Imatybib-Vista

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Imatybib-Vista (Imatinib-Vista)

Skład:

substancja czynna: imatinib;

1 kapsułka zawiera 119,5 mg lub 478 mg imatinibu mezylatu, co odpowiada 100 mg lub 400 mg imatinibu;

substancje pomocnicze:

kapsułki 100 mg: celuloza mikryształowa, kopowidon, krosypowidon, stearylofumaran sodu, dwutlenek krzemu koloidalny hydrofobowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

kapsułka: dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), hipromeloza; farba do druku (łak, propylenoglikol, stężony roztwór amoniaku, wodorotlenek potasu, tlenek żelaza czarny (E 172));

kapsułki 400 mg: celuloza mikryształowa, kopowidon, krosypowidon, stearylofumaran sodu, dwutlenek krzemu koloidalny hydrofobowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

kapsułka: dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), hipromeloza; farba do druku (łak, propylenoglikol, wodorotlenek amonu 28 %, tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 100 mg: twarde kapsułki jasnopomarańczowe z czarnym oznaczeniem „100 mg” na ciele kapsułki; kapsułki zawierają proszek jasnożółty; kapsułki 400 mg: twarde kapsułki ciemnopomarańczowe z czarnym oznaczeniem „400 mg” na ciele kapsułki; kapsułki zawierają proszek jasnożółty.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL. Imatybib. Kod ATC L01 EA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Imatybib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl, a także niektóre receptory KT: receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych (Kit), zakodowany przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidyny (DDR1 i DDR2), receptor czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatybib może również hamować procesy komórkowe pośredniczone przez aktywację tych kinaz receptorowych. Imatybib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej białek, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro na poziomie komórkowym i in vivo. Ten związek selektywnie hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach Bcr-Abl dodatnich linii komórkowych, a także w świeżo wyizolowanych komórkach białaczkowych u pacjentów z obecnością chromosomu filadelfijskiego w leukocytach przy przewlekłym białaczce mieloidalnej (Ph+) i ostrej białaczce limfoblastycznej. In vivo związek wykazuje działanie przeciwnowotworowe w monoterapii w modelu zwierzęcym guzów pozytywnych dla Bcr-Abl. Ponadto imatybib jest silnym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF), czynnika wzrostu komórek embrionalnych (SCF), c-Kit i hamuje zmiany komórkowe pośredniczone przez PDGF i SCF. In vitro imatybib hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach przewodu pokarmowego guzów mezencymalnych (GIST), które wykazują aktywację mutacji kit.

Konstytutywna aktywacja receptora PDGF lub białkowej kinazy tyrozynowej Bcr-Abl jest wynikiem integracji z różnymi białkami lub stymulacji syntezy PDGF, które są zaangażowane w patogenezę MDS/MPD (zaburzeń mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespołu hiperozynofilowego/chronicznej eozynofilowej białaczki) i DFSP (wypukłych dermatofibrosarcom). Imatybib hamuje sygnał prowadzący do proliferacji komórek, który towarzyszy dezaktywowanemu czynnikowi wzrostu płytek krwi oraz aktywności kinazy tyrozynowej Bcr-Abl.

Skuteczność leku Imatybib-Vista opiera się na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących odpowiedzi na leczenie oraz czasie przeżycia bez postępu choroby w przypadku CML, na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących odpowiedzi w przypadku Ph+ALL, MDS/MPD (zaburzeń mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych) oraz na obiektywnych odpowiedziach w przypadku GIST i DFSP (nieoperacyjnych wypukłych dermatofibrosarcom protuberans).

Farmakokinetyka.

Działanie imatybibu badano po podaniu w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profil farmakokinetyczny w osoczu analizowano w 1. dniu oraz w 7. lub 28. dniu, gdy osiągnięto stężenia równowagi w osoczu.

Wchłanianie

Średnia absolutna biodostępność imatybibu wynosi 98%. U pacjentów obserwowano znaczną zmienność poziomu AUC imatybibu w osoczu po doustnym podaniu leku Imatybib-Vista. Gdy lek był przyjmowany razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, wchłanianie imatybibu minimalnie się zmniejszało (zmniejszenie Cmax o 11% i wydłużenie tmax o 1,5 godziny) przy nieistotnym zmniejszeniu AUC (7,4%) w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych na przewód pokarmowy na wchłanianie leku nie był badany.

Rozkład

Dane in vitro wskazują, że przy klinicznie istotnych stężeniach imatybib wiąże się z białkami osocza w 95% (głównie z albuminą i kwasowym alfa-1-glikoproteidem, w niewielkim stopniu z lipoproteiną).

Metabolizm

Głównym krążącym metabolitem u ludzi jest N-demetylowana pochodna piperazyny, która in vitro wykazuje aktywność zbliżoną do substancji czynnej. AUC osoczowa dla tego metabolitu wynosi tylko 16% AUC dla imatybibu. Wiązanie z białkami osocza N-demetylowanego metabolitu jest zbliżone do wiązania substancji czynnej. Imatybib i N-demetylowany metabolit razem stanowią około 65% krążącej radioaktywności (AUC(0-48 godz.)). Pozostałą część krążącej radioaktywności stanowią liczne metabolity wtórne. Wyniki in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym ludzkim enzymem P450 katalizującym biotransformację imatybibu. W panelu potencjalnie oddziałujących leków (paracetamol, acyklowir, allopurynol, amfoterycyna B, cytarabina, erytromycyna, fluconazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) wykazano, że tylko erytromycyna (IC50 50 µmol) i fluconazol (IC50 118 µmol) hamują metabolizm imatybibu, co może mieć znaczenie kliniczne.

Wykazano, że in vitro imatybib jest konkurencyjnym inhibitorem substratów markerowych dla CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP3A4/5. Wartości Ki w ludzkich mikrosomach wątrobowych wynosiły odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalne stężenie osoczowe imatybibu u pacjentów wynosi 2–4 µmol/l, dlatego możliwe jest hamowanie metabolizmu współpodawanych leków, które są metabolizowane przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5. Lek Imatybib-Vista nie przeszkadza w biotransformacji 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku konkurencyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Takie wartości Ki są znacznie wyższe niż oczekiwane stężenie osoczowe imatybibu u pacjentów, dlatego nie ma podstaw do oczekiwania interakcji przy jednoczesnym podawaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatybibem.

Wydalanie

Po doustnym podaniu znacznika radioaktywnego 14C imatybibu około 81% dawki wydalało się w ciągu 7 dni z kałem (68% dawki) i moczem (13% dawki). W niezmienionej postaci wydalało się około 25% dawki (20% z kałem i 5% z moczem). Reszta leku była wydalana w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka osoczowa

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania (t1/2) wynosił około 18 godzin, co sugeruje możliwość podawania leku raz na dobę. Wzrost średniej wartości AUC wraz ze wzrostem dawki był liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie od 25 mg do 1000 mg imatybibu po podaniu doustnym. Nie obserwowano zmian w kinetyce imatybibu po wielokrotnym podaniu, a kumulacja była 1,5–2,5 razy większa w stanie równowagi przy podawaniu leku raz na dobę.

Farmakokinetyka u pacjentów z guzami mezencymalnymi przewodu pokarmowego
U pacjentów z guzami mezencymalnymi przewodu pokarmowego ekspozycja była 1,5 razy wyższa niż u chorych na CML przy stosowaniu tej samej dawki (400 mg na dobę). Na podstawie wcześniejszej analizy farmakokinetyki u pacjentów z guzami mezencymalnymi przewodu pokarmowego ustalono trzy zmienne (albumina, leukocyty i bilirubina), które miały istotny statystycznie związek z farmakokinetyką imatybibu. Obniżenie poziomu albuminy prowadziło do zmniejszenia klirensu (CL/f), podobnie jak wyższy poziom leukocytów, co z kolei również prowadziło do zmniejszenia CL/f. Jednak te wskaźniki nie są wystarczająco istotne, aby korygować dawki. U tej grupy pacjentów obecność przerzutów w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych u pacjentów z CML wykazały niewielki wpływ wieku na objętość rozkładu (wzrost o 12% u pacjentów powyżej 65 roku życia). Ta zmiana nie jest uważana za klinicznie istotną. Zauważono wpływ masy ciała na wartość klirensu imatybibu: np. u pacjenta o masie ciała 50 kg średni klirens szacowany jest na 8,5 l/godz., podczas gdy u pacjenta o masie ciała 100 kg klirens wzrasta do 11,8 l/godz. Te zmiany nie stanowią wystarczającego uzasadnienia do korekty dawki opartej na masie ciała pacjenta. Farmakokinetyka imatybibu nie zależy również od płci.

Farmakokinetyka u dzieci

Tak jak u dorosłych pacjentów, imatybib u dzieci szybko wchłania się po doustnym podaniu w badaniach fazy I i II. Stosowanie dzieciom dawek 260 mg/m² na dobę i 340 mg/m² na dobę ma takie samo znaczenie kliniczne jak dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu stosowania dawki 340 mg/m² na dobę wykazało kumulację 1,7-krotną po wielokrotnym podaniu.

Na podstawie uogólnionej populacyjnej analizy farmakokinetycznej dzieci z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatybibem) stwierdzono, że klirens imatybibu wzrasta wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała inne czynniki, takie jak wiek, masa ciała, wskaźnik masy ciała, nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na imatybib. Analiza potwierdza, że ekspozycja na imatybib u dzieci przyjmujących dawkę 260 mg/m² raz na dobę (bez przekroczenia dawki 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² (bez przekroczenia dawki 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów przyjmujących imatybib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.

Zaburzenia funkcji narządów

Imatybib i jego metabolity w niewielkim stopniu są wydawane przez nerki. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek mają wyższą ekspozycję osoczową niż pacjenci z normalną funkcją nerek. Wzrost wynosi około 1,5–2 razy, co odpowiada 1,5-krotnemu wzrostowi poziomu alfa-1-glikoproteidu osocza, z którym imatybib silnie się wiąże. Klirens imatybibu jest prawdopodobnie zbliżony u pacjentów z niewydolnością nerek i z normalną funkcją nerek, ponieważ wydalanie nerkowe jest drugorzędną drogą eliminacji imatybibu.

Chociaż wyniki analiz farmakokinetycznych wykazały istotne wariacje wpływu, średni wpływ imatybibu nie wzrastał u pacjentów z różnym stopniem dysfunkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie:

• dorosłych i dzieci z nowo zdiagnozowaną dodatnią (Ph+) (z obecnością chromosomu Filadelfia (bcr-abl) w leukocytach) przewlekłą białaczką szpilkową (CML), u których przeszczepienie szpiku kostnego nie jest rozważane jako terapia pierwszego rzędu;
• dorosłych i dzieci z Ph+-CML w fazie przewlekłej po niepowodzeniu terapii interferonem alfa lub w fazie akceleracji lub fazie kryzysu blastycznego choroby;
• w ramach chemioterapii dorosłych i dzieci z nowo zdiagnozowaną dodatnią białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) z obecnością chromosomu Filadelfia w leukocytach;
• jako monoterapia u dorosłych pacjentów z białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) w fazie nawrotu lub trudną do wyleczenia;
• dorosłych pacjentów z chorobami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR);
• dorosłych z zespołem hiper eozynofilii (HES) i/lub przewlekłą eozynofiliczną białaczką (CEL) z rearanżacją genów FIP1L1-PDGFRα.

Efekt stosowania imatybibu w kontekście przeszczepienia szpiku kostnego nie został wystarczająco zbadany.

Wskazany również do:

• leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami mezencymalnymi przewodu pokarmowego (GIST) pozytywnymi pod względem Kit (CD117);
• terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu złośliwych guzów mezencymalnych przewodu pokarmowego (GIST) pozytywnych pod względem Kit (CD117) po resekcji. Pacjenci z niskim lub minimalnym ryzykiem nawrotu mogą nie wymagać terapii adiuwantnej;
• leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjną wyinowoczniającą dermatofibrosarkomą (dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową dermatofibrosarkomą (DFSP), których nie można usunąć chirurgicznie.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki mogące zwiększać stężenie imatybibu w osoczu krwi Substancje czynne, które hamują aktywność izoenzymów CYP3A4 układu cytochromu P450 (np. indynawir, lopinawir/rytonawir, saqwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprevir; leki przeciwgrzybicze, w tym keto konazol, itra konazol, posa konazol, worykonazol; makrolidy, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna), mogą zmniejszać metabolizm i zwiększać stężenie imatybibu w osoczu krwi. Zaobserwowano istotny wzrost parametrów (średnie Cmax i AUC imatybibu – odpowiednio o 26% i 40%) u zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu imatybibu i jednorazowej dawki keto konazolu (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Imatybibu-Vista z inhibitorami CYP3A4.

Leki mogące obniżać stężenie imatybibu w osoczu krwi Substancje czynne, które są induktorami aktywności CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, primidon lub Hypericum perforatum, znany również jako ziele św. Jana), mogą istotnie obniżać stężenie imatybibu w osoczu krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko nieskuteczności leczenia. Po wcześniejszym podaniu wielokrotnych dawek ryfampicyny (600 mg) i kolejnym jednorazowym podaniu leku Imatybib-Vista w dawce 400 mg zaobserwowano spadek maksymalnej stężenia (Cmax) oraz pola pod krzywą „stężenie-czas” od 0 do ∞ (AUC0-∞) odpowiednio o 54% i 74% w porównaniu z wartościami w schemacie bez podania ryfampicyny. Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów z nowotworem mózgu – glejakiem, którzy przyjmowali Imatybib-Vista podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Wartość AUC imatybibu w osoczu krwi była o 73% niższa w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 oraz imatybibu.

Leki, których stężenie w osoczu krwi może ulec zmianie podczas stosowania leku Imatybib-Vista

Imatybib zwiększa średnie wartości Cmax i AUC simwastatyny (substrat CYP3A4) odpowiednio 2 i 3,5 razy, co wskazuje na hamowanie CYP3A4 przez imatybib. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Imatybib-Vista i substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, dihydrotoksin, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doucetaksel, chinidyna).

Lek Imatybib-Vista może zwiększać stężenie w osoczu krwi innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepiny, dihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych, niektóre inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w szczególności statyny).

Ze względu na znane zwiększone ryzyko krwawień związane ze stosowaniem imatybibu (krwawienie), pacjenci wymagający stosowania leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać niskocząsteczkowy lub standardowy heparyny, a nie pochodne kumaryny, takie jak warfaryna. In vitro Imatybib-Vista hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych wpływających na aktywność CYP3A4. Imatybib w dawce 400 mg dwa razy dziennie wykazuje wpływ hamujący na metabolizm pośredniczony przez CYP2D6 metoprololu, zwiększając Cmax i AUC metoprololu o około 23% (90% CI [1,16–1,30]). Korekta dawki prawdopodobnie nie jest konieczna przy jednoczesnym stosowaniu imatybibu i substratów CYP2D6, jednak zaleca się ostrożność w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów przyjmujących metoprolol należy rozważyć kwestię monitorowania klinicznego.

In vitro lek Imatybib-Vista hamuje O-glukuronidację paracetamolu (Ki 58,5 µmol/l). Takiego hamowania nie zaobserwowano in vivo po podaniu 400 mg leku Imatybib-Vista i 1000 mg paracetamolu. Stosowanie wysokich dawek Imatybibu-Vista i paracetamolu nie zostało zbadane. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek leku Imatybib-Vista i paracetamolu należy zachować ostrożność.

U pacjentów po tyreoidektomii przyjmujących lewotyroksynę, ekspozycja na lewotyroksynę w osoczu może się obniżać przy jednoczesnym stosowaniu leku Imatybib-Vista. W takich przypadkach zaleca się ostrożność. Mechanizm wykrytej interakcji nie jest obecnie znany.

Istnieje doświadczenie kliniczne jednoczesnego stosowania leku Imatybib-Vista z chemioterapią u pacjentów z Ph+ALL, jednak charakterystyka interakcji między lekami dla imatybibu i schematami chemioterapii nie jest wystarczająco określona. Może dochodzić do nasilenia działań niepożądanych imatybibu, w szczególności hepatotoksyczności, mielosupresji lub innych; donoszono również, że jednoczesne stosowanie L-asparaginazy może nasilać toksyczne działanie na wątrobę. W związku z tym stosowanie leku Imatybib-Vista w kombinacji wymaga środków zapobiegawczych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Istnieje potencjalne ryzyko interakcji podczas jednoczesnego stosowania leku Imatybib-Vista z innymi lekami. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Imatybib-Vista z inhibitorem proteazy, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, niektórymi makrolidami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna, pimozyd, takerolimus, sirolimus, ergotamina, dihidergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doksetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny.

Podczas jednoczesnego podawania imatybibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. z dexametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampycyną, fenobarbitalą lub ziołem dziurawca zwyczajnego), ekspozycja na lek Imatybib-Vista może znacznie się zmniejszyć, co potencjalnie zwiększa ryzyko nieskuteczności terapii. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatybibu.

Hipotyreozę

Zarejestrowano przypadki hipotyreozu u pacjentów po tiroidectomii, którzy otrzymywali lewotyroksynę jako terapię zastępczą, podczas stosowania leku Imatybib-Vista. U takich pacjentów należy dokładnie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH).

Hepatotoksyczność

Metabolizm leku Imatybib-Vista odbywa się głównie w wątrobie, a jedynie 13% metabolizuje się w nerkach. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniu) należy dokładnie monitorować parametry krwi obwodowej i enzymy wątrobowe. Należy pamiętać, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, co może prowadzić do niewydolności wątroby. Obserwowano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby. Podczas terapii skojarzonej lekiem Imatybib-Vista z wysokimi dawkami leków chemoterapeutycznych obserwowano poważne zaburzenia funkcji wątroby. Należy dokładnie monitorować funkcję wątroby, ponieważ imatybib w połączeniu z chemioterapią może spowodować jej zaburzenia.

Zatrzymanie płynu

O przypadkach wyraźnego zatrzymania płynu (wysięk opłucnowy, obrzęk, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęki powierzchowne) zgłaszano u około 2,5% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, którzy stosowali imatybib. Dlatego zaleca się regularne sprawdzanie masy ciała pacjentów. W przypadku nagłego, szybkiego przyrostu masy ciała należy dokładnie przebadać pacjenta i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie wspierające i terapeutyczne. W trakcie badań klinicznych obserwowano zwiększoną częstość takich przypadków u pacjentów starszych oraz u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów z niewydolnością serca.

Pacjenci z chorobami serca

Należy dokładnie obserwować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjentów z jakimikolwiek objawami i objawami wskazującymi na niewydolność serca lub nerek należy dokładnie przebadać i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilnym (GHS) z ukrytą infiltracją komórek GHS do mięśnia sercowego obserwowano pojedyncze przypadki szoku kardiogennego/niewydolności lewej komory, które były związane z degranulacją komórek GHS przed rozpoczęciem terapii imatybibem. Te zjawiska były odwracalne po zastosowaniu sterydów ogólnoustrojowych, środków wspierających krążenie oraz tymczasowego odstawienia imatybibu. Reakcje niepożądane ze strony serca podczas stosowania imatybibu występowały rzadko. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii imatybibem w populacji GHS/CEL. Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim poziomem eozynofilii. Pacjentom z GHS/CEL oraz pacjentom z MDS/MPD, powiązanym z wysokim poziomem eozynofilii, przed rozpoczęciem terapii imatybibem wymagana jest konsultacja kardiologa, wykonanie echokardiografii oraz oznaczenie poziomu troponiny w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia patologicznych reakcji zaleca się obserwację kardiologa oraz profilaktyczne stosowanie sterydów ogólnoustrojowych (1–2 mg/kg) przez 1–2 tygodnie jako terapii wspomagającej wraz z imatybibem w wczesnej fazie leczenia.

Krwawienia przewodu pokarmowego

W trakcie badań u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST zarejestrowano krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzgułowe. Na podstawie dostępnych danych nie ma czynników predysponujących (np. rozmiar guza i jego lokalizacja, zaburzenia krzepnięcia krwi), które zwiększałyby ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek typu krwawienia u pacjentów z GIST. Ponieważ zwiększone ukrwienie i skłonność do krwawienia są częścią obrazu klinicznego i przebiegu klinicznego GIST, należy stosować standardową praktykę i procedury monitorowania oraz leczenia wszystkich chorych z krwawieniem. Dodatkowo w okresie postmarketingowym zgłaszano o rozszerzeniach naczyń w żołądku jako rzadką przyczynę krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów z CML, CLL i innymi chorobami. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie stosowania leku Imatybib-Vista. Zespół lizy guza

Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy guza zaleca się korekcję klinicznie wyrażonego odwodnienia i wysokich poziomów kwasu moczowego przed rozpoczęciem terapii lekiem Imatybib-Vista.

Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B

• Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B u pacjentów, którzy są przewlekle nosicielami tego wirusa, występowała po tym, gdy ci pacjenci otrzymywali inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL.
• W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub żółtaczki z przebiegiem fulminantnym, wymagającej przeszczepienia wątroby lub prowadzącej do skutków śmiertelnych. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy zbadać na obecność infekcji HBV.
• Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z pozytywną reakcją serologiczną na żółtaczkę typu B (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów, u których stwierdzono obecność infekcji HBV, należy skierować na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów, którzy mają doświadczenie w leczeniu żółtaczki typu B. Nosicieli wirusa żółtaczki typu B, którzy wymagają leczenia lekiem Imatybib-Vista, należy dokładnie monitorować pod kątem oznak aktywnej infekcji wirusem żółtaczki typu B podczas leczenia i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii.

Fototoksyczność

Należy unikać lub minimalizować ekspozycję na bezpośrednie promienie słoneczne ze względu na ryzyko fototoksyczności związanego z przyjmowaniem imatybibu. Pacjentów należy nauczyć stosowania środków ochronnych, takich jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przed słońcem (SPF).

Zespół mikroangiopatii zakrzepowej

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL wiązano ze złożem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym pojedynczymi doniesieniami podczas przyjmowania imatybibu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W przypadku pojawienia się u pacjentów przyjmujących lek Imatybib-Vista objawów laboratoryjnych lub klinicznych związanych z TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał anty-ADAMTS13. Jeśli przeciwciała anty-ADAMTS13 są podwyższone w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, leczenia Imatybibem-Vista nie należy kontynuować.

Badania laboratoryjne

Podczas terapii lekiem Imatybib-Vista należy regularnie wykonywać rozwinięty morfologię krwi. Leczenie lekiem Imatybib-Vista u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową wiąże się z rozwojem neutropenii lub trombocytopenii. Jednak wystąpienie tych typów cytopenii zależy od etapu choroby, w którym prowadzi się leczenie, i występuje częściej u pacjentów z CML w fazie akceleracji lub fazie kryzyсу blastycznego w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Leczenie lekiem Imatybib-Vista w przypadku wystąpienia neutropenii i trombocytopenii można przerwać lub zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów przyjmujących Imatybib-Vista należy regularnie sprawdzać funkcję wątroby (transaminazy, bilirubina, fosfataza alkaliczna).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ekspozycja na imatybib w osoczu krwi jest wyższa niż u osób z normalną funkcją nerek, prawdopodobnie z powodu podwyższonego poziomu alfa-1-kwasowego glikoproteiny w osoczu, białka wiążącego się z imatybibem. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy ostrożnie leczyć chorych z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku nietolerancji dawkę należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Długotrwałe stosowanie imatybibu może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcji nerek. Funkcję nerek należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii imatybibem i monitorować podczas terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń funkcji nerek należy zastosować leczenie zgodnie z standardowymi instrukcjami.

Dzieci

Zgłaszano przypadki opóźnienia rozwoju u dzieci, w tym w wieku przedpłciowym, które otrzymywały imatybib. Obecnie dostępne dane wskazują, że w badaniu obserwacyjnym z udziałem dzieci z CML zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie (ale nieokreślonej istotności klinicznej) średniego indeksu odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego i płci pacjenta. Długoterminowy wpływ długotrwałego leczenia imatybibem na rozwój dzieci jest nieznany. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie rozwoju dzieci otrzymujących imatybib.

U dorosłych i dzieci skuteczność leku Imatybib-Vista ocenia się na podstawie danych dotyczących częstości całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz przeżycia bez progresji w przypadku CML, częstości odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w przypadku Ph+CLL, MDS/MPD, częstości odpowiedzi hematologicznej w przypadku GHS/CEL oraz częstości odpowiedzi obiektywnej u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego i wyłazującym dermatofibrosarcomą, a także przeżycia bez progresji w leczeniu adjuwantowym pacjentów z złośliwymi guzami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego. Doświadczenie z zastosowania leku Imatybib-Vista u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo zdiagnozowanej CML w fazie przewlekłej, nie przeprowadzono kontrolowanych badań potwierdzających korzyści kliniczne lub zwiększenie przeżycia w przypadku tych chorób.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

1 kapsułka o zawartości 100 lub 400 mg leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu, czyli lek Imatybib-Vista jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Imatybib-Vista u kobiet w ciąży. W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki poronień samoistnych i wad wrodzonych u noworodków matek, które stosowały imatybib. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, a potencjalne ryzyko dla płodu jest nieznane. Imatybib-Vista nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem wskazań życiowych. Jeśli Imatybib-Vista został przepisany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 15 dni po zakończeniu stosowania leku Imatybib-Vista.

Karmienie piersią. Informacje dotyczące wydzielania imatybibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch karmiących matek wykazały, że imatybib i jego aktywny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Stosunek stężenia leku w osoczu krwi do mleka matki, zbadany u jednej pacjentki, wynosił 0,5 dla imatybibu i 0,9 dla metabolitu, co wskazuje na silniejsze rozprowadzanie metabolitu do mleka matki. Biorąc pod uwagę łączne stężenie imatybibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka matki przez niemowlę, całkowita ekspozycja powinna być niska (około 10% dawki terapeutycznej). Jednakże, ponieważ wpływ niskich dawek ekspozycji imatybibu na niemowlę jest nieznany, kobiety stosujące lek Imatybib-Vista nie powinny karmić piersią przez okres leczenia oraz przez co najmniej 15 dni po zakończeniu stosowania leku Imatybib-Vista.

Płodność. W trakcie badań przedklinicznych nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców i samic zwierząt, mimo że zaobserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących lek Imatybib-Vista w celu zbadania wpływu leku na płodność i gametogenezę. Jeśli dla pacjenta istotne jest pytanie dotyczące wpływu leku Imatybib-Vista na płodność, powinien skonsultować się z lekarzem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Pacjenci powinni wiedzieć o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, nieostre widzenie lub senność podczas stosowania imatybibu. Dlatego należy zalecać zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i złośliwymi sarkomami w zależności od nosologii.

W przypadku dawek leku 400 mg i wyższych (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) stosować kapsułki po 400 mg.

W przypadku dawek leku innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) stosować kapsułki po 100 mg.

Zalecane dawki należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą ilością wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Lek w dawkach 400 lub 600 mg należy przyjmować raz dziennie, natomiast dawkę 800 mg należy przyjmować po 400 mg dwa razy dziennie – rano i wieczorem.

Dla pacjentów (w tym dzieci), którzy nie mogą połknąć kapsułki, jej zawartość można rozpuścić w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Suspendzję należy wypić natychmiast po jej przygotowaniu. Ze względu na dostępne dane dotyczące toksyczności rozrodczej leku oraz potencjalnego ryzyka dla płodności człowieka, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki, powinny zachować ostrożność, aby zapobiec kontaktowi leku z powierzchnią skóry i błonami śluzowymi. Po otwarciu kapsułki ręce należy natychmiast umyć.

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (CML) u dorosłych pacjentów.

Zalecana dawka leku Imatybib-Vista u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej wynosi 400 mg na dobę. Fazę przewlekłą CML określa się, gdy spełnione są wszystkie z poniższych kryteriów: liczba blastów <15% we krwi i szpiku kostnym, liczba bazofilów we krwi obwodowej <20%, liczba płytek krwi >100×10⁹/l. Zalecana dawka leku Imatybib-Vista u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji wynosi 600 mg na dobę. Fazę akceleracji określa się w obecności jednego z poniższych kryteriów: liczba blastów ≥15%, ale <30% we krwi lub w szpiku kostnym, liczba blastów i prolimfocytów ≥30% we krwi lub w szpiku kostnym (pod warunkiem, że liczba blastów <30%), liczba bazofilów we krwi obwodowej ≥20%, liczba płytek krwi <100×10⁹/l niezależnie od leczenia. Zalecana dawka leku Imatybib-Vista u dorosłych pacjentów z kryzysem blastycznym wynosi 600 mg na dobę. Kryzys blastyczny określa się, gdy liczba blastów ≥30% we krwi lub w szpiku kostnym lub w obecności objawów zewnętrznośródmiąższowych choroby, z wyjątkiem hepatosplenomegalii.

Czas trwania leczenia: w trakcie badań leczenie lekiem Imatybib-Vista trwało do postępu choroby. Nie badano efektu przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytotokogenetycznej.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów w fazie przewlekłej lub z 600 mg do maksymalnie 800 mg (przyjmowanej po 400 mg dwa razy dziennie) u pacjentów w fazie akceleracji lub kryzysu blastycznego w przypadku braku ciężkich działań niepożądanych oraz braku ciężkiej, nie związanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytotokogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytotokogenetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwość zwiększonej częstości działań niepożądanych przy stosowaniu wyższych dawek.

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (CML) u dzieci.

Dawkowanie u dzieci zależy od powierzchni ciała (mg/m²). U dzieci z CML w fazie przewlekłej i progresyjnej zalecana dawka wynosi 340 mg/m² na dobę (nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 800 mg). Lek można przepisać raz dziennie lub alternatywnie podzielić dawkę dzienną na dwa podania – rano i wieczorem. Obecnie zalecane dawki ustalono na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u niewielkiej liczby dzieci. Brak doświadczeń z zastosowania leku Imatybib-Vista u dzieci poniżej 2. roku życia.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² do 570 mg/m² (nie przekraczając całkowitej dawki 800 mg) u dzieci w przypadku braku ciężkich działań niepożądanych oraz braku ciężkiej, nie związanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytotokogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytotokogenetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwość zwiększonej częstości działań niepożądanych przy stosowaniu wyższych dawek.

Dawkowanie w ostrym limfoblastycznym białaczeniu z dodatnim chromosomem Filadelfijskim w leukocytach (Ph+ALL) u dorosłych pacjentów.

Zalecana dawka leku Imatybib-Vista w leczeniu dorosłych pacjentów z Ph+ALL wynosi 600 mg na dobę. Leczenie tej choroby należy prowadzić pod opieką eksperta w dziedzinie hematologii na wszystkich etapach terapii. Schemat leczenia: na podstawie istniejących danych potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo leku Imatybib-Vista w dawce 600 mg/ dobę stosowanego w połączeniu z chemioterapią w fazach indukcji, konsolidacji i utrzymującej chemioterapii u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym Ph+ALL. Czas trwania terapii lekiem Imatybib-Vista może się różnić w zależności od wybranego programu leczenia, ale w większości przypadków dłuższy okres przyjmowania leku daje lepsze wyniki.

U dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie Ph+ALL monoterapia lekiem Imatybib-Vista w dawce 600 mg/ dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być kontynuowana do czasu postępu choroby.

Dawkowanie w ostrym limfoblastycznym białaczeniu z dodatnim chromosomem Filadelfijskim w leukocytach (Ph+ALL) u dzieci.

Dawkowanie u dzieci zależy od powierzchni ciała (mg/m²). Zalecana dawka dzienna u dzieci z ostrym limfoblastycznym białaczeniem z dodatnim chromosomem Filadelfijskim w leukocytach (Ph+ALL) wynosi 340 mg/m² (nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 600 mg).

Dawkowanie w mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych schorzeniach (MDS/MPD).
Zalecana dawka leku Imatybib-Vista w leczeniu pacjentów z MDS/MPD wynosi 400 mg na dobę.

Czas trwania leczenia: do tej pory zakończono tylko jedno badanie; leczenie lekiem Imatybib-Vista kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).
Dawkowanie w zespole hipereozynofilnym i/lub przewlekłej eozynofilnej białaczce (HES/CEL).

Zalecana dawka leku Imatybib-Vista w leczeniu pacjentów z HES/CEL wynosi 100 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki z 100 mg do 400 mg w przypadku braku działań niepożądanych lub niewystarczającej odpowiedzi na leczenie. Leczenie należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie u pacjentów z Kit (CD117)-pozytywnymi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami przewodu pokarmowego (GIST) oraz w terapii adjuwantnej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit (CD117)-pozytywnych złośliwych guzów przewodu pokarmowego (GIST) po resekcji.

Zalecana dawka leku Imatybib-Vista w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami przewodu pokarmowego wynosi 400 mg na dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których choroba postępuje mimo stosowania niższych dawek, są ograniczone.

Czas trwania leczenia: w badaniach z udziałem pacjentów z guzami przewodu pokarmowego leczenie lekiem Imatybib-Vista kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Nie badano efektu przerwania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi.

Zalecana dawka leku Imatybib-Vista w leczeniu adjuwantnym dorosłych pacjentów po resekcji guzów przewodu pokarmowego wynosi 400 mg/ dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Czas trwania leczenia w badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu uzasadnienia stosowania leku w tym wskazaniu wynosił 36 miesięcy.

Dawkowanie w leczeniu pacjentów z nieoperacyjną wybrzuszającą dermatofibrosarcomą (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) oraz dorosłych pacjentów z nawrotową i/lub przerzutową dermatofibrosarcomą (DFSP), których nie można usunąć chirurgicznie.

Zalecana dawka leku Imatybib-Vista w leczeniu dorosłych pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Niejematologiczne działania niepożądane.

W przypadku wystąpienia ciężkich niejematologicznych działań niepożądanych przy stosowaniu leku Imatybib-Vista należy przerwać leczenie do czasu poprawy stanu pacjenta. Później leczenie można wznowić, uwzględniając ciężkość działań niepożądanych obserwowanych przy poprzedniej dawce. W przypadku stężenia bilirubiny przekraczającego trzykrotnie górny limit normy (lub wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych ponad pięciokrotnie w stosunku do górnego limitu normy) należy przerwać stosowanie leku do czasu, gdy stężenie bilirubiny spadnie do poziomu nie przekraczającego 1,5 razy górnego limitu normy, a stężenie transaminaz do poziomu nie przekraczającego 2,5 razy górnego limitu normy. Leczenie Imatybibem-Vista można wznowić w zmniejszonych dawkach dobowych. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 do 300 mg/ dobę lub z 600 do 400 mg/ dobę, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci – z 340 do 260 mg/m² na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane.

W przypadku wystąpienia wyraźnej neutropenii i trombocytopenii zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia, zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

AKN = bezwzględna liczba neutrofili.

Obserwuje się po co najmniej jednym miesiącu leczenia.

Osobne populacje

Zaburzenia funkcji wątroby

Imatybib metabolizowany jest głównie w wątrobie. Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym i ciężkim lek należy podawać w minimalnej zalecanej dawce dobowej 400 mg. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć.

Klasyfikacja zaburzeń funkcji wątroby.

Tabela 2

WGN – górna granica normy przyjęta w placówce leczniczej

AST – aspартanaminotransferaza.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub u pacjentów poddawanych dializie, lek należy stosować w minimalnej zalecanej dawce początkowej 400 mg raz dziennie. Jednak u tych pacjentów lek należy stosować z ostrożnością. Dawkę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji leku lub zwiększyć w przypadku niewystarczającej skuteczności.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Farmakokinetyki imatynibu u pacjentów w wieku podeszłym nie badano specjalnie. W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów, wśród których 20 % miało 65 lat i więcej, nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce leku związanych z wiekiem. Nie są wymagane specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Imatybib-Vista u dzieci z CML w wieku do 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL do 1 roku życia. Doświadczenie terapeutyczne u dzieci z MDS/MPD, włóknika dermatofibrosarkomatoza, GIST oraz HES/CEL jest bardzo ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatynibu u dzieci (do 18 roku życia) z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nie zostały ustalone w trakcie badań. Obecnie dostępne opublikowane dane nie pozwalają na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące przypadków przyjmowania leku w dawkach przekraczających zalecane dawki terapeutyczne są ograniczone. Zgłaszano (dobrowolnie lub w publikacjach) pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibem. Opisywano poniższe zjawiska przy różnych zakresach dawek.

Objawy.

Przedawkowanie u dorosłych. Od 1200 do 1600 mg (przez 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, opuchlizna, zmęczenie, skurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, utrata apetytu. Od 1800 do 3200 mg (przez 6 dni przy dawce 3200 mg dziennie): osłabienie, bóle mięśni, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej, bilirubiny, ból przewodu pokarmowego.

6400 mg (dawka pojedyncza): u jednego pacjenta (dane z publikacji) zaobserwowano nudności, wymioty, ból brzucha, gorączkę, opuchliznę twarzy, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu transaminaz.

Od 8 do 10 g (dawka pojedyncza): wymioty i ból przewodu pokarmowego.

Przedawkowanie u dzieci. U trzyletniego chłopca, który przyjął jednorazowo 400 mg, zaobserwowano wymioty, biegunkę, anoreksję; u innego trzyletniego chłopca po jednorazowym przyjęciu leku w dawce 980 mg – zmniejszenie liczby leukocytów, biegunkę. Leczenie. W przypadku przedawkowania należy przebadać pacjenta i zastosować odpowiednią terapię wspierającą i objawową.

Efekty uboczne.

Pacjenci w terminalnym stadium choroby nowotworowej mogą znajdować się w stanie, w którym trudno ocenić związek przyczynowy efektów ubocznych ze względu na występowanie wielu objawów choroby podstawowej, jej postępu oraz jednoczesnego stosowania wielu leków.

W badaniach u pacjentów z CML przerwanie leczenia z powodu niepożądanych reakcji zaobserwowano u 2,4% pacjentów z nową diagnozą, u 4% pacjentów w późnej fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem, u 4% pacjentów w fazie akceleracji po nieskutecznej terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z fazą blastyczną po nieskutecznej terapii interferonem. W przypadku GIST lek badawczy został przerwany z powodu reakcji niepożądanych związanych z lekiem u 4% pacjentów.

Niepożądane reakcje były podobne we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem dwóch. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego, prawdopodobnie z powodu choroby podstawowej. W trakcie badania u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi guzami przewodu pokarmowego u 7 (5%) pacjentów rozwinęły się krwawienia przewodu pokarmowego stopnia ¾ według Ogólnych Kryteriów Toksykologicznych (CTC), krwawienia wewnątrzguzowe (3 pacjenci) lub jedno i drugie (1 pacjent). Miejsce guza może być źródłem krwawień przewodu pokarmowego. Krwawienia przewodu pokarmowego i guzowe mogą być poważne i czasem śmiertelne. W obu chorobach najczęściej (≥10%) zgłaszano związane z lekiem badawczym niepożądane reakcje takie jak łagodne nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, mięśniowe bóle mięśni, skurcze mięśni oraz wysypka. Powierzchowne obrzęki występowały często we wszystkich badaniach i opisywane były głównie jako obrzęk okołoodbytniczy lub obrzęk kończyn dolnych. Jednak te obrzęki rzadko były ciężkie i mogły być leczone za pomocą diuretyków, innych środków wspomagających lub poprzez zmniejszenie dawki imatybibu. Podczas stosowania imatybibu w połączeniu z wysokimi dawkami chemioterapii u pacjentów z Ph+ALL obserwowano objawy toksycznego wpływu na wątrobę w postaci podwyższenia poziomu transaminaz i hiperbilirubinemię. Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, dotychczas zgłaszane niepożądane reakcje u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z Ph+ALL. Profil bezpieczeństwa dla dzieci z Ph+ALL jest bardzo ograniczony, jednak nie wykryto nowych danych dotyczących bezpieczeństwa.

Różne niepożądane reakcje, takie jak wylew opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz szybki przyrost masy ciała z lub bez obrzęku powierzchownego, mogą być razem opisywane jako zatrzymanie płynu. Te reakcje można zazwyczaj leczyć poprzez tymczasowe przerwanie leczenia lekiem Imatybib-Vista lub za pomocą diuretyków oraz innych odpowiednich środków wspomagających. Jednak czasem te reakcje mogą być poważne lub zagrażające życiu, a niektóre reakcje, które wystąpiły u pacjentów z fazą blastyczną, miały skutek śmiertelny (w wywiadzie klinicznym pacjenta występował wylew opłucnowy, niewydolność serca i niewydolność nerek). W trakcie badań pediatrycznych nie odnotowano szczególnych przypadków związanych z bezpieczeństwem leku. Niepożądane reakcje, które występowały częściej niż pojedyncze przypadki, sklasyfikowano według klas narządów i częstości z wykorzystaniem oznaczeń warunkowych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane reakcje i ich częstość przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

* Te typy reakcji zaobserwowano głównie w okresie postmarketingowym stosowania leków zawierających imatybinib. Obejmują one zgłoszenia spontaniczne, a także poważne niepożądane skutki obserwowane podczas długotrwałych badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej oraz badań klinicznych stosowania poza wskazaniami zatwierdzonymi. Ponieważ te reakcje obserwowano w populacjach o nieokreślonej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie ustalić ich częstość ani potwierdzić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem imatybinibu.

1 O zapaleniu płuc częściej zgłaszano u pacjentów z transformowaną CML oraz u pacjentów z przewodowo- jelitowymi guzami mezencjalnymi.

2 O bólu głowy najczęściej zgłaszano u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencjalnymi.

3 Na podstawie obliczeń liczby pacjentów-roków zaburzenia funkcji serca, w tym niewydolność serca, obserwowano najczęściej u pacjentów z transformowaną CML niż u pacjentów z przewlekłą CML.

4 O odczucie gorąca najczęściej zgłaszano u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencjalnymi, a o krwawienia (krwawienia, hemoragie) – u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencjalnymi oraz z transformowaną CML (CML-BP i CML-AP).

5 O wylew do opłucnej częściej zgłaszano u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencjalnymi oraz u pacjentów z transformowaną CML (CML-BP i CML-AP) niż u pacjentów z przewlekłą CML.

6,7 Ból brzucha oraz krwawienia przewodowo-jelitowe występowały najczęściej u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencjalnymi.

8 Zgłoszono niektóre przypadki śmiertelne niewydolności wątroby i martwicy wątroby.

9 W okresie postmarketingowym obserwowano ból układu mięśniowo-szkieletowego podczas leczenia imatybinibem lub po jego zakończeniu.

10 Ból mięśniowo-szkieletowy i podobne reakcje obserwowano częściej u pacjentów z CML niż u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencjalnymi.

11 Zgłoszono przypadki śmiertelne u pacjentów z zaawansowanymi stadiami choroby, ciężkimi infekcjami, ciężką neutropenią oraz innymi poważnymi schorzeniami współistniejącymi.

Odchylenia od normy w wynikach badań laboratoryjnych.

Ogólny obraz krwi.

W przypadku CML cytopenia, w szczególności neutropenia i trombocytopenia, występowała stale we wszystkich badaniach, częściej przy stosowaniu wysokich dawek ≥750 mg (badania fazy I). Należy jednak zaznaczyć, że wystąpienie neutropenii ma również wyraźny związek z etapem choroby; częstość neutropenii stopnia 3 lub 4 (ANC <1,0×10⁹/l) oraz trombocytopenii (liczba płytek krwi <50×10⁹/l) była 4–6 razy wyższa w fazie blastycznej i fazie akceleracji (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i trombocytopenii) w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML neutropenia stopnia 4 (ANC <0,5×10⁹/l) oraz trombocytopenia (liczba płytek krwi <10×10⁹/l) występowała odpowiednio u 3,6% i <1% pacjentów. Mediana czasu trwania epizodów neutropenii i trombocytopenii wynosiła odpowiednio od 2 do 3 tygodni oraz od 3 do 4 tygodni. Zjawiska te można zazwyczaj leczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lekami zawierającymi imatybinib, jednak rzadko prowadzą one do całkowitego zakończenia terapii. U dzieci z CML najczęstszym objawem toksyczności są cytopenie stopnia 3 lub 4, w tym neutropenia, trombocytopenia i anemia. Zjawiska te występują najczęściej w pierwszych kilku miesiącach terapii.

W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi przewodowo-jelitowymi guzami mezencjalnymi anemię stopnia 3 lub 4 stwierdzono odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów, a u niektórych z tych pacjentów mogła ona być związana z krwawieniami przewodu pokarmowego lub wewnątrzgułowymi. Neutropenię stopnia 3 lub 4 obserwowano odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 – u 0,7% pacjentów. U żadnego z pacjentów nie rozwinęła się trombocytopenia stopnia 4. Spadek liczby leukocytów i neutrofili występował głównie w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii; później wartości pozostawały względnie stabilne.

Biochemiczny obraz krwi.

Wyrażone podwyższenie poziomu transaminaz (<5%) lub bilirubiny (<1%) obserwowano u pacjentów z CML i w większości przypadków leczono je poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (mediana czasu trwania tych epizodów wynosiła około jednego tygodnia). Leczenie zostało całkowicie zakończone z powodu odchyleń w wynikach badań czynności wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencjalnymi (badanie B2222) zaobserwowano 6,8% przypadków podwyższenia poziomu ALT (alaninaminotransferazy) stopnia 3 lub 4 oraz 4,8% przypadków podwyższenia poziomu AST (asparaginianaminotransferazy) stopnia 3 lub 4. Podwyższenie poziomu bilirubiny odnotowano u mniej niż 3% pacjentów. Zgłoszono przypadki zapalenia wątroby cytolitycznego i cholestetycznego oraz niewydolności wątroby, niektóre z nich kończyły się śmiercią, w tym u jednego pacjenta przyjmującego wysokie dawki paracetamolu.

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B.

Istnieją doniesienia o reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów po przyjęciu inhibitora tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach doprowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminacyjnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do skutku śmiertelnego.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed wilgocią, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 100 mg: po 10 kapsułek w blistrze; po 3 lub 12 blisterów w pudełku z tektury. Kapsułki 400 mg: po 10 kapsułek w blistrze; po 3 blistery w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sindan Pharma S.R.L.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

bł. Ion Mihalache 11, sector 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.