del 95 % de –3,6 a –0,9, p = 0,0004) para la PAD.

ADVANCE — estudio internacional, multicéntrico y aleatorizado con diseño bifactorial (2×2), destinado a determinar las ventajas de la reducción de la presión arterial mediante la combinación fija de perindopril/indapamida frente a placebo, sobre el fondo de terapia estándar actual (comparación doble ciego), y las ventajas de una estrategia de control intensivo de la glucemia (nivel de HbA1c ≤ 6,5 %) basada en «Gliclazida MR» («Diabeton® MR») frente al control estándar de la glucemia (diseño PROBE [estudio prospectivo aleatorizado abierto con evaluación ciega]) sobre la influencia en eventos macro y microvasculares principales en pacientes con diabetes tipo II. El punto final primario incluyó eventos macrovasculares principales (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal) y eventos microvasculares (nuevos casos o empeoramiento de nefropatía, retinopatía). Participaron en el estudio 11.140 pacientes con diabetes tipo II. La edad media fue de 66 años, el índice de masa corporal (IMC) 28 kg/m², la duración de la diabetes 8 años, HbA1c 7,5 % y PAS/PAD 145/81 mm Hg. Entre ellos, el 83 % tenía hipertensión arterial, el 32 % y el 10 % tenían antecedentes de enfermedades micro y macrovasculares, respectivamente, y el 27 % presentaba microalbuminuria. La terapia concomitante incluyó medicamentos para reducir la PA (75 %), para reducir lípidos (35 %, principalmente estatinas — 28 %), ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios (47 %). Durante un período de 6 semanas de inclusión en el estudio, los pacientes recibieron la combinación de perindopril/indapamida y continuaron con su terapia hipoglucemiante habitual. Posteriormente, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 5571) o la combinación perindopril/indapamida (n = 5569). La combinación perindopril/indapamida 5 mg/1,25 mg, comprimidos recubiertos con película, no es adecuada para iniciar el tratamiento. El tratamiento comenzó con perindopril 2,5 mg/indapamida 0,625 mg, 1 comprimido una vez al día. Tras 3 meses, si la tolerancia era buena, la dosis se incrementó, es decir, se administró el fármaco perindopril/indapamida 5 mg/1,25 mg, comprimidos recubiertos con película, 1 comprimido una vez al día. El tratamiento durante 4,3 años con la combinación perindopril/indapamida condujo a una reducción significativa del 9 % en el riesgo relativo de los eventos del punto final primario (IC del 95 % [0,828; 0,996], p = 0,041). Las ventajas del tratamiento con perindopril/indapamida frente al placebo se debieron a: reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 14 % (IC del 95 % [0,75; 0,98], p = 0,025); reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 18 % (IC del 95 % [0,68; 0,98], p = 0,027); reducción significativa del riesgo relativo de todas las complicaciones renales en un 21 % (IC del 95 % [0,74; 0,86], p < 0,001). En el subgrupo de pacientes con hipertensión arterial tratados con perindopril/indapamida, se observó una reducción significativa del riesgo relativo de complicaciones macro y microvasculares principales en un 9 % (IC del 95 % [0,82; 1,0], p = 0,052) en comparación con el grupo placebo. En el subgrupo de pacientes que recibieron perindopril/indapamida, en comparación con el grupo placebo, también se observó: reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 16 % (IC del 95 % [0,73; 0,97], p = 0,019); reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 20 % (IC del 95 % [0,66; 0,97], p = 0,023); reducción significativa del riesgo relativo de todas las complicaciones renales en un 20 % (IC del 95 % [0,73; 0,87], p < 0,001). Las ventajas del tratamiento dirigido a reducir la presión arterial no dependieron de las ventajas alcanzadas en pacientes tratados según la estrategia de control intensivo de la glucemia.

Efectos farmacodinámicos relacionados con el perindopril. El perindopril reduce eficazmente la PA en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la PAS y la PAD se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla a las 4-6 horas tras la administración de una dosis única y se mantiene por más de 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) a las 24 horas tras la dosis. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la PA se alcanza en un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia. La interrupción del tratamiento no se acompaña de síndrome de retirada. El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las grandes arterias, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico conduce a un sinergismo adicional. La combinación de un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir con el diurético en monoterapia.

Efectos farmacodinámicos relacionados con la indapamida. Cuando se utiliza como monoterapia, la indapamida ejerce un efecto antihipertensivo que dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas. El efecto antihipertensivo de la indapamida es proporcional a la mejora de la elasticidad arterial y a la reducción de la resistencia de las arteriolas y de la resistencia vascular periférica total. La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Al superar la dosis, el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos alcanza un nivel de meseta, mientras que la cantidad de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es suficientemente eficaz, no se debe aumentar la dosis del fármaco. Además, como se demostró en estudios de diferente duración (corta, media y larga) en pacientes con hipertensión arterial, la indapamida no afecta el metabolismo de los lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad) ni el metabolismo de los hidratos de carbono, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Farmacocinética. Las propiedades farmacocinéticas del perindopril y la indapamida en el medicamento IN-ALITER no difieren de las propiedades cuando se administran por separado.

Propiedades farmacocinéticas del perindopril.

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando su concentración máxima a la 1 hora. El período de semieliminación del perindopril en plasma es de 1 hora. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad, el perindopril debe administrarse por vía oral en dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.

Distribución. El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, y depende de la concentración.

Biotransformación. El perindopril es un profármaco. Así, el 27 % de la dosis administrada de perindopril llega a la circulación sistémica como metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril forma otros 5 metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza a las 3-4 horas.

Eliminación. El perindoprilato se elimina por orina, el período de semieliminación terminal de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas. El estado de equilibrio se alcanza en 4 días.

Linealidad/no linealidad. Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes de edad avanzada y en personas con insuficiencia cardíaca o renal.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe adaptarse según el grado de alteración de la función renal (clearance de creatinina).

Necesidad de diálisis. El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

Cirrosis hepática. La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el clearance hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Propiedades farmacocinéticas de la indapamida.

Absorción. La indapamida se absorbe rápidamente y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora tras la administración oral.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es del 79 %.

Biotransformación y eliminación. El período de semieliminación es de 14-24 horas (en promedio, 18 horas). La administración repetida no conduce a acumulación. La eliminación se produce principalmente por orina (70 % de la dosis) y heces (22 %) en forma de metabolitos inactivos.

Categorías especiales de pacientes.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dosis 2 mg/0,625 mg:

− hipertensión esencial en adultos.

Dosis 4 mg/1,25 mg:

− hipertensión esencial en adultos;

− cuando se requiere un control adicional de la presión arterial durante el tratamiento con perindopril como monoterapia.

Dosis 8 mg/2,5 mg:

− hipertensión arterial en pacientes que requieren tratamiento con perindopril tert-butilamina en dosis de 8 mg e indapamida en dosis de 2,5 mg.

Contraindicaciones.

Relacionadas con el perindopril: hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro inhibidor de la ECA; angioedema (edema de Quincke) en la historia clínica asociado a un tratamiento previo con inhibidores de la ECA (véase la sección «Precauciones de uso»); angioedema congénito o idiopático; embarazo o planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»); administración concomitante de medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»); administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar IN-ALITER antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan el contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (véase la sección «Precauciones de uso»).

Relacionadas con la indapamida: hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro sulfonamida; insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min); encefalopatía hepática; insuficiencia hepática grave; hipokalemia.

Relacionadas con el medicamento IN-ALITER: hipersensibilidad a cualquier excipiente. Debido a la falta de experiencia clínica suficiente, no se debe administrar IN-ALITER a: pacientes en hemodiálisis; pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada no tratada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones comunes al perindopril y a la indapamida

Administración concomitante no recomendada

Litio. Durante la administración concomitante con inhibidores de la ECA (iECA), se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y un incremento de su toxicidad. No se recomienda la administración concomitante de perindopril, indapamida y litio, sin embargo, si es absolutamente necesario, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante que requiere especial atención

Baclofeno. Aumenta el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del medicamento antihipertensivo.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día). Cuando se administran conjuntamente iECA y AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos, puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo. La administración concomitante de iECA y AINE puede provocar un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda, y un aumento de los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Es necesario reponer el equilibrio hídrico antes de iniciar el tratamiento y controlar la función renal al inicio y durante la terapia combinada.

Administración concomitante que requiere atención

Antidepresivos tricíclicos (tipo imipramina), neurolépticos. Potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Interacciones relacionadas con el perindopril

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), debido a la administración concomitante de iECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecta al SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de iECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de iECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia. El nivel sérico de potasio generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman IN-ALITER puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas, como aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), iECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, AINE, heparinas, inmunosupresores (como ciclosporina o tacrolimus) y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio similar al amilorida, pueden provocar hiperkalemia. La combinación de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento IN-ALITER con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, deben usarse con precaución y se debe realizar un control frecuente del nivel sérico de potasio.

Administración concomitante contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren. En pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Métodos de tratamiento extracorpóreo, que provocan el contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de LDL con dextrano sulfato, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un medicamento antihipertensivo de otra clase.

Administración concomitante no recomendada

Aliskiren. En todos los demás grupos de pacientes, al igual que en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad (véase la sección «Precauciones de uso»).

Terapia concomitante con iECA y bloqueador de receptores de angiotensina. Se ha notificado que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con afectación de órganos diana, la terapia concomitante con iECA y bloqueador de receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo medicamento que afecta al SRAA. La administración de doble bloqueo (es decir, combinación de iECA y antagonista de receptores de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, niveles séricos de potasio y presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Estramustina. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de reacciones adversas, como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), potasio (sales). Existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hiperkalémico). No se recomienda la combinación de perindopril con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Precauciones de uso»). Si la administración concomitante está indicada, debe hacerse con precaución y con control frecuente del nivel sérico de potasio. La información sobre el uso de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca se encuentra en el apartado «Administración concomitante que requiere especial atención».

Administración concomitante que requiere especial atención

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucemiantes orales). La administración concomitante de iECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno puede ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente con déficit de agua y sodio, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con iECA. La probabilidad de efectos hipotensivos puede reducirse mediante la suspensión del diurético, la expansión del volumen circulante o la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzar con una dosis baja y aumentar progresivamente. En pacientes con hipertensión arterial, cuando el tratamiento previo con diuréticos pudo haber causado déficit de agua/sodio, se debe suspender el diurético antes de iniciar el tratamiento con iECA (en este caso, el diurético puede reanudarse posteriormente) o comenzar el tratamiento con iECA con una dosis baja y aumentarla progresivamente. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que toman diuréticos, el tratamiento con iECA debe iniciarse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En todos los casos, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas del tratamiento con iECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar conjuntamente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg/día con bajas dosis de iECA en pacientes con insuficiencia cardíaca funcional clase II-IV según la clasificación de la NYHA y fracción de eyección < 40 %, que previamente han recibido iECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia, potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones sobre la prescripción de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe asegurar la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un control riguroso de la kaliemia y creatininemia semanal durante el primer mes de tratamiento y mensual posteriormente.

Administración concomitante que requiere atención

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores. La administración concomitante de estos medicamentos puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede favorecer una reducción adicional de la presión arterial.

Allopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida. La administración concomitante con iECA puede aumentar el riesgo de leucopenia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Agentes anestésicos. Los iECA pueden potenciar el efecto hipotensor de algunos anestésicos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos. Los simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los iECA.

Preparaciones de oro. En pacientes tratados con preparaciones inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) y que reciben iECA, incluyendo perindopril, en casos raros se han notificado reacciones nitroides (enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial).

Interacciones relacionadas con la indapamida.

Administración concomitante que requiere especial atención

Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, tales como (la lista no es exhaustiva): antiarrítmicos clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida); clase III (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunos antipsicóticos: fenotiazinas (por ejemplo, clorpromacina, tiaciclazina, levomepromacina, tiotixeno, trifluoperazina), benzamidas (por ejemplo, amisulprida, sulpirida, sulpirid, tiaprida), butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol), otros antipsicóticos (por ejemplo, pimozida); otras sustancias (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, mezilastina, moxifloxacino, pentamidina, sparfl oxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina). Se debe evitar la disminución del potasio en plasma y, si es necesario, corregirla, así como controlar el intervalo QT.

Medicamentos que reducen el contenido de potasio en sangre. La anfotericina B para administración intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes de la peristalsis, aumentan el riesgo de disminución del nivel sérico de potasio (efecto aditivo). Se debe controlar el contenido de potasio en plasma y corregirlo si es necesario, especialmente durante el tratamiento concomitante con digitálicos. Se deben usar laxantes que no estimulen la peristalsis.

Digitálicos. La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen la acción tóxica de los digitálicos. Se recomienda realizar monitoreo de los niveles séricos de potasio y magnesio, control electrocardiográfico (ECG) y, si es necesario, ajustar el tratamiento.

Allopurinol. La administración concomitante con indapamida puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Administración concomitante que requiere atención

Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno). Puede producirse hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes mellitus). Se debe controlar el nivel de potasio en plasma, realizar monitoreo ECG y, si es necesario, revisar el tratamiento.

Metformina. Puede provocar acidosis láctica debido al desarrollo de insuficiencia renal funcional asociada al uso de diuréticos, especialmente los de asa. No se debe administrar metformina si el nivel sérico de creatinina supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

Agentes de contraste yodados. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de altas dosis de agentes de contraste yodados. Antes de la administración de agentes de contraste yodados, es necesario restablecer el equilibrio hídrico.

Calcio (sales). Existe riesgo de aumento del contenido de calcio en sangre debido a la disminución de su excreción urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Existe riesgo de aumento del contenido sérico de creatinina sin cambios en la concentración circulante de ciclosporina, incluso en ausencia de déficit de agua y sodio.

Corticosteroides, tetracosactido (de acción sistémica). Disminuyen el efecto antihipertensivo (retención de agua e iones de sodio por acción de los corticosteroides).

Características de uso.

Advertencias especiales.

Advertencias especiales comunes para perindopril e indapamida.

No se ha demostrado una reducción significativa de reacciones adversas con la combinación de dosis bajas del medicamento IN-ALITER en comparación con la administración de dosis equivalentes de sus componentes como monoterapia, excepto en el caso de hipokalemia (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente comienza a recibir dos nuevos principios activos antihipertensivos simultáneamente, no se puede excluir un aumento en la frecuencia de reacciones idiosincrásicas. Para minimizar este riesgo, se debe controlar cuidadosamente el estado del paciente.

Litio. La administración concomitante con la combinación perindopril/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Advertencias especiales relacionadas con el perindopril

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración concomitante de IECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el uso de un bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de IECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»). Si la terapia con bloqueo dual del SRAA se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión especializada y con un monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se debe administrar IECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio. La combinación de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. En pacientes que han tomado IECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, allopurinol o procainamida, o con combinaciones de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, a veces resistentes a antibióticos intensivos. En pacientes que reciben perindopril se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Asimismo, se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar a su médico cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con IECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse únicamente de cambios mínimos en los niveles de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico (angioedema). En pacientes que han tomado IECA, incluyendo el perindopril, se han notificado casos raros de edema angioneurótico del rostro, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y establecerse vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas. Si el edema se limita al rostro y labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque el uso de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas. El edema angioneurótico que afecta la laringe puede ser fatal. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, lo que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración subcutánea de adrenalina al 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se han notificado más casos de edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otras razas al usar IECA. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con IECA pertenecen a un grupo de mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con IECA. Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes que reciben tratamiento con IECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); a veces, el edema angioneurótico intestinal no se asoció con antecedentes de edema angioneurótico facial y los niveles de inhibidor de la C1-esterasa estaban dentro de lo normal. El diagnóstico de edema angioneurótico se estableció mediante procedimientos como tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante cirugía; los síntomas desaparecieron tras suspender el IECA. En caso de dolor abdominal en pacientes que toman IECA, se debe realizar un diagnóstico diferencial para descartar edema angioneurótico intestinal.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de IECA con inhibidores de la neprilisina (NEP) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR y gliptinas en pacientes que ya reciben IECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización. Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas y potencialmente mortales en pacientes que tomaban IECA durante la terapia de desensibilización con preparaciones que contienen veneno de abeja. Los IECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos tras la desensibilización y deben evitarse durante la inmunoterapia con preparaciones que contienen veneno de abeja. Sin embargo, en pacientes que requieren tanto IECA como desensibilización, estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el IECA al menos 24 horas antes del inicio de la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En pacientes que reciben IECA durante aféresis de LDL con dextrano sulfato, rara vez se han notificado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con IECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes sometidos a hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que tomaban IECA durante hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). Estos pacientes deben usar otro tipo de membranas de diálisis o recibir otra clase de antihipertensivos.

Hiperaldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con antihipertensivos que actúan mediante la supresión del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Pacientes tras trasplante renal. No existe experiencia en la administración de perindopril a pacientes tras un reciente trasplante renal.

Hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal concomitante. La hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, que toman diuréticos de asa en dosis altas, con hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Al inicio del tratamiento y durante el ajuste de dosis, los pacientes deben estar bajo vigilancia médica cuidadosa. Las mismas precauciones aplican a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Enfermedad coronaria. Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril se produce un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir continuar el tratamiento.

Advertencias especiales relacionadas con la indapamida.

Encefalopatía hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la administración de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, puede provocar encefalopatía hepática, que puede progresar hasta coma hepático. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente el uso de diuréticos.

Fotosensibilidad. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparece una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender el medicamento. Si es necesario reanudar el tratamiento, se recomienda proteger las áreas sensibles del sol o fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Precauciones.

Precauciones comunes para perindopril e indapamida

Alteración de la función renal. Para las presentaciones de 2 mg/0,625 mg y 4 mg/1,25 mg: está contraindicado el tratamiento con el medicamento en caso de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Para la presentación de 8 mg/2,5 mg: está contraindicado el tratamiento con el medicamento en caso de insuficiencia renal grave y moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min).

Si en algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de alteración de la función renal los análisis de sangre muestran signos de insuficiencia renal funcional, el tratamiento debe suspenderse, con posibilidad de reanudarlo a una dosis menor o con uno solo de sus componentes. A estos pacientes se les debe realizar un monitoreo frecuente de potasio y creatinina en sangre: a las 2 semanas del inicio del tratamiento y luego cada dos meses durante la estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteración de la función renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. No debe administrarse este medicamento a pacientes con estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Hipotensión arterial y déficit de agua y electrolitos. En pacientes con déficit de sodio (especialmente con estenosis de arterias renales) existe riesgo de disminución brusca de la presión arterial. Es necesario un monitoreo sistemático de signos clínicos de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir en episodios intercurrentes de vómitos o diarrea. En estos pacientes debe controlarse regularmente el nivel de electrolitos en plasma. En caso de hipotensión arterial significativa, puede ser necesaria la infusión intravenosa de solución salina isotónica. Una hipotensión transitoria no es contraindicación para continuar el tratamiento. Tras la recuperación del volumen circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse a una dosis reducida o con uno solo de los componentes del medicamento.

Nivel de potasio. La combinación de perindopril e indapamida no excluye la posibilidad de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Como con cualquier antihipertensivo en combinación con diuréticos, debe realizarse un control regular del nivel de potasio en plasma.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa, por lo que su uso está contraindicado en pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa.

Precauciones relacionadas con el perindopril

Tos. Se ha notificado la aparición de tos seca durante el tratamiento con IECA. Esta tos es persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Si aparece este síntoma, debe considerarse su posible etiología iatrogénica. Si el tratamiento con IECA es necesario para el paciente, puede decidirse continuar la terapia.

Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos). Se observó una estimulación significativa del SRAA durante déficit agudo de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos) en pacientes con baja presión arterial, estenosis de arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis hepática con edemas y ascitis. La inhibición de este sistema mediante IECA, especialmente durante la primera administración y las primeras 2 semanas de tratamiento, puede provocar una disminución brusca de la presión arterial y/o un aumento del nivel de creatinina en plasma, lo que confirma la presencia de insuficiencia renal funcional. A veces, aunque raramente, esto puede ocurrir en cualquier momento y tener un inicio agudo. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis menor, aumentándola progresivamente.

Pacientes de edad avanzada. Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio en sangre. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial repentina, especialmente con déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial al tratamiento.

Aterosclerosis. El riesgo de hipotensión arterial existe en todos los grupos de pacientes, pero el medicamento debe administrarse con especial precaución a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o insuficiencia de la circulación cerebral, iniciando el tratamiento con una dosis baja.

Hipertensión renovascular. El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los IECA pueden ser útiles para pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o cuando esta no es posible.

Para las presentaciones de 2 mg/0,625 mg y 4 mg/1,25 mg: si se prescribe IN-ALITER a pacientes con estenosis de la arteria renal confirmada o sospechada, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis baja y bajo control del nivel de potasio en sangre, ya que en algunos pacientes se observó insuficiencia renal funcional, reversible tras la suspensión del tratamiento.

Para la presentación de 8 mg/2,5 mg: no debe administrarse IN-ALITER a pacientes con estenosis de la arteria renal confirmada o sospechada. En tal caso, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis menor que la recomendada.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave. El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV) debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No es necesario interrumpir el tratamiento con β-bloqueadores en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia coronaria; debe añadirse el IECA al β-bloqueador.

Pacientes con diabetes. El tratamiento de pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (con tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio en sangre) debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. En pacientes con diabetes que previamente han tomado hipoglucemiantes orales o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con IECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características raciales. El perindopril, como otros IECA, reduce menos la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en plasma en estos pacientes.

Cirugía/anestesia. Los IECA pueden provocar hipotensión arterial durante la anestesia, especialmente con anestésicos con potencial hipotensor. Por lo tanto, se recomienda suspender el tratamiento con IECA de acción prolongada, como el perindopril, 1 día antes de la cirugía, si es posible.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Debe administrarse IECA con precaución a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Insuficiencia hepática. Rara vez, el uso de IECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. A los pacientes que desarrollen ictericia con aumento de enzimas hepáticas durante el tratamiento con IECA, debe suspenderse el IECA y recibir vigilancia médica adecuada (ver sección «Reacciones adversas»).

Hiperkalemia. En algunos pacientes que han tomado IECA, incluyendo perindopril, se ha observado aumento del nivel de potasio en suero. Los IECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto es generalmente leve. Los factores de riesgo para hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes (especialmente deshidratación), descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y administración concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio; o con otros medicamentos asociados con aumento del nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, otros IECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). La administración de suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman IECA se les debe administrar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y antagonistas de los receptores de angiotensina, y debe realizarse un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero y la función renal. Si se considera adecuada la administración concomitante de los medicamentos mencionados, debe hacerse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones relacionadas con la indapamida

Equilibrio de agua y electrolitos

Nivel de sodio. Antes del inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares, debe determinarse el nivel de sodio en plasma. La disminución del nivel de sodio en sangre puede ser inicialmente asintomática, por lo que se requiere monitoreo regular. El control debe ser más frecuente en pacientes de edad avanzada y pacientes con cirrosis hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede provocar deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria: la frecuencia y gravedad de este efecto son mínimas.

Nivel de potasio. La disminución del nivel de potasio en sangre con aparición de hipokalemia es el principal factor de riesgo con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares. La hipokalemia puede provocar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente con hipokalemia grave concomitante. Debe evitarse la disminución del nivel de potasio (< 3,4 mmol/l) en ciertas categorías de pacientes de alto riesgo, como pacientes de edad avanzada y/o malnutridos, independientemente del uso de otros medicamentos, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con enfermedad isquémica cardíaca e insuficiencia cardíaca. En estos casos, la hipokalemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos digitálicos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con alargamiento del intervalo QT de origen congénito o iatrogénico también pertenecen al grupo de riesgo. La hipokalemia, así como la bradicardia, son factores favorecedores de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, que puede ser fatal. Es necesario un control más frecuente del nivel de potasio en sangre. La primera determinación del nivel de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana de tratamiento. Si el nivel de potasio en sangre está bajo, debe corregirse.

La detección de hipokalemia requiere su corrección. La hipokalemia debida a una baja concentración de magnesio en suero puede ser refractaria al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio.

Nivel de calcio. Los diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y transitorio del nivel de calcio en sangre. Un aumento significativo del nivel de calcio en sangre puede estar relacionado con hipoparatiroidismo no diagnosticado. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento y realizarse un monitoreo de la función de las glándulas paratiroides.

Magnesio en plasma. Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos y relacionados, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nivel de glucosa en sangre. El control del nivel de glucosa en sangre es muy importante para pacientes con diabetes, especialmente con niveles bajos de potasio.

Ácido úrico. En pacientes con niveles elevados de ácido úrico en sangre, puede aumentar la frecuencia de ataques de gota.

Función renal y diuréticos. Los diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares son más eficaces cuando la función renal es normal o ligeramente alterada (nivel de creatinina en sangre < 25 mg/l, es decir, 220 µmol/l en adultos). En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft considerando edad, peso y sexo: clearance de creatinina (clcr) = (140 – edad) × peso / 0,814 × nivel de creatinina en plasma, donde la edad está en años, el peso en kilogramos y el nivel de creatinina en plasma en µmol/l. Esta fórmula es adecuada para determinar el nivel de creatinina en plasma en hombres de edad avanzada, pero para mujeres debe adaptarse multiplicando el resultado por 0,85. La hipovolemia provocada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento disminuye la filtración glomerular, lo que puede provocar un aumento de la urea y la creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias adversas en pacientes con función renal normal, pero puede empeorar una insuficiencia renal preexistente.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren en cuestión de horas o semanas tras el inicio del medicamento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario tratamiento médico, medicamentoso o quirúrgico. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Deportistas. Los deportistas deben tener en cuenta que este medicamento contiene un principio activo que puede provocar un resultado positivo en controles antidopaje.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.

Advertencias relacionadas con el perindopril. No existen pruebas epidemiológicas convincentes de riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo; sin embargo, no puede excluirse un ligero aumento de este riesgo. Si se considera obligatorio continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo tiene efectos tóxicos sobre el feto (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si se usaron inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, se recomienda una ecografía para evaluar la función renal y la estructura craneal del recién nacido. A los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo debe vigilarse para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial.

Advertencias relacionadas con la indapamida. No existen o son limitados los datos sobre el uso de indapamida en mujeres embarazadas (menos de 300 casos). El uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre de embarazo puede provocar disminución del volumen sanguíneo circulante en la embarazada y del flujo sanguíneo materno-placentario, lo que puede provocar isquemia feto-placentaria y retraso en el desarrollo fetal. Estudios en animales no mostraron toxicidad directa o indirecta sobre la reproducción. Como medida preventiva, es preferible evitar el uso de indapamida durante el embarazo.

Lactancia. IN-ALITER no se recomienda durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre suspender la lactancia o el medicamento, considerando la importancia del tratamiento para la madre.

Advertencias relacionadas con el perindopril. No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia debido a la falta de datos. Debe preferirse un tratamiento alternativo con perfil de seguridad demostrado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o neonato prematuro.

Advertencias relacionadas con la indapamida. Los datos sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche materna son insuficientes. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipokalemia. No puede excluirse el riesgo para recién nacidos/hijos. La indapamida pertenece a los diuréticos tiazídicos similares, cuyo uso durante la lactancia se asocia con disminución o incluso supresión de la lactancia. La indapamida no se recomienda durante la lactancia.

Fertilidad

Advertencias comunes para perindopril e indapamida. Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron ausencia de efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de animales. No se espera efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los principios activos perindopril e indapamida por separado o en combinación como medicamento IN-ALITER no afectan la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria, pero en algunos pacientes pueden presentarse reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con administración concomitante con otros antihipertensivos. Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria puede verse afectada.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: La dosis recomendada del medicamento IN-ALITER es de 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana en ayunas. Si la presión arterial no se controla tras 1 mes de tratamiento, la dosis puede duplicarse.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: La dosis recomendada del medicamento IN-ALITER es de 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana en ayunas. Puede recomendarse un ajuste individualizado de la dosis de los componentes individuales del medicamento. En caso de conveniencia clínica, es posible pasar directamente del tratamiento con monoterapia al tratamiento con IN-ALITER 4 mg/1,25 mg.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: La dosis recomendada del medicamento IN-ALITER es de 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana en ayunas.

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: El tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada de IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: 1 comprimido al día.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe prescribirse teniendo en cuenta los valores de la presión arterial y la función renal.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: En pacientes de edad avanzada, debe determinarse el nivel de creatinina plasmática considerando la edad, el peso corporal y el sexo. El tratamiento en pacientes de edad avanzada puede iniciarse si la función renal es normal y tras evaluar la respuesta de la presión arterial al tratamiento.

Pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), la dosis máxima diaria es de 1 comprimido de IN-ALITER 2 mg/0,625 mg. Los pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min no requieren ajuste de dosis. La vigilancia médica habitual debe incluir un monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), se recomienda iniciar el tratamiento con dosis adecuadas de los componentes individuales del medicamento. Los pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min no requieren ajuste de dosis. La vigilancia médica habitual debe incluir un monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: En caso de insuficiencia renal grave o moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. La vigilancia médica habitual debe incluir un monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento con este medicamento está contraindicado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no requieren ajuste de dosis.

Niños.

IN-ALITER no debe utilizarse para el tratamiento de niños y adolescentes. La seguridad y eficacia del perindopril/indapamida en pacientes pediátricos no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de sobredosis, la reacción adversa más frecuente es la hipotensión arterial, que a veces puede ir acompañada de náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria, que puede progresar hasta anuria (debido a hipovolemia), así como shock circulatorio. Pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles plasmáticos de potasio y sodio), insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, ansiedad y tos.

Tratamiento. Las medidas de primeros auxilios incluyen la eliminación rápida del medicamento del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado, seguido de la normalización del equilibrio hidroelectrolítico en condiciones hospitalarias. En caso de hipotensión arterial significativa, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si es necesario, debe administrarse una solución isotónica de cloruro de sodio por vía intravenosa o cualquier otro método para restablecer el volumen sanguíneo. El perindoprilato, la forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

La administración de perindopril inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y favorece la reducción de la pérdida de potasio en el plasma sanguíneo provocada por la indapamida. La hipopotasemia (nivel de potasio < 3,4 mmol/l) se produce en un 2-6 % de los pacientes tratados con el medicamento perindopril/indapamida. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: con perindopril — vértigo, cefalea, parestesia, disgeusia, alteraciones visuales, vértigo, acúfeno, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, calambres musculares y astenia; con indapamida — hipopotasemia, reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en personas con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas, y erupciones máculo-papulosas.

Durante los estudios clínicos y/o el uso poscomercialización del medicamento, se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: rinitis (muy rara — perindopril).

Trastornos del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) (rara — perindopril).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: eosinofilia (poco frecuente* — perindopril); agranulocitosis (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril e indapamida); anemia aplásica (muy rara — indapamida); pancitopenia (muy rara — perindopril); leucopenia (muy rara — perindopril e indapamida); neutropenia (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); anemia hemolítica (muy rara — perindopril e indapamida); trombocitopenia (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril e indapamida).

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad (principalmente reacciones dermatológicas en pacientes predispuestos a reacciones alérgicas y asmáticas) (frecuente — indapamida).

Trastornos del metabolismo y nutrición: hipopotasemia (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente — indapamida); hipoglucemia (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») (poco frecuente* — perindopril); hiperpotasemia, reversible al suspender el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* — perindopril); hiponatremia (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* — perindopril, poco frecuente — indapamida); hipocloremia (rara — indapamida); hipomagnesemia (rara — indapamida); hipercalcemia (muy rara — indapamida).

Trastornos psiquiátricos: alteraciones del estado de ánimo (poco frecuentes — perindopril); trastornos del sueño (poco frecuentes — perindopril); depresión (poco frecuente* — perindopril); confusión (muy rara — perindopril).

Trastornos del sistema nervioso: vértigo (frecuente — perindopril); cefalea (frecuente — perindopril, rara — indapamida); parestesia (frecuente — perindopril, rara — indapamida); disgeusia (frecuente — perindopril); somnolencia (poco frecuente* — perindopril); síncope (poco frecuente* — perindopril, frecuencia no conocida — indapamida); como consecuencia de hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, puede ocurrir un accidente cerebrovascular (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); en caso de insuficiencia hepática, puede ocurrir encefalopatía hepática (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso») (frecuencia no conocida — indapamida).

Trastornos de la vista: alteraciones visuales (frecuentes — perindopril, frecuencia no conocida — indapamida); miopía (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuencia no conocida — indapamida); visión borrosa (frecuencia no conocida — indapamida); derrame coroideo (frecuencia no conocida — indapamida); glaucoma agudo de ángulo cerrado (frecuencia no conocida — indapamida).

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo (frecuente — perindopril, rara — indapamida); acúfeno (frecuente — perindopril).

Trastornos cardíacos: palpitaciones (poco frecuentes* — perindopril); taquicardia (poco frecuente* — perindopril); angina de pecho (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) (muy rara — perindopril e indapamida); como consecuencia de hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, puede ocurrir infarto de miocardio (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes (potencialmente letal) (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») (frecuencia no conocida — indapamida).

Trastornos vasculares: hipotensión arterial (y síntomas relacionados con la hipotensión) (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente — perindopril, muy rara — indapamida); vasculitis (poco frecuente* — perindopril); sofocos (rara* — perindopril); fenómeno de Raynaud (frecuencia no conocida — perindopril).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente — perindopril); disnea (frecuente — perindopril); broncoespasmo (poco frecuente — perindopril); neumonía eosinofílica (muy rara — perindopril).

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente — perindopril); estreñimiento (frecuente — perindopril, rara — indapamida); diarrea (frecuente — perindopril); dispepsia (frecuente — perindopril); náuseas (frecuentes — perindopril, rara — indapamida); vómitos (frecuentes — perindopril, poco frecuentes — indapamida); sequedad de boca (poco frecuente — perindopril, rara — indapamida); pancreatitis (muy rara — perindopril e indapamida).

Trastornos hepatobiliares: hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril, frecuencia no conocida — indapamida); alteraciones de la función hepática (muy rara — indapamida).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito (frecuente — perindopril); erupción cutánea (frecuente — perindopril); erupciones máculo-papulosas (frecuentes — indapamida); urticaria (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente — perindopril, muy rara — indapamida); angioedema (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente — perindopril, muy rara — indapamida); púrpura (poco frecuente — indapamida); hiperhidrosis (poco frecuente — perindopril); reacciones de fotosensibilidad (poco frecuente* — perindopril, frecuencia no conocida — indapamida); penfigoide (poco frecuente* — perindopril); empeoramiento de los síntomas de psoriasis (rara* — perindopril); eritema multiforme (muy rara — perindopril); necrólisis epidérmica tóxica (muy rara — indapamida); síndrome de Stevens-Johnson (muy rara — indapamida).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: calambres musculares (frecuentes — perindopril, frecuencia no conocida — indapamida); posible empeoramiento del lupus eritematoso sistémico agudo preexistente (frecuencia no conocida — indapamida); artralgia (poco frecuente* — perindopril); mialgia (poco frecuente* — perindopril, frecuencia no conocida — indapamida); debilidad muscular (frecuencia no conocida — indapamida); rabdomiólisis (frecuencia no conocida — indapamida).

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal (poco frecuente — perindopril, muy rara — indapamida); insuficiencia renal aguda (rara — perindopril); anuria/oliguria (rara* — perindopril).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil (poco frecuente — perindopril e indapamida).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia (frecuente — perindopril); dolor torácico (poco frecuente* — perindopril); malestar (poco frecuente* — perindopril); edema periférico (poco frecuente* — perindopril); pirexia (poco frecuente* — perindopril); fatiga (rara — indapamida).

Resultados de pruebas de laboratorio: aumento de los niveles de urea en sangre (poco frecuente* — perindopril); aumento de los niveles de creatinina en sangre (poco frecuente* — perindopril); aumento de los niveles de bilirrubina en sangre (rara — perindopril); aumento de los niveles de enzimas hepáticas (rara — perindopril, frecuencia no conocida — indapamida); disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); aumento de los niveles de glucosa en sangre (frecuencia no conocida — indapamida); aumento de los niveles de ácido úrico en sangre (frecuencia no conocida — indapamida); prolongación del intervalo QT en el ECG (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») (frecuencia no conocida — indapamida).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones en procedimientos: caídas (poco frecuente* — perindopril).

* La frecuencia de las reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas se calcula según datos de estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos (10 × 3) por blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L. (responsable de la liberación del lote, sin incluir el control/análisis del lote).

PJSC «FARMAC» (producción mediante ciclo completo)

Domicilio del fabricante y su dirección de actividad.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, edificio 5.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 74

Solicitante.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Domicilio del solicitante.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, edificio 5.

Puede informar sobre efectos adversos mediante el teléfono +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

IN-ALITER

(IN-ALITER)

Composición:

Principios activos: perindopril, indapamida;

1 comprimido contiene 2 mg de perindopril terbutilamina, equivalente a 1,669 mg de perindopril, y 0,625 mg de indapamida,

o 4 mg de perindopril terbutilamina, equivalente a 3,338 mg de perindopril, y 1,25 mg de indapamida,

o 8 mg de perindopril terbutilamina, equivalente a 6,676 mg de perindopril, y 2,5 mg de indapamida;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; bicarbonato de sodio; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Perindopril y diuréticos. Código ATC C09B A04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. IN-ALITER es una combinación del inhibidor de la ECA perindopril tertiario-butilamina y del diurético sulfonamida indapamida. Su acción farmacológica se debe a las propiedades de cada componente (perindopril e indapamida) y a su sinergismo aditivo.

Mecanismo de acción. IN-ALITER posee un efecto sinérgico aditivo de dos componentes antihipertensivos.

Mecanismo de acción del perindopril. El perindopril es un inhibidor de la ECA que convierte la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y la degradación de la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) en heptapéptidos inactivos. La inhibición de la ECA conduce a: disminución de la secreción de aldosterona; aumento de la actividad de la renina en plasma, mientras que la aldosterona no ejerce efecto negativo; reducción de la resistencia periférica total vascular debido al efecto predominante sobre los vasos musculares y renales; no se observa retención de agua y sales ni taquicardia refleja, incluso con tratamiento prolongado. Además, el perindopril reduce la presión arterial (PA) en pacientes con niveles normales y bajos de renina en plasma. El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos. El perindopril disminuye la carga cardíaca gracias a su acción vasodilatadora sobre las venas (posiblemente mediante cambios en el metabolismo de las prostaglandinas) — reducción de la precarga — y a la disminución de la resistencia periférica total — reducción de la postcarga cardíaca. Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril conduce a la reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, disminución de la resistencia periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco, así como aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos. Mejoran los resultados en pruebas con esfuerzo físico.

Mecanismo de acción de la indapamida. La indapamida es un derivado de la sulfonamida con anillo indólico, farmacológicamente relacionado con los diuréticos tiazídicos. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruro, y en menor grado de potasio y magnesio en la orina, incrementando así la diuresis y proporcionando un efecto antihipertensivo.

Efectos farmacodinámicos. IN-ALITER ejerce un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis sobre la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en pacientes con hipertensión arterial de cualquier edad, tanto en posición supina como de pie. La acción antihipertensiva del fármaco dura 24 horas. La reducción de la presión arterial se alcanza en menos de un mes sin desarrollo de taquifilaxia; la interrupción del tratamiento no provoca síndrome de retirada. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración simultánea de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo de origen sinérgico, resultado de los efectos individuales de los componentes del medicamento.

PICXEL — estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado, en el que mediante ecocardiografía se evaluó el efecto de la combinación de perindopril e indapamida sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo en comparación con el enalapril en monoterapia. En el estudio PICXEL, pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo (índice de masa del ventrículo izquierdo > 120 g/m² en hombres y > 100 g/m² en mujeres) fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo recibió 2 mg de perindopril tertiario-butilamina (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina)/0,625 mg de indapamida, y el otro grupo 10 mg de enalapril una vez al día durante un año. Las dosis se ajustaron según los valores de presión arterial (PA): la dosis de perindopril tertiario-butilamina se incrementó hasta 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina), la de indapamida hasta 2,5 mg, y la de enalapril hasta 40 mg una vez al día. Las dosis iniciales se mantuvieron en el 34 % de los pacientes en el grupo perindopril/indapamida (2 mg de perindopril y 0,625 mg de indapamida) y en el 20 % en el grupo enalapril (10 mg). Al final del tratamiento, en todos los pacientes aleatorizados, el índice de masa del ventrículo izquierdo disminuyó significativamente más en los pacientes que recibieron perindopril/indapamida (–10,1 g/m²) que en el grupo enalapril (–1,1 g/m²). La diferencia entre ambos grupos fue de –8,3 (intervalo de confianza [IC] del 95 % de –11,5 a –5,0, p < 0,0001). Se logró un mejor efecto en la reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo con las dosis máximas de perindopril/indapamida (10 mg/2,5 mg). La presión arterial se redujo más eficazmente en el grupo perindopril/indapamida: la diferencia media en la reducción de PA entre ambos grupos fue de –5,8 mm Hg (IC del 95 % de –7,9 a –3,7, p < 0,0001) para la PAS y –2,3 mm Hg (IC del 95 % de –3,6 a –0,9, p = 0,0004) para la PAD.

ADVANCE — estudio internacional, multicéntrico y aleatorizado con diseño bifactorial (2×2), destinado a determinar las ventajas de la reducción de la presión arterial mediante la combinación fija de perindopril/indapamida frente a placebo, en el contexto de la terapia estándar actual (comparación doble ciego), y las ventajas de una estrategia de control intensivo de la glucemia (nivel de HbA1c ≤ 6,5 %) basada en glimepirida MR (Diabeton® MR) frente al control estándar de la glucemia (diseño PROBE [estudio prospectivo aleatorizado abierto con evaluación ciega]) sobre eventos macro y microvasculares principales en pacientes con diabetes tipo II. El punto final primario incluyó eventos macrovasculares principales (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) y microvasculares (nuevos casos o empeoramiento de nefropatía, retinopatía). Participaron en el estudio 11.140 pacientes con diabetes tipo II. La edad media fue de 66 años, el índice de masa corporal (IMC) 28 kg/m², duración de la diabetes 8 años, HbA1c 7,5 % y PAS/PAD 145/81 mm Hg. De ellos, el 83 % tenía hipertensión arterial, el 32 % y el 10 % tenían antecedentes de enfermedades micro y macrovasculares, respectivamente, y el 27 % presentaba microalbuminuria. La terapia concomitante incluyó medicamentos para reducir la PA (75 %), para reducir lípidos (35 %, principalmente estatinas — 28 %), ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios (47 %). Durante un período de 6 semanas de inclusión en el estudio, los pacientes recibieron la combinación de perindopril/indapamida y continuaron con su terapia hipoglucemiante habitual. Posteriormente, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 5571) o la combinación de perindopril/indapamida (n = 5569). La tableta recubierta con película de perindopril/indapamida 5 mg/1,25 mg no es adecuada para iniciar el tratamiento. El tratamiento comenzó con perindopril 2,5 mg/indapamida 0,625 mg, 1 tableta una vez al día. Tras 3 meses, si la tolerancia era buena, la dosis se incrementó a perindopril/indapamida 5 mg/1,25 mg, 1 tableta recubierta con película, una vez al día. El tratamiento durante 4,3 años con la combinación de perindopril/indapamida produjo una reducción significativa del 9 % en el riesgo relativo de los eventos del punto final primario (IC del 95 % [0,828; 0,996], p = 0,041). Las ventajas del tratamiento con perindopril/indapamida frente al placebo se debieron a: reducción significativa del 14 % en el riesgo relativo de mortalidad total (IC del 95 % [0,75; 0,98], p = 0,025); reducción significativa del 18 % en el riesgo relativo de mortalidad cardiovascular (IC del 95 % [0,68; 0,98], p = 0,027); reducción significativa del 21 % en el riesgo relativo de todas las complicaciones renales (IC del 95 % [0,74; 0,86], p < 0,001). En el subgrupo de pacientes con hipertensión arterial tratados con perindopril/indapamida, se observó una reducción significativa del 9 % en el riesgo relativo de complicaciones macro y microvasculares principales (IC del 95 % [0,82; 1,0], p = 0,052) frente al grupo placebo. En el subgrupo de pacientes que recibieron perindopril/indapamida frente al grupo placebo también se observó: reducción significativa del 16 % en el riesgo relativo de mortalidad total (IC del 95 % [0,73; 0,97], p = 0,019); reducción significativa del 20 % en el riesgo relativo de mortalidad cardiovascular (IC del 95 % [0,66; 0,97], p = 0,023); reducción significativa del 20 % en el riesgo relativo de todas las complicaciones renales (IC del 95 % [0,73; 0,87], p < 0,001). Las ventajas del tratamiento dirigido a reducir la presión arterial no dependieron de las ventajas alcanzadas en pacientes tratados según la estrategia de control intensivo de la glucemia.

Efectos farmacodinámicos relacionados con el perindopril. El perindopril reduce eficazmente la PA en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la PAS y la PAD se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla a las 4-6 horas tras la administración de una dosis única y se mantiene más de 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) a las 24 horas tras la administración. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la PA se alcanza en un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia. La interrupción del tratamiento no se asocia con síndrome de retirada. El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico produce un sinergismo adicional. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir con el diurético en monoterapia.

Efectos farmacodinámicos relacionados con la indapamida. Cuando se utiliza como monoterapia, la indapamida ejerce un efecto antihipertensivo que dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas. El efecto antihipertensivo de la indapamida es proporcional a la mejora de la elasticidad arterial, la reducción de la resistencia de las arteriolas y de la resistencia periférica total. La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Al superar la dosis, el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos alcanza un nivel de meseta, mientras que el número de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es suficientemente eficaz, no se debe aumentar la dosis del fármaco. Además, como se ha demostrado en estudios de diferente duración (corta, media y larga) en pacientes con hipertensión arterial, la indapamida no afecta al metabolismo de los lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad) ni al metabolismo de los hidratos de carbono, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Farmacocinética. Las propiedades farmacocinéticas del perindopril y la indapamida en el medicamento IN-ALITER no difieren de las propiedades cuando se administran por separado.

Propiedades farmacocinéticas del perindopril.

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando su concentración máxima a la 1 hora. El periodo de semivida de eliminación del perindopril en plasma es de 1 hora. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad, el perindopril debe administrarse por vía oral en dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.

Distribución. El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, y depende de la concentración.

Biotransformación. El perindopril es un profármaco. Así, el 27 % de la dosis administrada de perindopril llega a la circulación como el metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril forma otros 5 metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza a las 3-4 horas.

Eliminación. El perindoprilato se elimina por orina, el periodo de semivida de eliminación terminal de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas. El estado de equilibrio se alcanza en 4 días.

Linealidad/no linealidad. Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes de edad avanzada y en personas con insuficiencia cardíaca o renal.

Disfunción renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (clearance de creatinina).

Necesidad de diálisis. El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

Cirrosis hepática. La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el clearance hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones especiales de uso»).

Propiedades farmacocinéticas de la indapamida.

Absorción. La indapamida se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora tras la administración oral.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es del 79 %.

Biotransformación y eliminación. El periodo de semivida es de 14-24 horas (en promedio 18 horas). La administración repetida no conduce a acumulación. La eliminación se produce principalmente por orina (70 % de la dosis) y heces (22 %) en forma de metabolitos inactivos.

Categorías especiales de pacientes.

Disfunción renal. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dosificación 2 mg/0,625 mg:

− hipertensión esencial en adultos.

Dosificación 4 mg/1,25 mg:

− hipertensión esencial en adultos;

− cuando se requiere un control adicional de la presión arterial con perindopril como monoterapia.

Dosificación 8 mg/2,5 mg:

− hipertensión arterial en pacientes que requieren perindopril tert-butilamina en dosis de 8 mg e indapamida en dosis de 2,5 mg.

Contraindicaciones.

Relacionadas con el perindopril: hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro inhibidor de la ECA; angioedema (edema de Quincke) en antecedentes asociado a un tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»); angioedema congénito o idiopático; embarazo o intención de quedarse embarazada (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»); administración concomitante con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»); administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. IN-ALITER no debe administrarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Relacionadas con la indapamida: hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro sulfonamida; insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min); encefalopatía hepática; alteración hepática grave; hipokalemia.

Relacionadas con el medicamento IN-ALITER: hipersensibilidad a cualquier excipiente. Debido a la falta de experiencia clínica suficiente, IN-ALITER no debe administrarse a: pacientes en hemodiálisis; pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada no tratada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones comunes al perindopril y a la indapamida

Administración concomitante no recomendada

Litio. Durante la administración concomitante con inhibidores de la ECA (iECA) se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y un incremento de su toxicidad. No se recomienda la administración concomitante de perindopril con indapamida y litio, sin embargo, si es absolutamente necesario, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante que requiere especial atención

Baclofeno. Aumenta el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del antihipertensivo.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día). La administración concomitante de iECA y AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos, puede debilitar el efecto antihipertensivo. La administración concomitante de iECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Es necesario rehidratar al paciente antes de iniciar el tratamiento y controlar la función renal al inicio y durante la terapia combinada.

Administración concomitante que requiere atención

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos. Potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Interacciones relacionadas con el perindopril

Los datos de estudios clínicos indican que el bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración concomitante de iECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de iECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de iECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia. El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman IN-ALITER puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas, como aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), iECA, antagonistas del receptor de angiotensina II, AINE, heparinas, inmunosupresores (como ciclosporina o tacrolimus) y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio similar al amilorida, pueden provocar hiperkalemia. La combinación de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento IN-ALITER con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y con un monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero.

Administración concomitante contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren. En pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de LDL con dextrano sulfato, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Administración concomitante no recomendada

Aliskiren. En todos los demás grupos de pacientes, al igual que en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Terapia concomitante con iECA y bloqueador del receptor de angiotensina. Se ha notificado que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con órganos diana afectados, la terapia concomitante con iECA y bloqueador del receptor de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA. La administración de bloqueo doble (es decir, combinación de iECA y antagonista del receptor de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, nivel de potasio en sangre y presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Estramustina. Existe riesgo de aumento de reacciones adversas, como angioedema (edema angioneurótico).

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), potasio (sales). Existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hiperkalemizante). No se recomienda la combinación de perindopril con los medicamentos mencionados anteriormente (ver sección «Precauciones de uso»). Si la administración concomitante está indicada, debe hacerse con precaución y con control frecuente del nivel de potasio en suero. La información sobre el uso de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca se encuentra en el apartado «Administración concomitante que requiere especial atención».

Administración concomitante que requiere especial atención

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucemiantes orales). La administración concomitante de iECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno puede ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente con déficit de agua y sodio, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con iECA. La probabilidad de efectos hipotensores puede reducirse mediante la suspensión del diurético, la expansión del volumen circulante o la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzar con una dosis baja y aumentar progresivamente. En pacientes con hipertensión arterial, cuando el tratamiento previo con diuréticos pudo haber causado déficit de agua/sodio, se debe suspender el diurético antes de iniciar el iECA (en cuyo caso el diurético puede reanudarse posteriormente) o iniciar el tratamiento con iECA con una dosis baja y aumentarla progresivamente. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que toman diuréticos, el tratamiento con iECA debe comenzar con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En todos los casos, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con iECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar conjuntamente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día con bajas dosis de iECA en pacientes con insuficiencia cardíaca funcional clase II-IV según la escala de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han tomado iECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia, potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones para prescribir esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un monitoreo riguroso de la kaliemia y la creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Administración concomitante que requiere atención

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores. La administración concomitante de estos medicamentos puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede provocar una disminución adicional de la presión arterial.

Allopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida. La administración concomitante con iECA puede aumentar el riesgo de leucopenia (ver sección «Precauciones de uso»).

Agentes anestésicos. Los iECA pueden potenciar el efecto hipotensor de algunos anestésicos (ver sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos. Los simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los iECA.

Preparaciones de oro. En pacientes tratados con preparaciones inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) y que toman iECA, incluyendo perindopril, rara vez se han notificado reacciones nitroides (enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial).

Interacciones relacionadas con la indapamida.

Administración concomitante que requiere especial atención

Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos que puedan provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, tales como (la lista no es exhaustiva): antiarrítmicos clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida); clase III (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunos antipsicóticos: fenotiazinas (por ejemplo, clorpromacina, tiaciclazina, levomepromacina, tiotixeno, trifluperacina), benzamidas (por ejemplo, amisulprida, sulpirida, sulpirid, tiaprida), butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol), otros antipsicóticos (por ejemplo, pimozida); otras sustancias (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, mezilastina, moxifloxacino, pentamidina, sparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina). Se debe evitar la disminución del potasio en plasma y, si es necesario, corregirla, así como controlar el intervalo QT.

Medicamentos que disminuyen el contenido de potasio en sangre. La anfotericina B por vía intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes del peristaltismo, aumentan el riesgo de disminución del nivel de potasio en suero (efecto aditivo). Se debe controlar el contenido de potasio en plasma y corregirlo si es necesario, especialmente durante el tratamiento concomitante con digitálicos. Se deben usar laxantes que no estimulen el peristaltismo.

Preparaciones de digital. La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen la acción tóxica de los digitálicos. Se recomienda realizar monitoreo del nivel de potasio y magnesio en plasma, control del ECG y, si es necesario, ajustar el tratamiento.

Allopurinol. La administración concomitante con indapamida puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Administración concomitante que requiere atención

Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno). Puede producirse hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes mellitus). Se debe controlar el nivel de potasio en plasma, realizar monitoreo del ECG y, si es necesario, revisar el tratamiento.

Metformina. Puede provocar acidosis láctica debido al desarrollo de insuficiencia renal funcional asociada al uso de diuréticos, especialmente de asa. No se debe administrar metformina si el nivel de creatinina en plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

Agentes de contraste yodados. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de altas dosis de agentes de contraste yodados. Antes de administrar agentes de contraste yodados, es necesario restablecer el equilibrio hídrico.

Calcio (sales). Existe riesgo de aumento del contenido de calcio en sangre debido a la disminución de su excreción urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Existe riesgo de aumento del nivel de creatinina en sangre sin cambios en la concentración de ciclosporina circulante, incluso en ausencia de déficit de agua y sodio.

Corticosteroides, tetracosactido (de acción sistémica). Disminuyen el efecto antihipertensivo (retención de agua e iones de sodio por acción de los corticosteroides).

Características de uso.

Advertencias especiales.

Advertencias especiales comunes para perindopril e indapamida.

No se ha demostrado una reducción significativa de reacciones adversas con la combinación de dosis bajas del medicamento IN-ALITER en comparación con el uso de dosis correspondientes de sus componentes como monoterapias, excepto en el caso de hipokalemia (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente comienza a recibir dos nuevos principios activos antihipertensivos simultáneamente, no se puede excluir un aumento en la frecuencia de reacciones idiosincrásicas. Para minimizar este riesgo, se debe controlar cuidadosamente al paciente.

Litio. La administración concomitante con la combinación perindopril/indapamida generalmente no se recomienda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Advertencias especiales relacionadas con el perindopril

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración concomitante de IECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de IECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»). Si la terapia con bloqueo dual del SRAA se considera absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se debe administrar simultáneamente IECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio. La combinación de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio generalmente no se recomienda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. En pacientes que han tomado IECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento inmunosupresor, con allopurinol o procainamida, o con combinaciones de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, a veces resistentes a antibióticos intensivos. En pacientes que toman perindopril se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Asimismo, se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar a su médico cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con IECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (véase la sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse únicamente de cambios mínimos en el nivel de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico (angioedema). En pacientes que han tomado IECA, incluyendo perindopril, se han notificado casos raros de edema angioneurótico en cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (véase la sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, es necesario interrumpir inmediatamente el medicamento y establecer vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas. Si el edema se limita a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque el uso de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas. El edema angioneurótico que afecta a la laringe puede tener consecuencias fatales. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, lo que podría provocar obstrucción de las vías respiratorias, se requiere terapia de emergencia inmediata, que puede incluir la administración subcutánea de solución de adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se han notificado más casos de edema angioneurótico en pacientes de raza negra que toman IECA en comparación con otras razas. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con IECA pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con IECA. Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes tratados con IECA. En estos pacientes se observó dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); a veces el edema angioneurótico intestinal no se asoció con edema angioneurótico previo de la cara y el nivel del inhibidor C1-esterasa fue normal. El diagnóstico de edema angioneurótico se estableció mediante procedimientos como tomografía computarizada del abdomen, ecografía o durante cirugía; los síntomas desaparecieron tras la suspensión del IECA. En caso de dolor abdominal en pacientes que toman IECA, se debe realizar un diagnóstico diferencial para descartar edema angioneurótico intestinal.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de IECA con inhibidores de la encefalopeptidasa neutral (NEP) (por ejemplo, racecadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR y gliptinas en pacientes que ya están tomando IECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización. Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas y potencialmente mortales en pacientes que tomaban IECA durante la terapia de desensibilización con productos que contienen veneno de abeja. Los IECA deben administrarse con precaución a pacientes alérgicos tras la desensibilización y deben evitarse durante la inmunoterapia con productos que contengan veneno de abeja. Sin embargo, en pacientes que requieren tanto IECA como desensibilización, estas reacciones pueden evitarse mediante la interrupción temporal del IECA al menos 24 horas antes del inicio de la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En pacientes que toman IECA durante aféresis de LDL con dextrano sulfato, rara vez se han notificado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del tratamiento con IECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes en hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que tomaban IECA durante hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Hiperaldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Pacientes tras trasplante renal. No existe experiencia en la administración de perindopril a pacientes tras un reciente trasplante renal.

Hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal concomitante. La hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave que toman diuréticos de asa en dosis altas, con hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial sintomática, los pacientes deben estar bajo supervisión médica cuidadosa al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis. Las mismas precauciones se aplican a personas con enfermedad isquémica coronaria o enfermedades cerebrovasculares, en las que una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Enfermedad isquémica cardíaca. Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril se produce un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir continuar el tratamiento.

Advertencias especiales relacionadas con la indapamida.

Encefalopatía hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la administración de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, puede provocar encefalopatía hepática que puede progresar hasta coma hepático. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente la administración de diuréticos.

Fotosensibilidad. Con la administración de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos se han notificado reacciones de fotosensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»). Si aparece una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender el medicamento. Si es necesario reanudar su uso, se recomienda proteger las áreas sensibles del sol o fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Precauciones.

Precauciones comunes para perindopril e indapamida

Alteración de la función renal. Para las presentaciones de 2 mg/0,625 mg y 4 mg/1,25 mg: está contraindicado el tratamiento con el medicamento en caso de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Para la presentación de 8 mg/2,5 mg: está contraindicado el tratamiento con el medicamento en caso de insuficiencia renal grave o moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min).

Si en algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de alteración de la función renal los análisis de sangre muestran signos de insuficiencia renal funcional, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse, pudiéndose reanudar a una dosis menor o con uno solo de sus componentes. A estos pacientes se les debe realizar un control frecuente de potasio y creatinina en sangre: a las 2 semanas del inicio del tratamiento y posteriormente cada dos meses durante el período de estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal se observaron principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteración de la función renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. No debe administrarse este medicamento a pacientes con estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Hipotensión arterial y déficit de agua y electrolitos. En pacientes con déficit de sodio (especialmente con estenosis de las arterias renales) existe riesgo de una disminución brusca de la presión arterial. Es necesario un control sistemático de signos clínicos de déficit de agua y electrolitos, que pueden aparecer en episodios intercurrentes de vómitos o diarrea. En tales pacientes debe controlarse regularmente el nivel de electrolitos en plasma. En caso de hipotensión arterial significativa puede ser necesaria una infusión intravenosa de solución isotónica de cloruro de sodio. Una hipotensión transitoria no es contraindicación para continuar el tratamiento. Tras la recuperación del volumen circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse a una dosis reducida o con uno solo de los componentes del medicamento.

Nivel de potasio. La combinación de perindopril e indapamida no excluye la posibilidad de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Como con cualquier antihipertensivo en combinación con diurético, debe realizarse un control regular del nivel de potasio en plasma.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa, por lo que su uso está contraindicado en pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa.

Precauciones relacionadas con el perindopril

Tos. Se ha notificado la aparición de tos seca durante el tratamiento con IECA. Esta tos es persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Si aparece este síntoma, debe considerarse la posibilidad de una etiología iatrogénica. Si el tratamiento con IECA es necesario para el paciente, puede decidirse continuar la terapia.

Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos). Se observó una estimulación significativa del SRAA durante déficit agudo de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos) en pacientes con baja presión arterial, estenosis de las arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis hepática con edemas y ascitis. La inhibición de este sistema mediante IECA, especialmente durante la primera administración y las primeras 2 semanas de tratamiento, puede provocar una disminución brusca de la presión arterial y/o un aumento del nivel de creatinina en plasma, lo que confirma la presencia de insuficiencia renal funcional. A veces, aunque rara vez, esto puede ocurrir en cualquier momento y tener un inicio agudo. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis menor, aumentándose progresivamente.

Pacientes de edad avanzada. Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio en sangre. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial repentina, especialmente con déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial al tratamiento.

Aterosclerosis. El riesgo de hipotensión arterial existe en todos los grupos de pacientes, pero debe administrarse el medicamento con especial precaución a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o insuficiencia del flujo sanguíneo cerebral, iniciando el tratamiento con una dosis baja.

Hipertensión renovascular. El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los IECA pueden ser útiles para pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o cuando esta no es posible.

Para las presentaciones de 2 mg/0,625 mg y 4 mg/1,25 mg: si se prescribe IN-ALITER a pacientes con estenosis de la arteria renal confirmada o sospechada, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis baja y bajo control del nivel de potasio en sangre, ya que en algunos pacientes se observó insuficiencia renal funcional, reversible tras la suspensión del tratamiento.

Para la presentación de 8 mg/2,5 mg: IN-ALITER no debe administrarse a pacientes con estenosis de la arteria renal confirmada o sospechada. En tal caso, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis menor que la dosis recomendada del medicamento.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave. El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV) debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No es necesario interrumpir el tratamiento con β-bloqueantes en pacientes con hipertensión arterial y enfermedad coronaria; debe añadirse el IECA al β-bloqueante.

Pacientes con diabetes. El tratamiento de pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (con tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio en sangre) debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. En pacientes con diabetes que previamente han tomado hipoglucemiantes orales o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con IECA (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características raciales. El perindopril, como otros IECA, reduce menos la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en plasma en estos pacientes.

Intervención quirúrgica/anestesia. Los IECA pueden provocar hipotensión arterial durante la anestesia, especialmente con anestésicos con potencial hipotensor. Por tanto, se recomienda suspender el tratamiento con IECA de acción prolongada, como el perindopril, 1 día antes de la intervención quirúrgica, si es posible.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/ miocardiopatía hipertrófica. Debe administrarse IECA con precaución a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Insuficiencia hepática. Rara vez, la administración de IECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. A los pacientes que desarrollan ictericia con aumento de enzimas hepáticas durante el tratamiento con IECA, debe suspenderse el IECA y proporcionarse vigilancia médica adecuada (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hiperkalemia. En algunos pacientes que han tomado IECA, incluyendo perindopril, se ha observado un aumento del nivel de potasio en suero. Los IECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto es generalmente leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes, especialmente deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y administración concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio; o el uso de otros medicamentos asociados con aumento del nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, y especialmente antagonistas de aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, otros IECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día, inhibidores de COX-2 y AINE no selectivos, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). La administración de suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio y diuréticos ahorradores de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman IECA se les debe administrar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y debe realizarse un control riguroso del nivel de potasio en suero y de la función renal. Si se considera adecuada la administración concomitante de los medicamentos mencionados, debe hacerse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones relacionadas con la indapamida

Equilibrio de agua y electrolitos

Nivel de sodio. Antes del inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares, debe determinarse el nivel de sodio en plasma. La disminución del nivel de sodio en sangre puede ser inicialmente asintomática, por lo que es necesario un control regular. El control debe ser más frecuente en pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede provocar deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria: la frecuencia y gravedad de este efecto son mínimas.

Nivel de potasio. La disminución del nivel de potasio en sangre con aparición de hipokalemia es el principal factor de riesgo con la administración de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos. La hipokalemia puede provocar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente con hipokalemia grave concomitante. Debe evitarse la disminución del nivel de potasio (< 3,4 mmol/l) en ciertas categorías de pacientes de alto riesgo, como pacientes de edad avanzada y/o con nutrición inadecuada, independientemente del uso de otros medicamentos, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con enfermedad isquémica cardíaca e insuficiencia cardíaca. En tales casos, la hipokalemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con intervalo QT prolongado de origen congénito o iatrogénico también pertenecen al grupo de riesgo. La hipokalemia, al igual que la bradicardia, es un factor favorecedor de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, que puede ser fatal. Es necesario un control más frecuente del nivel de potasio en sangre. La primera determinación del nivel de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana de tratamiento. Si el nivel de potasio en sangre está disminuido, debe corregirse.

La detección de hipokalemia requiere su corrección. La hipokalemia debida a una baja concentración de magnesio en suero puede ser refractaria al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio.

Nivel de calcio. Los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento temporal del nivel de calcio en sangre. Un aumento significativo del nivel de calcio en sangre puede estar relacionado con hipoparatiroidismo no diagnosticado. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento y realizarse un control de la función de las glándulas paratiroides.

Magnesio en plasma. Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos y relacionados, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nivel de glucosa en sangre. El control del nivel de glucosa en sangre es muy importante para pacientes con diabetes, especialmente con nivel bajo de potasio.

Ácido úrico. En pacientes con nivel elevado de ácido úrico en sangre puede aumentar la frecuencia de ataques de gota.

Función renal y diuréticos. Los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos son más eficaces cuando la función renal es normal o ligeramente alterada (nivel de creatinina en sangre < 25 mg/l, es decir, 220 µmol/l en adultos). En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft, teniendo en cuenta la edad, el peso y el sexo: clearance de creatinina (clcr) = (140 – edad) × peso / 0,814 × nivel de creatinina en plasma, donde la edad se expresa en años, el peso en kilogramos y el nivel de creatinina en plasma en µmol/l. Esta fórmula es adecuada para determinar el nivel de creatinina en plasma en hombres de edad avanzada, pero para mujeres debe adaptarse multiplicando el resultado por 0,85. La hipovolemia provocada por la pérdida de agua y sodio debido a diuréticos al inicio del tratamiento disminuye la filtración glomerular, lo que puede provocar un aumento del nivel de urea y creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias adversas en pacientes con función renal normal, pero puede empeorar una insuficiencia renal preexistente.

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, aparecen en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. Si no se trata, el glaucoma agudo de ángulo cerrado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece incontrolada, puede ser necesario aplicar tratamientos médicos, medicamentosos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir alergia a sulfonamidas o penicilina en antecedentes.

Deportistas. Los deportistas deben tener en cuenta que este medicamento contiene un principio activo que puede provocar un resultado positivo en controles antidopaje.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.

Advertencias relacionadas con el perindopril. No existen pruebas epidemiológicas convincentes de riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento de este riesgo. Si se considera obligatorio continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo tiene efectos tóxicos sobre el feto (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si se han usado inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, se recomienda una ecografía para evaluar la función renal y la estructura craneal del recién nacido. A los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA durante el embarazo, debe vigilarse para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial.

Advertencias relacionadas con la indapamida. No existen o son limitados los datos sobre el uso de indapamida en mujeres embarazadas (menos de 300 casos). El uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre del embarazo puede provocar una disminución del volumen sanguíneo circulante en la embarazada y del flujo sanguíneo uteroplacentario, lo que puede provocar isquemia fetoplacentaria y retraso en el desarrollo fetal. Los estudios en animales no han revelado toxicidad directa o indirecta sobre la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de indapamida durante el embarazo.

Lactancia. IN-ALITER no se recomienda durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la suspensión del medicamento, considerando la importancia del tratamiento para la madre.

Advertencias relacionadas con el perindopril. No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia debido a la falta de datos. Se debe preferir un tratamiento alternativo con perfil de seguridad demostrado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o neonato prematuro.

Advertencias relacionadas con la indapamida. Son insuficientes los datos sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche materna. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipokalemia. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. La indapamida pertenece a los diuréticos tiazidolíticos, cuyo uso durante la lactancia se asocia con disminución o incluso supresión de la lactancia. La indapamida no se recomienda durante la lactancia.

Fertilidad

Advertencias comunes para perindopril e indapamida. Los estudios de toxicidad reproductiva no mostraron efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de animales. No se espera un efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Los principios activos perindopril e indapamida, por separado o en combinación como medicamento IN-ALITER, no afectan la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos, pero en algunos pacientes pueden aparecer reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con la administración concomitante de otros antihipertensivos. Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos puede verse afectada negativamente.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: La dosis recomendada del medicamento IN-ALITER es de 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas. Si la presión arterial no se controla tras 1 mes de tratamiento, la dosis puede duplicarse.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: La dosis recomendada del medicamento IN-ALITER es de 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas. Puede recomendarse un ajuste individualizado de la dosis de los componentes individuales del medicamento. En caso de conveniencia clínica, puede considerarse el paso directo de la monoterapia al tratamiento con IN-ALITER 4 mg/1,25 mg.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: La dosis recomendada del medicamento IN-ALITER es de 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: El tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada de IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: 1 comprimido al día.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe prescribirse teniendo en cuenta los valores de la presión arterial y la función renal.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: En pacientes de edad avanzada debe determinarse el nivel de creatinina plasmática considerando la edad, el peso corporal y el sexo. El tratamiento en pacientes de edad avanzada puede iniciarse si la función renal es normal y tras evaluar la respuesta de la presión arterial al tratamiento.

Pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), la dosis máxima diaria es de 1 comprimido de IN-ALITER 2 mg/0,625 mg. Los pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min no requieren ajuste de dosis. La vigilancia médica habitual debe incluir un monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), se recomienda iniciar el tratamiento con dosis adecuadas de los componentes individuales del medicamento. Los pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min no requieren ajuste de dosis. La vigilancia médica habitual debe incluir un monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: En caso de insuficiencia renal grave o moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. La vigilancia médica habitual debe incluir un monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales de uso» y «Farmacocinética»).

En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento con este medicamento está contraindicado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no requieren ajuste de dosis.

Pacientes pediátricos.

IN-ALITER no debe utilizarse para el tratamiento de niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del perindopril/indapamida en pacientes pediátricos. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de sobredosis, la reacción adversa más frecuente es la hipotensión arterial, que a veces puede ir acompañada de náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria, que puede progresar a anuria (debido a hipovolemia), así como shock circulatorio. Pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles de potasio y sodio en plasma), insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, ansiedad y tos.

Tratamiento. Las medidas de primeros auxilios incluyen la eliminación rápida del medicamento del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado. Posteriormente, debe normalizarse el equilibrio hidroelectrolítico en condiciones hospitalarias. En caso de hipotensión arterial significativa, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si es necesario, debe administrarse una solución isotónica de cloruro de sodio por vía intravenosa o aplicarse cualquier otro método para restablecer el volumen sanguíneo. El perindoprilato, forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

La administración de perindopril inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y favorece la reducción de la pérdida de potasio en el plasma sanguíneo provocada por la indapamida. En un 2-6 % de los pacientes tratados con el medicamento perindopril/indapamida se produce hipopotasemia (nivel de potasio < 3,4 mmol/l). Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: con perindopril — mareo, cefalea, parestesia, disgeusia, trastornos visuales, vértigo, acúfenos, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, calambres musculares y astenia; con indapamida — hipopotasemia, reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en personas con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas, y erupciones máculo-papulares.

Durante los estudios clínicos y/o el uso poscomercialización del medicamento se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: rinitis (muy rara — perindopril).

Trastornos del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) (rara — perindopril).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: eosinofilia (poco frecuente* — perindopril); agranulocitosis (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril e indapamida); anemia aplásica (muy rara — indapamida); pancitopenia (muy rara — perindopril); leucopenia (muy rara — perindopril e indapamida); neutropenia (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); anemia hemolítica (muy rara — perindopril e indapamida); trombocitopenia (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril e indapamida).

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad (principalmente reacciones dermatológicas en pacientes predispuestos a reacciones alérgicas y asmáticas) (frecuente — indapamida).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipopotasemia (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente — indapamida); hipoglucemia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (poco frecuente* — perindopril); hiperpotasemia, reversible al suspender el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* — perindopril); hiponatremia (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* — perindopril, poco frecuente — indapamida); hipocloremia (rara — indapamida); hipomagnesemia (rara — indapamida); hipercalcemia (muy rara — indapamida).

Trastornos psiquiátricos: alteraciones del estado de ánimo (poco frecuentes — perindopril); trastornos del sueño (poco frecuentes — perindopril); depresión (poco frecuente* — perindopril); confusión mental (muy rara — perindopril).

Trastornos del sistema nervioso: mareo (frecuente — perindopril); cefalea (frecuente — perindopril, rara — indapamida); parestesia (frecuente — perindopril, rara — indapamida); disgeusia (frecuente — perindopril); somnolencia (poco frecuente* — perindopril); síncope (poco frecuente* — perindopril, frecuencia desconocida — indapamida); debido a una hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, puede ocurrir un accidente cerebrovascular (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); en caso de insuficiencia hepática puede ocurrir encefalopatía hepática (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso») (frecuencia desconocida — indapamida).

Trastornos de la vista: alteraciones visuales (frecuentes — perindopril, frecuencia desconocida — indapamida); miopía (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuencia desconocida — indapamida); visión borrosa (frecuencia desconocida — indapamida); derrame coroideo (frecuencia desconocida — indapamida); glaucoma agudo de ángulo cerrado (frecuencia desconocida — indapamida).

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo (frecuente — perindopril, rara — indapamida); acúfenos (frecuentes — perindopril).

Trastornos cardíacos: palpitaciones (poco frecuentes* — perindopril); taquicardia (poco frecuente* — perindopril); angina de pecho (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) (muy rara — perindopril e indapamida); debido a una hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, puede ocurrir infarto de miocardio (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes (potencialmente letal) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (frecuencia desconocida — indapamida).

Trastornos vasculares: hipotensión arterial (y manifestaciones relacionadas con la hipotensión) (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente — perindopril, muy rara — indapamida); vasculitis (poco frecuente* — perindopril); sofocos (rara* — perindopril); fenómeno de Raynaud (frecuencia desconocida — perindopril).

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: tos (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente — perindopril); disnea (frecuente — perindopril); broncoespasmo (poco frecuente — perindopril); neumonía eosinofílica (muy rara — perindopril).

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente — perindopril); estreñimiento (frecuente — perindopril, rara — indapamida); diarrea (frecuente — perindopril); dispepsia (frecuente — perindopril); náuseas (frecuentes — perindopril, rara — indapamida); vómitos (frecuentes — perindopril, poco frecuentes — indapamida); sequedad bucal (poco frecuente — perindopril, rara — indapamida); pancreatitis (muy rara — perindopril e indapamida).

Trastornos hepatobiliares: hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril, frecuencia desconocida — indapamida); alteración de la función hepática (muy rara — indapamida).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito (frecuente — perindopril); erupción cutánea (frecuente — perindopril); erupciones máculo-papulares (frecuentes — indapamida); urticaria (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente — perindopril, muy rara — indapamida); angioedema (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente — perindopril, muy rara — indapamida); púrpura (poco frecuente — indapamida); hiperhidrosis (poco frecuente — perindopril); reacciones de fotosensibilidad (poco frecuente* — perindopril, frecuencia desconocida — indapamida); pénfigoide (poco frecuente* — perindopril); empeoramiento de los síntomas de psoriasis (rara* — perindopril); eritema multiforme (muy rara — perindopril); necrólisis epidérmica tóxica (muy rara — indapamida); síndrome de Stevens-Johnson (muy rara — indapamida).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: calambres musculares (frecuentes — perindopril, frecuencia desconocida — indapamida); posible empeoramiento de lupus eritematoso sistémico agudo preexistente (frecuencia desconocida — indapamida); artralgia (poco frecuente* — perindopril); mialgia (poco frecuente* — perindopril, frecuencia desconocida — indapamida); debilidad muscular (frecuencia desconocida — indapamida); rabdomiólisis (frecuencia desconocida — indapamida).

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal (poco frecuente — perindopril, muy rara — indapamida); insuficiencia renal aguda (rara — perindopril); anuria/oliguria (rara* — perindopril).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil (poco frecuente — perindopril e indapamida).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia (frecuente — perindopril); dolor torácico (poco frecuente* — perindopril); malestar (poco frecuente* — perindopril); edema periférico (poco frecuente* — perindopril); pirexia (poco frecuente* — perindopril); fatiga (rara — indapamida).

Resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la urea en sangre (poco frecuente* — perindopril); aumento de la creatinina en sangre (poco frecuente* — perindopril); aumento de la bilirrubina en sangre (rara — perindopril); aumento de las enzimas hepáticas (rara — perindopril, frecuencia desconocida — indapamida); disminución del nivel de hemoglobina y hematocrito (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara — perindopril); aumento de la glucosa en sangre (frecuencia desconocida — indapamida); aumento del ácido úrico en sangre (frecuencia desconocida — indapamida); prolongación del intervalo QT en el ECG (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (frecuencia desconocida — indapamida).

Lesiones, envenenamientos y complicaciones en procedimientos: caídas (poco frecuente* — perindopril).

* La frecuencia de aparición de reacciones adversas detectadas mediante notificaciones espontáneas se calculó con datos de estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Informar sobre reacciones adversas después de la comercialización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos (10 × 3) en blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L. (unidad de producción (todas las etapas del proceso productivo)).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 93400, región de Lugansk, ciudad de Severodonetsk, calle Promyslova, 24-v.

Solicitante.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Dirección del solicitante.

Ucrania, 01013, ciudad de Kiev, calle Budindustrii, 5.

Puede informar sobre eventos adversos relacionados con el uso del medicamento al teléfono +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).