IN-ALITER

APPROVATO Decreto del Ministero della Salute dell'Ucraina __________ № ______ Certificato di registrazione № UA/17135/01/01 UA/17135/01/02 UA/17135/01/03 ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale IN-ALITER (IN-ALITER)

Composizione:

principi attivi: perindopril, indapamide;

1 compressa contiene 2 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 1,669 mg di perindopril, e 0,625 mg di indapamide,

oppure 4 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 3,338 mg di perindopril, e 1,25 mg di indapamide,

oppure 8 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, e 2,5 mg di indapamide;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; sodio idrocarbonato; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. IN-ALITER è una combinazione dell'inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) perindopril t-butylammina e del diuretico sulfonamide indapamide. L'effetto farmacologico è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d'azione. IN-ALITER esercita un effetto sinergico additivo di due componenti antipertensivi.

Meccanismo d'azione del perindopril. Il perindopril è un inibitore dell'ACE, enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e favorisce la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in peptidi eptapetidici inattivi. L'inibizione dell'ACE determina: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell'attività renina nel plasma, mentre l'aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto predominante sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) – riducendo il pre-carico – e riducendo la resistenza periferica totale – riducendo il post-carico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che l'uso del perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, una riduzione della resistenza periferica totale, un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell'indice cardiaco, nonché un aumento del flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano anche i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d'azione dell'indapamide. L'indapamide è un derivato sulfonamide con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e determinando un effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici. IN-ALITER esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) nei pazienti con ipertensione arteriosa di qualsiasi età, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza sviluppo di tachifilassi; l'interruzione del trattamento non provoca sindrome da astinenza. Studi clinici hanno dimostrato che l'associazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo di origine sinergica, risultante dagli effetti individuali dei componenti del farmaco.

PICXEL — studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, in cui, mediante ecocardiografia, è stato valutato l'effetto della combinazione perindopril/indapamide sull'ipertrofia del ventricolo sinistro rispetto all'enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril t-butylammina (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/0,625 mg di indapamide, l'altro gruppo 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di pressione arteriosa (PA): la dose di perindopril t-butylammina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg e quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. Il 34% dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e il 20% nel gruppo enalapril (10 mg) hanno continuato a ricevere la dose iniziale. Alla fine del trattamento, tra tutti i pazienti randomizzati, l'indice di massa del ventricolo sinistro si è ridotto in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (–10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (–1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di –8,3 (intervallo di confidenza [IC] al 95% da –11,5 a –5,0, p < 0,0001). Un effetto migliore nella riduzione dell'indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con le dosi massime di perindopril/indapamide (10 mg/2,5 mg). La pressione arteriosa si è ridotta in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza media nella riduzione della PA tra i due gruppi è stata di –5,8 mmHg (IC 95% da –7,9 a –3,7, p < 0,0001) per la PAS e di –2,3 mmHg (IC 95% da –3,6 a –0,9, p = 0,0004) per la PAD.

ADVANCE — studio internazionale multicentrico randomizzato con disegno bifattoriale (2×2), volto a determinare i vantaggi della riduzione della pressione arteriosa con la combinazione fissa perindopril/indapamide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard corrente (confronto in doppio cieco), e i vantaggi di una strategia di controllo intensivo della glicemia (livello di HbA1c ≤ 6,5%) basata su «Gliclazide MR» («Diabeton® MR») rispetto al controllo standard della glicemia (disegno PROBE [studio prospettico randomizzato aperto con valutazione in cieco]) sull'incidenza di eventi macro- e microvascolari principali nei pazienti con diabete di tipo 2. Il punto finale primario comprendeva eventi macrovascolari (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (nuovi casi o peggioramento di nefropatia, retinopatia). Nello studio hanno partecipato 11.140 pazienti con diabete di tipo 2. L'età media era di 66 anni, l'indice di massa corporea (IMC) 28 kg/m², la durata del diabete 8 anni, HbA1c 7,5% e PAS/PAD 145/81 mmHg. L'83% dei pazienti aveva ipertensione arteriosa, il 32% e il 10% avevano anamnesi di malattie micro- e macrovascolari rispettivamente, e il 27% presentava microalbuminuria. La terapia concomitante includeva farmaci per ridurre la PA (75%), per ridurre i lipidi (35%, principalmente statine — 28%), acido acetilsalicilico o altri agenti antiaggreganti (47%). Durante un periodo di 6 settimane di inclusione nello studio, i pazienti hanno ricevuto la combinazione perindopril/indapamide e hanno continuato la terapia ipoglicemizzante abituale. Successivamente, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 5571) o la combinazione perindopril/indapamide (n = 5569). Perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film non è adatto per l'inizio della terapia. Il trattamento è stato avviato con perindopril 2,5 mg/indapamide 0,625 mg, 1 compressa al giorno. Dopo 3 mesi, in caso di buona tollerabilità, la dose è stata aumentata a perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film, 1 compressa al giorno. Il trattamento per 4,3 anni con la combinazione perindopril/indapamide ha determinato una riduzione significativa del 9% del rischio relativo rispetto al punto finale primario (IC 95% [0,828; 0,996], p = 0,041). I vantaggi del trattamento con perindopril/indapamide rispetto al placebo sono stati determinati da: riduzione significativa del 14% del rischio relativo di mortalità totale (IC 95% [0,75; 0,98], p = 0,025); riduzione significativa del 18% del rischio relativo di mortalità cardiovascolare (IC 95% [0,68; 0,98], p = 0,027); riduzione significativa del 21% del rischio relativo di tutte le complicanze renali (IC 95% [0,74; 0,86], p < 0,001). Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa trattati con perindopril/indapamide, si è osservata una riduzione significativa del 9% del rischio relativo di complicanze macro- e microvascolari principali (IC 95% [0,82; 1,0], p = 0,052) rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che assumevano perindopril/indapamide, rispetto al gruppo placebo, si è osservata anche: riduzione significativa del 16% del rischio relativo di mortalità totale (IC 95% [0,73; 0,97], p = 0,019); riduzione significativa del 20% del rischio relativo di mortalità cardiovascolare (IC 95% [0,66; 0,97], p = 0,023); riduzione significativa del 20% del rischio relativo di tutte le complicanze renali (IC 95% [0,73; 0,87], p < 0,001). I vantaggi del trattamento mirato alla riduzione della pressione arteriosa non dipendevano dai benefici ottenuti nei pazienti trattati secondo la strategia di controllo intensivo della glicemia.

Effetti farmacodinamici legati al perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dall'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un alto grado di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione. Nei pazienti responsivi al trattamento, la normalizzazione della PA si ottiene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L'interruzione della terapia non è associata a sindrome da astinenza. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un sinergismo addizionale. L'associazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici legati all'indapamide. Quando utilizzato come monoterapia, l'indapamide esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L'effetto antipertensivo dell'indapamide è proporzionale al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidoidi raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l'indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica. Le proprietà farmacocinetiche di perindopril e indapamide nel farmaco IN-ALITER non differiscono da quelle osservate quando i principi attivi sono somministrati singolarmente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 1 ora. L'emivita di eliminazione del perindopril dal plasma è di 1 ora. Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e quindi ne riduce la biodisponibilità, il perindopril deve essere assunto per via orale in dose singola giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'ACE, e dipende dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un farmaco pro. Il 27% della dose assunta di perindopril raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; l'emivita di eliminazione terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in soggetti con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non diminuisce e pertanto non è necessario adattare la dose in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell'indapamide.

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione. L'emivita di eliminazione è di 14-24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina cumulo. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dose 2 mg/0,625 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti.

Dose 4 mg/1,25 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti;

− quando è necessario un ulteriore controllo della pressione arteriosa durante il trattamento con perindopril come monoterapia.

Dose 8 mg/2,5 mg:

− ipertensione arteriosa in pazienti che richiedono l’uso di perindopril tert-butilammina alla dose di 8 mg e di indapamide alla dose di 2,5 mg.

Controindicazioni.

Legate al perindopril: ipersensibilità al principio attivo o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE); angioedema (edema di Quincke) anamnestico associato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); angioedema congenito o idiopatico; gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»); associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»); associazione con sacubitril/valsartan. IN-ALITER non deve essere somministrato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Legate all’indapamide: ipersensibilità al principio attivo o ad altri sulfonamidi; insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min); encefalopatia epatica; insufficienza epatica grave; ipokaliemia.

Legate al medicinale IN-ALITER: ipersensibilità a qualsiasi eccipiente. A causa della mancanza di esperienza clinica adeguata, IN-ALITER non deve essere utilizzato in: pazienti in emodialisi; pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione con inibitori dell’ACE (iACE) sono state riportate aumenti reversibili della concentrazione plasmatica del litio e un aumento della sua tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, è necessario monitorare attentamente la concentrazione plasmatica del litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofen. Potenziamento dell’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (incluso acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/die). L’associazione di iACE e FANS, come acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi, può determinare una riduzione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di iACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e di iperkaliemia, specialmente nei pazienti con compromissione renale. Tale associazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. Prima dell’inizio del trattamento è necessario ristabilire l’equilibrio idrico e monitorare la funzione renale all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici e neurolettici. Potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), dovuto all’associazione di iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento dell’incidenza di reazioni avverse come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di iACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di iACE con racecadotril, inibitori mTOR (es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel plasma rimane generalmente entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con IN-ALITER può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, immunosoppressori (es. ciclosporina o tacrolimus) e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride, possono causare iperkaliemia. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione del medicinale IN-ALITER con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente del livello di potassio nel plasma.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e di morbosità e mortalità cardiovascolare.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (es. poliacrilonitriliche) e aferesi LDL con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, come nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e di morbosità e mortalità cardiovascolare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Terapia concomitante con iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina. In pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio colpiti, la terapia concomitante con iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina è stata associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi eccezionali e con rigoroso monitoraggio della funzione renale, del livello di potassio nel sangue e della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Estromustina. Esiste il rischio di aumentare l’incidenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (es. triamterene, amiloride), potassio (sali). Esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto iperkaliemizzante additivo). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se l’associazione è indicata, deve essere effettuata con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel plasma. Le informazioni sull’uso di spironolattone in pazienti con insufficienza cardiaca sono riportate nel paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Associazione che richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). L’associazione di iACE con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno può verificarsi nelle prime settimane di terapia combinata e in pazienti con compromissione renale.

Diuretici. Nei pazienti in trattamento con diuretici, specialmente con carenza di acqua e sodio, l’inizio della terapia con iACE può causare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa. Il rischio di effetti ipotensivi può essere ridotto interrompendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o l’assunzione di sale prima dell’inizio del trattamento con perindopril, che deve essere avviato con una dose bassa e aumentata gradualmente. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, quando la terapia precedente con diuretici potrebbe aver causato carenza di acqua/sodio, si deve interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con iACE (in seguito il diuretico può essere ripreso) oppure iniziare il trattamento con iACE con una dose bassa, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretici, la terapia con iACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose di diuretico. In tutti i casi, è necessario monitorare la funzione renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di terapia con iACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L’associazione di eplerenone o spironolattone (dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di iACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con iACE e diuretici di ansa, comporta un rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanale durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Agenti antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione di questi farmaci può potenziare gli effetti ipotensivi di perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L’associazione con iACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anestetici. Gli iACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Simpatomimetici. I simpatomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli iACE.

Preparati d’oro. Durante il trattamento con preparati iniettabili d’oro (tiomalato di sodio aurico) e l’uso concomitante di iACE, inclusi perindopril, in rari casi sono state riportate reazioni nitroidi (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni legate all’indapamide.

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, come (l’elenco non è esaustivo): antiaritmici di classe IA (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide); classe III (es. amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici: fenotiazine (es. clorpromazina, ciamepromazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (es. amisulpride, sulpiride, sulthiopride, tiapride), butirofenoni (es. droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (es. pimozide); altre sostanze (es. bepridile, cizapride, difemanile, eritromicina endovenosa, alofantine, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincaamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Si deve evitare la riduzione del potassio plasmatico e, se necessario, correggerlo, nonché monitorare l’intervallo QT.

Medicinali che riducono il potassio nel sangue. Anfotericina B per uso endovenoso, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti la peristalsi aumentano il rischio di riduzione del livello di potassio nel plasma (effetto additivo). Si deve monitorare e, se necessario, correggere il livello di potassio nel plasma, specialmente durante il trattamento concomitante con digitale. Si devono usare lassativi che non stimolano la peristalsi.

Digitale. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono l’effetto tossico della digitale. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio e magnesio nel plasma, il controllo dell’ECG e, se necessario, la correzione della terapia.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Possibile sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti con insufficienza renale o diabete mellito). Si deve monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare il monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale legata all’uso di diuretici, specialmente diuretici di ansa. Non si deve usare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Agenti di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l’uso di alte dosi di agenti di contrasto iodati. Prima dell’uso di agenti di contrasto iodati è necessario ristabilire l’equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste il rischio di aumento del calcio nel sangue a causa della riduzione dell’escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste il rischio di aumento della creatinina nel sangue senza variazione della concentrazione circolante di ciclosporina, anche in assenza di carenza di acqua e sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico). Riducono l’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide.

Per la combinazione a basso dosaggio del medicinale IN-ALITER non è stato dimostrato un significativo riduzione degli effetti indesiderati rispetto all'uso delle corrispondenti dosi dei suoi componenti come monopreparati, ad eccezione dell'ipokaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente inizia contemporaneamente due nuove sostanze attive antipertensive, non si può escludere un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche. Per minimizzare tale rischio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio. L'associazione con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l'uso contemporaneo di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o di aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). Pertanto, l'associazione di un doppio blocco del SRAA mediante l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). Se tuttavia un trattamento con doppio blocco del SRAA è considerato assolutamente necessario, esso deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con un frequente e rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un antagonista dei recettori dell'angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. La combinazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. In pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere usato con grande cautela nei pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti all'antibiotico terapia intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il proprio medico di qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovenosa. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorente. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con lievi variazioni dei livelli di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/edema angioneurotico (angioedema). In pazienti trattati con inibitori dell'ACE, compreso il perindopril, sono stati segnalati rari casi di edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il farmaco deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente, anche se l'uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi. L'edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessaria un'immediata terapia di emergenza, che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. Sono stati segnalati più frequentemente casi di angioedema in pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali in trattamento con inibitori dell'ACE. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Sono stati segnalati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l'angioedema intestinale non è preceduto da angioedema del volto e il livello dell'inibitore della C1-esterasi è normale. La diagnosi di angioedema è stata stabilita mediante procedure come tomografia computerizzata dell'addome, ecografia o durante intervento chirurgico; i sintomi sono scomparsi dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere un angioedema intestinale.

L'associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se si interrompe il trattamento con sacubitril/valsartan, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racecadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gilptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR e gilptine in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati segnalati rari casi di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante terapie di desensibilizzazione con preparati contenenti veleno d'ape. Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati durante l'immunoterapia con preparati contenenti veleno d'ape. Tuttavia, nei pazienti che necessitano sia di inibitori dell'ACE che di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante aferesi LDL con dextrano solfato, sono stati raramente segnalati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono utilizzare un tipo diverso di membrane dialitiche o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esistono dati sull'uso di perindopril in pazienti dopo trapianto renale recente.

Ipotensione arteriosa. Sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, in trattamento con diuretici dell'ansa in alte dosi, con iponatriemia o con insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, i pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può causare infarto del miocardio o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità), si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se continuare il trattamento.

Avvertenze particolari relative all'indapamide.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Sono stati segnalati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda l'interruzione del farmaco. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dal sole o da fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Misure precauzionali.

Misure precauzionali comuni a perindopril e indapamide

Compromissione della funzionalità renale. Per dosi da 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato.

Per dose da 8 mg/2,5 mg: in caso di insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato.

Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione renale, gli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto, con possibilità di ripresa a dose ridotta o con uno solo dei componenti. Tali pazienti richiedono un monitoraggio frequente dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: a 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o compromissione renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. Questo medicinale non deve essere usato in pazienti con stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (soprattutto in caso di stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di una marcata riduzione della pressione arteriosa. È necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti si deve regolarmente controllare il livello di elettroliti nel plasma. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio. Un'ipotensione temporanea non è una controindicazione al proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti.

Livello di potassio. La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di sviluppare ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo in combinazione con un diuretico, si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio, pertanto il suo uso è controindicato in pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di lattasi.

Misure precauzionali relative al perindopril

Tosse. È stata segnalata tosse secca durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibilità di una causa iatrogena. Se l'uso di un inibitore dell'ACE è necessario per il trattamento del paziente, si può decidere di proseguire la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del SRAA si verifica in caso di grave deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edemi e ascite. Il blocco di questo sistema con inibitori dell'ACE, specialmente alla prima somministrazione e nei primi 2 settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Ciò può talvolta verificarsi in qualsiasi momento e con esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentandola gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale il farmaco deve essere usato con particolare cautela, iniziando il trattamento con una bassa dose.

Ipertensione renovenosa. Il trattamento dell'ipertensione renovenosa è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'ACE possono essere utili per pazienti con ipertensione renovenosa in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile.

Per dosi da 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: se IN-ALITER viene prescritto a pazienti con nota o sospetta stenosi dell'arteria renale, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una bassa dose e sotto controllo del livello di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti si è osservata insufficienza renale funzionale, reversibile alla sospensione del trattamento.

Per dose da 8 mg/2,5 mg: IN-ALITER non deve essere prescritto a pazienti con nota o sospetta stenosi dell'arteria renale. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una dose inferiore a quella raccomandata.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti in pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica non deve essere interrotto; si deve aggiungere un inibitore dell'ACE al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all'aumento del potassio nel sangue) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve controllare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera ipertesi rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con l'uso di anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di sospendere il trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione, come il perindopril, se possibile, 1 giorno prima dell'intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Nei pazienti che sviluppano ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere il trattamento e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, compreso il perindopril, si è osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti (specialmente disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica) e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio, o l'uso di altri farmaci associati all'aumento del potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell'aldosterone o antagonisti dei recettori dell'angiotensina, altri inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico a dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e di diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può causare un significativo aumento del potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si deve usare cautela con diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti dei recettori dell'angiotensina, e si deve effettuare un rigoroso monitoraggio del potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si deve procedere con cautela e con controlli frequenti del potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali relative all'indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livello di sodio. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, si deve determinare il livello di sodio nel plasma. L'iponatriemia può essere inizialmente asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere più frequente nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può causare un alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. La riduzione del livello di potassio nel sangue con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio con l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, prevalentemente in presenza di grave ipokaliemia concomitante. Si deve prevenire la riduzione del potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall'uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi digitali e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento congenito o iatrogeno dell'intervallo QT appartengono anch'essi al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, favorisce lo sviluppo di aritmie gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, potenzialmente letale. È necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del potassio nel plasma deve essere effettuata nella prima settimana di trattamento. In caso di riduzione del potassio nel sangue, si deve correggerlo.

La rilevazione di ipokaliemia richiede la sua correzione. L'ipokaliemia causata da bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento temporaneo del calcio nel sangue. Un aumento significativo del calcio nel sangue può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e si deve monitorare la funzionalità delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i tiazidici e i diuretici ad essi correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del glucosio nel sangue è molto importante nei pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di ridotto livello di potassio.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico nel sangue, può aumentare la frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o lievemente compromessa (livello di creatinina nel sangue < 25 mg/l, cioè < 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere calcolato con la formula di Cockcroft, tenendo conto di età, peso corporeo e sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 – età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma, dove l'età è in anni, il peso corporeo in kg e la creatinina nel plasma in µmol/l. Questa formula è appropriata per calcolare la creatinina nel plasma negli uomini anziani, ma per le donne il risultato deve essere moltiplicato per 0,85. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio con l'uso di diuretici all'inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare, portando a un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti con normale funzionalità renale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincrasica che induce effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi. Gli sportivi devono ricordare che questo medicinale contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei controlli antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza.

Avvertenze relative al perindopril. Non esistono prove epidemiologiche convincenti di un rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se durante il trattamento si conferma una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell'osso cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell'ACE sono stati usati durante il II e III trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sull'uso di indapamide in donne in stato di gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso ematico utero-placentare, con possibile ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla riproduzione. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento . IN-ALITER non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il medicinale, tenendo conto dell'importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

Avvertenze comuni a perindopril e indapamide. Studi sulla tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Le sostanze attive perindopril e indapamide, singolarmente o in combinazione come medicinale IN-ALITER, non influenzano la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Se la pressione arteriosa non è sotto controllo dopo 1 mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Può essere raccomandata una titolazione individuale dei singoli componenti del farmaco. In caso di appropriata necessità clinica, è possibile passare direttamente dalla monoterapia al trattamento con IN-ALITER 4 mg/1,25 mg.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

Pazienti anziani (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata di IN-ALITER 2 mg/0,625 mg – 1 compressa al giorno.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: Nei pazienti anziani, il trattamento deve essere prescritto tenendo conto dei valori di pressione arteriosa e della funzionalità renale.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: Nei pazienti anziani deve essere determinato il livello plasmatico della creatinina, considerando età, massa corporea e sesso. Il trattamento nei pazienti anziani può essere iniziato in caso di normale funzionalità renale e dopo aver valutato la risposta della pressione arteriosa alla terapia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min), la dose massima giornaliera è di 1 compressa di IN-ALITER 2 mg/0,625 mg. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non necessitano di aggiustamento della dose. Il normale monitoraggio medico deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min), si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi adeguate dei singoli componenti del farmaco. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non necessitano di aggiustamento della dose. Il normale monitoraggio medico deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: In caso di compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato. Il normale monitoraggio medico deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

In caso di grave compromissione della funzionalità epatica, il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini.

IN-ALITER non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. Sicurezza ed efficacia dell’associazione perindopril/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati sono insufficienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l’ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può evolvere in anuria (a causa di ipovolemia), nonché shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del farmaco dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente, deve essere normalizzato l’equilibrio idroelettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero. In caso di marcata ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa bassa. Se necessario, deve essere effettuata somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma indotta dall'indapamide. Nell'1-6% dei pazienti trattati con perindopril/indapamide si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: con perindopril – capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide – ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche, e rash maculopapulare.

Durante studi clinici e/o l'uso post-commercializzazione del medicinale sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Malattie infettive e parassitarie: rinite (molto raro – perindopril).

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro – perindopril).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* – perindopril); agranulocitosi (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro – indapamide); pancitopenia (molto raro – perindopril); leucopenia (molto raro – perindopril e indapamide); neutropenia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); anemia emolitica (molto raro – perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune – indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (comune – indapamide); ipoglicemia (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* – perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del farmaco (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (non comune* – perindopril); iponatriemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (non comune* – perindopril, non comune – indapamide); ipocloremia (raro – indapamide); ipomagnesiemia (raro – indapamide); ipercalcemia (molto raro – indapamide).

Patologie psichiatriche: alterazioni dell'umore (non comune – perindopril); disturbi del sonno (non comune – perindopril); depressione (non comune* – perindopril); confusione mentale (molto raro – perindopril).

Patologie del sistema nervoso: capogiri (comune – perindopril); cefalea (comune – perindopril, raro – indapamide); parestesia (comune – perindopril, raro – indapamide); disgeusia (comune – perindopril); sonnolenza (non comune* – perindopril); sincope (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio, possibile insorgenza di ictus (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); in caso di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'occhio: disturbi visivi (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); miopia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide); versamento coroideale (frequenza non nota – indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini (comune – perindopril, raro – indapamide); acufene (comune – perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (non comune* – perindopril); tachicardia (non comune* – perindopril); angina pectoris (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro – perindopril e indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio, possibile insorgenza di infarto del miocardio (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all'ipotensione) (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (comune – perindopril, molto raro – indapamide); vasculite (non comune* – perindopril); vampate di calore (raro* – perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota – perindopril).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (comune – perindopril); dispnea (comune – perindopril); broncospasmo (non comune – perindopril); polmonite eosinofila (molto raro – perindopril).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune – perindopril); stitichezza (comune – perindopril, raro – indapamide); diarrea (comune – perindopril); dispepsia (comune – perindopril); nausea (comune – perindopril, raro – indapamide); vomito (comune – perindopril, non comune – indapamide); secchezza orale (non comune – perindopril, raro – indapamide); pancreatite (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie epatobiliari: epatite (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto raro – indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune – perindopril); eruzioni cutanee (comune – perindopril); rash maculopapulare (comune – indapamide); orticaria (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); angioedema (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); porpora (non comune – indapamide); iperidrosi (non comune – perindopril); reazioni di fotosensibilità (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); pemfigoide (non comune* – perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro* – perindopril); eritema multiforme (molto raro – perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro – indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); possibile peggioramento del lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota – indapamide); artralgia (non comune* – perindopril); mialgia (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota – indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota – indapamide).

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); insufficienza renale acuta (raro – perindopril); anuria/oliguria (raro* – perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e delle mammelle: disfunzione erettile (non comune – perindopril e indapamide).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia (comune – perindopril); dolore toracico (non comune* – perindopril); malessere (non comune* – perindopril); edema periferico (non comune* – perindopril); piressia (non comune* – perindopril); affaticamento (raro – indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'urea nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (raro – perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (molto raro – perindopril); aumento del glucosio nel sangue (frequenza non nota – indapamide); aumento dell'acido urico nel sangue (frequenza non nota – indapamide); prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* – perindopril).

* Frequenza degli effetti indesiderati rilevati tramite segnalazioni spontanee, calcolata dai dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse (10 × 3) in blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL NVF «MIKROKIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il test del lotto).

PJSC «FARMAC» (produzione a ciclo completo).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirilivska, 74.

Richiedente.

SRL NVF «MIKROKIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Per segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale, è possibile chiamare il numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

IN-ALITER

(IN-ALITER)

Composizione:

sostanze attive: perindopril, indapamide;

1 compressa contiene 2 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 1,669 mg di perindopril, e 0,625 mg di indapamide,

oppure 4 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 3,338 mg di perindopril, e 1,25 mg di indapamide,

oppure 8 mg di perindopril tert-butilammina, corrispondente a 6,676 mg di perindopril, e 2,5 mg di indapamide;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, da bianche a quasi bianche.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati combinati di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE). Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. IN-ALITER è una combinazione dell'inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) perindopril tert-butilammina e del diuretico sulfonamide indapamide. Il suo effetto farmacologico è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d'azione. IN-ALITER esercita un effetto sinergico additivo di due componenti antipertensivi.

Meccanismo d'azione del perindopril. Il perindopril è un inibitore dell'ACE che converte l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittrice), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e il catabolismo della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L'inibizione dell'ACE determina: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell'attività renina nel plasma, mentre l'aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto predominante sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco attraverso l'effetto vasodilatatore sulle vene (possibilmente tramite modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) – riduzione del precarico – e attraverso la riduzione della resistenza periferica totale – riduzione del postcarico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che l'uso del perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, una riduzione della resistenza periferica totale, un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell'indice cardiaco, nonché un aumento del flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d'azione dell'indapamide. L'indapamide è un derivato sulfonamide con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e garantendo l'effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici. IN-ALITER esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) nei pazienti con ipertensione arteriosa di ogni età, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo del farmaco dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza sviluppo di tachifilassi; l'interruzione del trattamento non provoca una sindrome da astinenza. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo di origine sinergica, risultante dagli effetti individuali dei componenti del farmaco.

PICXEL — uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco e controllato, in cui, mediante ecocardiografia, è stato valutato l'effetto della combinazione di perindopril e indapamide sull'ipertrofia del ventricolo sinistro, rispetto all'enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril tert-butilammina (equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina)/0,625 mg di indapamide, l'altro gruppo 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di pressione arteriosa (PA): la dose di perindopril tert-butilammina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg, e quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. Il 34% dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e il 20% nel gruppo enalapril (10 mg) hanno continuato a ricevere la dose iniziale. Alla fine del trattamento, tra tutti i pazienti randomizzati, l'indice di massa del ventricolo sinistro si è ridotto in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (–10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (–1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di –8,3 (intervallo di confidenza [IC] al 95% da –11,5 a –5,0, p < 0,0001). Un effetto migliore nella riduzione dell'indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con le dosi massime di perindopril/indapamide (10 mg/2,5 mg). La pressione arteriosa si è ridotta in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza nella riduzione media della PA tra i due gruppi è stata di –5,8 mmHg (IC 95% da –7,9 a –3,7, p < 0,0001) per la PAS e di –2,3 mmHg (IC 95% da –3,6 a –0,9, p = 0,0004) per la PAD.

ADVANCE — uno studio internazionale multicentrico randomizzato con disegno bifattoriale (2×2), volto a determinare i vantaggi della riduzione della pressione arteriosa con la combinazione fissa di perindopril/indapamide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard in atto (confronto in doppio cieco), e i vantaggi di una strategia di controllo intensivo della glicemia (livello di HbA1c ≤ 6,5%) basata su «Gliclazide MR» («Diabeton® MR») rispetto al controllo standard della glicemia (disegno PROBE [studio prospettico randomizzato aperto con valutazione in cieco]) sull'incidenza di eventi macro e microvascolari principali nei pazienti con diabete di tipo II. Il punto finale primario comprendeva eventi macrovascolari principali (esiti letali cardiovascolari, infarto miocardico non letale, ictus non letale) e microvascolari (nuovi casi o peggioramento di nefropatia, retinopatia). Lo studio ha coinvolto 11.140 pazienti con diabete di tipo II. L'età media era di 66 anni, l'indice di massa corporea (IMC) di 28 kg/m², la durata del diabete di 8 anni, l'HbA1c del 7,5% e la PAS/PAD di 145/81 mmHg. Tra questi, l'83% aveva ipertensione arteriosa, il 32% e il 10% avevano anamnesi di malattie micro e macrovascolari rispettivamente, e il 27% presentava microalbuminuria. La terapia concomitante includeva farmaci per ridurre la PA (75%), per ridurre i lipidi (35%, principalmente statine — 28%), acido acetilsalicilico o altri agenti antiaggreganti (47%). Durante un periodo di 6 settimane di inclusione nello studio, i pazienti hanno ricevuto la combinazione di perindopril/indapamide e hanno continuato la terapia ipoglicemizzante abituale. Successivamente, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 5571) o la combinazione di perindopril/indapamide (n = 5569). Perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film non è adatto per l'inizio della terapia. Il trattamento è stato avviato con perindopril 2,5 mg/indapamide 0,625 mg, una compressa al giorno. Dopo 3 mesi, in caso di buona tollerabilità, la dose è stata aumentata a perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film, una compressa al giorno. Il trattamento per 4,3 anni con la combinazione di perindopril/indapamide ha determinato una riduzione significativa del 9% del rischio relativo degli eventi del punto finale primario (IC 95% [0,828; 0,996], p = 0,041). I vantaggi del trattamento con perindopril/indapamide rispetto al placebo sono stati determinati da: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità totale del 14% (IC 95% [0,75; 0,98], p = 0,025); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 18% (IC 95% [0,68; 0,98], p = 0,027); riduzione significativa del rischio relativo di tutte le complicanze renali del 21% (IC 95% [0,74; 0,86], p < 0,001). Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa trattati con perindopril/indapamide, si è osservata una riduzione significativa del rischio relativo di complicanze macro e microvascolari principali del 9% (IC 95% [0,82; 1,0], p = 0,052) rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che assumevano perindopril/indapamide, rispetto al gruppo placebo, si è osservata anche: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità totale del 16% (IC 95% [0,73; 0,97], p = 0,019); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 20% (IC 95% [0,66; 0,97], p = 0,023); riduzione significativa del rischio relativo di tutte le complicanze renali del 20% (IC 95% [0,73; 0,87], p < 0,001). I vantaggi del trattamento mirato alla riduzione della pressione arteriosa non dipendevano dai vantaggi ottenuti nei pazienti trattati secondo la strategia di controllo intensivo della glicemia.

Effetti farmacodinamici legati al perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un alto grado di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) a 24 ore dall'assunzione. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della PA si ottiene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L'interruzione della terapia non è accompagnata da sindrome da astinenza. Il perindopril ha proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un sinergismo addizionale. La combinazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici legati all'indapamide. Quando somministrato come monoterapia, l'indapamide esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L'effetto antipertensivo dell'indapamide è proporzionale al miglioramento dell'elasticità delle arterie e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidomimetici raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, come dimostrato in studi di varia durata (breve, media e lunga) su pazienti con ipertensione arteriosa, l'indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non influenza il metabolismo dei carboidrati, nemmeno nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica. Le proprietà farmacocinetiche di perindopril e indapamide nella formulazione del medicinale IN-ALITER non differiscono da quelle osservate quando somministrati singolarmente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, con concentrazione massima raggiunta entro 1 ora. Il tempo di emivita del perindopril nel plasma è di 1 ora. Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, e quindi ne riduce la biodisponibilità, il perindopril deve essere assunto per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'ACE, e dipende dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; il tempo di emivita finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in soggetti con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non è ridotta, pertanto non è necessario adattare la dose in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell'indapamide.

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo la somministrazione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo di emivita è di 14-24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina cumulo. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70% della dose) e feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie particolari di pazienti.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dose 2 mg/0,625 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti.

Dose 4 mg/1,25 mg:

− ipertensione essenziale negli adulti;

− quando è necessario un ulteriore controllo della pressione arteriosa durante il trattamento con perindopril come monoterapia.

Dose 8 mg/2,5 mg:

− ipertensione arteriosa nei pazienti che richiedono l’assunzione di perindopril tert-butilammina alla dose di 8 mg e di indapamide alla dose di 2,5 mg.

Controindicazioni.

Legate al perindopril: ipersensibilità al principio attivo o ad un altro inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE); angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); angioedema ereditario o idiopatico; gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»); associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»); associazione con sacubitril/valsartan. IN-ALITER non deve essere utilizzato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); metodi di trattamento extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Legate all’indapamide: ipersensibilità al principio attivo o ad altri sulfonamidi; insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min); encefalopatia epatica; compromissione epatica grave; ipokaliemia.

Legate al medicinale IN-ALITER: ipersensibilità a qualsiasi eccipiente. A causa della mancanza di esperienza clinica sufficiente, IN-ALITER non deve essere utilizzato: nei pazienti in emodialisi; nei pazienti con scompenso cardiaco non trattato e decompensato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione con inibitori dell’ACE (iACE) sono state riportate aumenti reversibili della concentrazione plasmatica del litio e un aumento della sua tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, è necessario monitorare attentamente la concentrazione plasmatica del litio (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofene. Potenziamento dell’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (incluso acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno). L’associazione di iACE e FANS, come acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, può determinare una riduzione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di iACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, e un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con compromissione renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere idratati prima dell’inizio del trattamento e la funzionalità renale deve essere monitorata all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici, neurolettici. Potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’associazione di iACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di iACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’associazione di iACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con IN-ALITER può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), iACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus) e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride, possono causare iperkaliemia. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione del medicinale IN-ALITER con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente dei livelli sierici di potassio.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio in poliacrilonitrile) e aferesi LDL con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o l’uso di un’altra classe di antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, come nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Terapia concomitante con iACE e bloccante del recettore dell’angiotensina. In pazienti con aterosclerosi documentata, scompenso cardiaco o diabete mellito con organi bersaglio danneggiati, la terapia concomitante con iACE e bloccante del recettore dell’angiotensina è stata associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di iACE e antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli ematici di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Estramustina. Esiste un rischio aumentato di effetti indesiderati, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), potassio (sali). Esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto iperkaliemico additivo). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Se l’associazione è indicata, deve essere effettuata con cautela e con un frequente monitoraggio dei livelli sierici di potassio. Informazioni sull’uso di spironolattone nei pazienti con scompenso cardiaco sono riportate nel paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Associazione che richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). L’associazione di iACE e agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno può verificarsi durante le prime settimane di terapia combinata e in pazienti con compromissione renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente con carenza di acqua e sodio, l’inizio della terapia con iACE può causare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa. La probabilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere iniziata con una dose bassa e aumentata gradualmente. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, quando la terapia precedente con diuretici potrebbe aver causato carenza di acqua/sodio, si deve interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con iACE (in seguito il diuretico può essere ripreso). Nei pazienti con scompenso cardiaco che assumono diuretici, il trattamento con iACE deve essere iniziato con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In tutti i casi, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di terapia con iACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Nell’associazione di eplerenone o spironolattone (dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di iACE in pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, già trattati con iACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di questa combinazione. Prima di iniziare questa combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un attento monitoraggio settimanale della kaliemia e della creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Agenti antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione di questi farmaci può potenziare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L’associazione con iACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anestetici. Gli iACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Simpatomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli iACE.

Preparati d’oro. Nei pazienti trattati con preparati iniettabili d’oro (sodio aurotiomalato) e che assumono contemporaneamente iACE, inclusi perindopril, sono stati riportati raramente reazioni nitroidi (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni legate all’indapamide.

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, come (l’elenco seguente non è completo): antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciampina, levomepromazina, tiotixene, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide); altre sostanze (ad esempio bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, galofantine, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vinpocetina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Si deve evitare la riduzione del potassio nel plasma e, se necessario, correggerla, nonché monitorare l’intervallo QT.

Medicinali che riducono il livello di potassio nel sangue. Anfotericina B per somministrazione endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti la peristalsi aumentano il rischio di riduzione del livello di potassio nel siero (effetto additivo). Si deve monitorare il livello di potassio nel plasma e correggerlo se necessario, specialmente in caso di trattamento concomitante con digitale. Si devono utilizzare lassativi che non stimolano la peristalsi.

Digitale. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità della digitale. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e magnesio nel plasma e il controllo ECG, nonché la correzione del trattamento se necessario.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Possibile sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti con insufficienza renale o diabete mellito). Si deve monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale legata all’assunzione di diuretici, specialmente quelli dell’ansa. Non si deve utilizzare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta dall’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l’uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell’uso di mezzi di contrasto iodati è necessario ripristinare l’equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste un rischio di aumento del calcio nel sangue a causa della riduzione dell’escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste un rischio di aumento della creatinina nel sangue senza variazione della concentrazione di ciclosporina circolante, anche in assenza di carenza di acqua e sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico). Riducono l’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide.

Per la combinazione a basso dosaggio del medicinale IN-ALITER non è stato dimostrato un ridotto rischio di reazioni avverse rispetto all'uso delle dosi corrispondenti dei suoi componenti come monoterapia, ad eccezione dell'ipokaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se il paziente inizia contemporaneamente due nuove sostanze attive antipertensive, non si può escludere un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche. Per minimizzare tale rischio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio. L'associazione con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, che comporta una doppia inibizione del SRAA, non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). Se la terapia con doppia inibizione del SRAA è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere condotta esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un ACE-inibitore e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. La combinazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con ACE-inibitori sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere usato con grande cautela nei pazienti con collageneopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti sono stati osservati sviluppi di infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono essere informati della necessità di informare il proprio medico di qualsiasi segno di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con ACE-inibitori aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può essere accompagnato solo da lievi variazioni del livello di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi monolaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/edema angioneurotico (angioedema). Nei pazienti trattati con ACE-inibitori, inclusi il perindopril, sono stati segnalati casi rari di edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il farmaco e istituire un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema è limitato al volto e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, sebbene l'uso di antistaminici possa essere utile per ridurre i sintomi. L'edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può portare a esito letale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere l'iniezione sottocutanea di soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. Sono stati segnalati più frequentemente casi di edema angioneurotico in pazienti di razza nera trattati con ACE-inibitori rispetto ai pazienti di altre razze. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'assunzione di ACE-inibitori appartengono al gruppo a rischio elevato di sviluppare edema angioneurotico durante il trattamento con ACE-inibitori. Sono stati segnalati casi rari di edema angioneurotico intestinale in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l'edema angioneurotico intestinale non è stato preceduto da edema angioneurotico del volto e il livello dell'inibitore della C1-esterasi era normale. La diagnosi di edema angioneurotico è stata stabilita mediante procedure come tomografia computerizzata dell'addome o ecografia, o durante interventi chirurgici; dopo la sospensione dell'ACE-inibitore, i sintomi di edema angioneurotico sono scomparsi. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con ACE-inibitori, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere un edema angioneurotico intestinale.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso concomitante di ACE-inibitori con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e glitine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR e glitine in pazienti già in trattamento con ACE-inibitori.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati segnalati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti che assumevano ACE-inibitori durante la terapia desensibilizzante con preparati contenenti veleno d'ape. Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con allergia dopo la desensibilizzazione e si deve evitare il loro uso durante l'immunoterapia con preparati contenenti veleno d'ape. Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia ACE-inibitori che desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione di ACE-inibitori almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia desensibilizzante.

Reazioni anafilattoidi durante l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti che assumevano ACE-inibitori durante l'afaresi delle LDL con dextrano solfato, sono stati raramente segnalati casi di reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni sessione di afaresi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano ACE-inibitori durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono utilizzare un tipo diverso di membrane dialitiche o assumere un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esiste esperienza nell'uso di perindopril in pazienti dopo trapianto renale recente.

Ipotensione arteriosa. Sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono diuretici dell'ansa in dosi elevate, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, i pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Avvertenze particolari relative all'indapamide.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Sono stati segnalati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il farmaco. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall'esposizione al sole o a fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Misure precauzionali.

Misure precauzionali comuni a perindopril e indapamide

Compromissione della funzionalità renale*. Per le formulazioni da 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Per la formulazione da 8 mg/2,5 mg: il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione renale, se gli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto, con possibilità di ripresa a dose inferiore o con uno solo dei componenti. Tali pazienti richiedono un monitoraggio frequente dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: a 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione renale, inclusa stenosi dell'arteria renale. Questo medicinale non deve essere usato in pazienti con stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (specialmente in caso di stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di una rapida riduzione della pressione arteriosa. È necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in seguito a episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti, i livelli plasmatici di elettroliti devono essere controllati regolarmente. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio. Un'ipotensione transitoria non è una controindicazione per continuare il trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti.

Livello di potassio. La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo in combinazione con un diuretico, è necessario effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio e pertanto è controindicato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di lattasi.

Misure precauzionali relative al perindopril

Tosse. È stata segnalata tosse secca durante il trattamento con ACE-inibitori. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibilità di un'etiologia iatrogena. Se il trattamento con un ACE-inibitore è necessario per il paziente, si può decidere di continuare la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del SRAA è stata osservata in pazienti con grave deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici), con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edemi e ascite. L'inibizione di questo sistema con ACE-inibitori, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Talvolta, sebbene raramente, ciò può verificarsi in qualsiasi momento e avere un esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentata gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficienza del circolo cerebrale il farmaco deve essere usato con particolare cautela, iniziando con una dose bassa.

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli ACE-inibitori possono essere utili per pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile.

Per le formulazioni da 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg: se IN-ALITER viene prescritto a pazienti con stenosi dell'arteria renale nota o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in condizioni ospedaliere con una dose bassa e sotto controllo del livello di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti si è osservata insufficienza renale funzionale, reversibile alla sospensione del trattamento.

Per la formulazione da 8 mg/2,5 mg: IN-ALITER non deve essere prescritto a pazienti con stenosi dell'arteria renale nota o sospetta. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in condizioni ospedaliere con una dose inferiore a quella raccomandata.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti in pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica non deve essere interrotto; si deve aggiungere un ACE-inibitore al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all'aumento del potassio ematico) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con ACE-inibitori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri ACE-inibitori, è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera ipertesi rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli plasmatici più bassi di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con ACE-inibitori a lunga durata d'azione, come il perindopril, un giorno prima di un intervento chirurgico, se possibile.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di ACE-inibitori è stato associato a un quadro che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica rapida, talvolta con esito fatale. Nei pazienti che sviluppano ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con ACE-inibitori, si deve interrompere il farmaco e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, inclusi il perindopril, è stato osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti, specialmente disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio; o l'uso di altri farmaci associati all'aumento del potassio sierico (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina, altri ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può portare a un aumento significativo del potassio sierico. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori, si raccomanda cautela nell'uso di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina, nonché un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, essi devono essere usati con cautela e con controlli frequenti del livello di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali relative all'indapamide

Bilancio di acqua ed elettroliti

Livello di sodio. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, si deve determinare il livello di sodio nel plasma. La riduzione del sodio ematico può essere inizialmente asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere effettuato più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli con cirrosi epatica (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloro può portare a un'alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. La riduzione del livello di potassio nel sangue con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, prevalentemente con ipokaliemia grave concomitante. Si deve prevenire la riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall'uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con allungamento congenito o iatrogeno dell'intervallo QT appartengono anch'essi al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore favorevole per lo sviluppo di aritmie gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere letale. È necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del potassio plasmatico deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento. In caso di riduzione del potassio ematico, è necessario correggerlo.

La rilevazione di ipokaliemia richiede la sua correzione. L'ipokaliemia causata da bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non viene corretto il livello di magnesio.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento temporaneo del calcio ematico. Un aumento significativo del calcio ematico può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e si deve monitorare la funzionalità delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i tiazidici e i diuretici ad essi correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del livello di glucosio nel sangue è molto importante per i pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di riduzione del potassio ematico.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico nel sangue, può aumentare la frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livello di creatinina nel sangue < 25 mg/l, cioè 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina plasmatica deve essere calcolato con la formula di Cockcroft, tenendo conto di età, peso corporeo e sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 – età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma, dove l'età è espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi e il livello di creatinina nel plasma in micromoli/litro. Questa formula è appropriata per determinare il livello di creatinina plasmatica negli uomini anziani, ma per le donne deve essere adattata moltiplicando il risultato per 0,85. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'uso di diuretici all'inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare, il che può portare ad aumenti dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti con normale funzionalità renale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I farmaci contenenti sulfonamide o derivati delle sulfonamide possono causare una reazione idiosincratica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi. Gli sportivi devono ricordare che questo farmaco contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

Avvertenze relative al perindopril. Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell'ACE sono stati usati durante il II e III trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso ematico materno-placentare, con conseguente ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla riproduzione. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento. IN-ALITER non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il farmaco, tenendo conto dell'importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l'allattamento di neonati o lattanti prematuri.

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamide e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

Avvertenze comuni a perindopril e indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Le sostanze attive perindopril e indapamide, singolarmente o in combinazione come medicinale IN-ALITER, non influenzano la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, assunta una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Se la pressione arteriosa non è sotto controllo dopo 1 mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, assunta una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Può essere raccomandata una titolazione individuale delle dosi dei singoli componenti del medicinale. Se clinicamente indicato, è possibile passare direttamente dalla monoterapia al trattamento con IN-ALITER 4 mg/1,25 mg.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: La dose raccomandata del medicinale IN-ALITER è di 1 compressa al giorno, assunta una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

Pazienti anziani (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata di IN-ALITER 2 mg/0,625 mg – 1 compressa al giorno.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: Nei pazienti anziani, il trattamento deve essere prescritto tenendo conto dei valori pressori e della funzionalità renale.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: Nei pazienti anziani deve essere determinato il livello plasmatico della creatinina, considerando età, peso corporeo e sesso. Il trattamento nei pazienti anziani può essere iniziato in caso di normale funzionalità renale e dopo aver valutato la risposta della pressione arteriosa alla terapia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

IN-ALITER 2 mg/0,625 mg: In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la dose massima giornaliera è di 1 compressa di IN-ALITER 2 mg/0,625 mg. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non necessitano di aggiustamento della dose. Il monitoraggio clinico abituale deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

IN-ALITER 4 mg/1,25 mg: In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi adeguate dei singoli componenti del medicinale. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non necessitano di aggiustamento della dose. Il monitoraggio clinico abituale deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

IN-ALITER 8 mg/2,5 mg: In caso di compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato. Il monitoraggio clinico abituale deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

In caso di grave compromissione della funzionalità epatica il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini.

IN-ALITER non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. La sicurezza ed efficacia dell’uso di perindopril/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l’ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa di ipovolemia), nonché shock circolatorio. Possono verificarsi squilibri idroelettrolitici (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del medicinale dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente, va normalizzato l’equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero. In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Se necessario, deve essere effettuata la somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, la forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma sanguigno indotta dall'indapamide. Nell’intervallo del 2-6% dei pazienti trattati con il medicinale perindopril/indapamide si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: con perindopril – vertigini, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide – ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulare.

Durante studi clinici e/o l’uso post-commercializzazione del medicinale sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (molto rara – perindopril).

Disturbi del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (rara – perindopril).

Disturbi del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* – perindopril); agranulocitosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto rara – perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto rara – indapamide); pancitopenia (molto rara – perindopril); leucopenia (molto rara – perindopril e indapamide); neutropenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto rara – perindopril); anemia emolitica (molto rara – perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto rara – perindopril e indapamide).

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune – indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – indapamide); ipoglicemia (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* – perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del medicinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune* – perindopril); iponatriemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune* – perindopril, non comune – indapamide); ipocloremia (rara – indapamide); ipomagnesemia (rara – indapamide); ipercalcemia (molto rara – indapamide).

Disturbi psichici: alterazioni dell’umore (non comune – perindopril); disturbi del sonno (non comune – perindopril); depressione (non comune* – perindopril); confusione mentale (molto rara – perindopril).

Disturbi del sistema nervoso: vertigini (comune – perindopril); cefalea (comune – perindopril, rara – indapamide); parestesia (comune – perindopril, rara – indapamide); disgeusia (comune – perindopril); sonnolenza (non comune* – perindopril); svenimento (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); in seguito a ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio può verificarsi ictus (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto rara – perindopril); in caso di insufficienza epatica può verificarsi encefalopatia epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (frequenza non nota – indapamide).

Disturbi della vista: disturbi visivi (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); miopia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide), versamento coroideale (frequenza non nota – indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide).

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: vertigini (comune – perindopril, rara – indapamide); acufene (comune – perindopril).

Disturbi cardiaci: palpitazioni (non comune* – perindopril); tachicardia (non comune* – perindopril); angina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto rara – perindopril); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto rara – perindopril e indapamide); in seguito a ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio può verificarsi infarto del miocardio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto rara – perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Disturbi vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all’ipotensione) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – perindopril, molto rara – indapamide); vasculite (non comune* – perindopril); vampate di calore (rara* – perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota – perindopril).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: tosse (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – perindopril); dispnea (comune – perindopril); broncospasmo (non comune – perindopril); polmonite eosinofila (molto rara – perindopril).

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale (comune – perindopril); stitichezza (comune – perindopril, rara – indapamide); diarrea (comune – perindopril); dispepsia (comune – perindopril); nausea (comune – perindopril, rara – indapamide); vomito (comune – perindopril, non comune – indapamide); bocca secca (non comune – perindopril, rara – indapamide); pancreatite (molto rara – perindopril e indapamide).

Disturbi epatobiliari: epatite (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto rara – perindopril, frequenza non nota – indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto rara – indapamide).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune – perindopril); eruzioni cutanee (comune – perindopril); rash maculopapulare (comune – indapamide); orticaria (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune – perindopril, molto rara – indapamide); angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune – perindopril, molto rara – indapamide); porpora (non comune – indapamide); iperidrosi (non comune – perindopril); reazioni da fotosensibilità (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); pemfigoide (non comune* – perindopril); peggioramento dei sintomi della psoriasi (rara* – perindopril); eritema multiforme (molto rara – perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto rara – indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto rara – indapamide).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota – indapamide); artralgia (non comune* – perindopril); mialgia (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota – indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota – indapamide).

Disturbi del sistema urinario: insufficienza renale (non comune – perindopril, molto rara – indapamide); insufficienza renale acuta (rara – perindopril); anuria/oliguria (rara* – perindopril).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune – perindopril e indapamide).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: astenia (comune – perindopril); dolore toracico (non comune* – perindopril); malessere (non comune* – perindopril); edema periferico (non comune* – perindopril); piressia (non comune* – perindopril); affaticamento (raro – indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell’urea nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (raro – perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto rara – perindopril); aumento del glucosio nel sangue (frequenza non nota – indapamide); aumento dell’acido urico nel sangue (frequenza non nota – indapamide); allungamento dell’intervallo QT nell’ECG (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Lesioni, avvelenamento e complicanze procedurali: cadute (non comune* – perindopril).

* Frequenza delle reazioni avverse rilevate tramite segnalazioni spontanee, calcolata dai dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse (10 × 3) in blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKIM» (unità produttiva (tutte le fasi del processo produttivo)).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 93400, Regione di Luhansk, città di Severodonetsk, via Promyslova, 24-v

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKIM».

Sede del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).