Imatinib-Vista
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Imatinib-Vista (Imatinib-Vista)
Composición:
Principio activo: imatinib;
1 cápsula contiene imatinib mesilato 119,5 mg o 478 mg, equivalente a imatinib 100 mg o 400 mg;
Sustancias auxiliares:
Cápsulas de 100 mg: celulosa microcristalina, copovidona, crospovidona, estearilfumarato sódico, dióxido de silicio coloidal hidrofóbico, dióxido de silicio coloidal anhidro;
Cápsula: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), hipromelosa; tinta de impresión (laca, propilenglicol, amoniaco solución concentrada, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E 172));
Cápsulas de 400 mg: celulosa microcristalina, copovidona, crospovidona, estearilfumarato sódico, dióxido de silicio coloidal hidrofóbico, dióxido de silicio coloidal anhidro;
Cápsula: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), hipromelosa; tinta de impresión (laca, propilenglicol, hidróxido de amonio al 28 %, óxido de hierro negro (E 172)).
Forma farmacéutica. Cápsulas.
Propiedades físicas y químicas principales:
Cápsulas de 100 mg: cápsulas duras de color anaranjado claro con impresión negra «100 mg» en el cuerpo de la cápsula; las cápsulas contienen un polvo de color amarillo claro;
Cápsulas de 400 mg: cápsulas duras de color anaranjado oscuro con impresión negra «400 mg» en el cuerpo de la cápsula; las cápsulas contienen un polvo de color amarillo claro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL. Imatinib. ATC L01EA01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa de bajo peso molecular que inhibe de forma significativa la actividad de la tirosina quinasa (TK) Bcr-Abl, así como ciertas tirosina quinasas receptoras: el receptor del factor de células madre (c-Kit), codificado por el protooncogén c-Kit, los receptores del dominio discoide (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulador de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). Imatinib también puede inhibir procesos celulares mediados por la activación de estas quinasas receptoras. Imatinib es un inhibidor de proteína tirosina quinasa que inhibe potente y selectivamente la tirosina quinasa Bcr-Abl in vitro a nivel celular y in vivo. Este compuesto inhibe selectivamente la proliferación y estimula la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl positivas, así como en células leucémicas recién afectadas de pacientes con cromosoma Filadelfia (Ph+) en los leucocitos en casos de leucemia mielógena crónica (LMC+) y leucemia linfoblástica aguda. In vivo, el compuesto muestra actividad antitumoral con monoterapia en modelos animales de tumores positivos para Bcr-Abl. Además, imatinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento plaquetario (PDGF), del factor de células embrionarias (FCE), c-Kit, e inhibe los cambios celulares mediados por PDGF y FCE. In vitro, imatinib inhibe la proliferación y estimula la apoptosis en células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que expresan mutaciones activadas de kit.
La activación constitutiva del receptor de tirosina quinasa del PDGF o de la proteína tirosina quinasa Bcr-Abl, como resultado de la fusión con diferentes proteínas o la estimulación de la síntesis del PDGF, ha sido implicada en la patogénesis de enfermedades MDS/MPD (mielodisplásicas/mieloproliferativas), Síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica (HES/CEL) y DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans). Imatinib inhibe la señal de proliferación celular asociada con la activación del factor de crecimiento plaquetario y la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl.
La eficacia del medicamento Imatinib-Vista se basa en datos hematológicos y citogenéticos convencionales sobre la tasa de respuesta al tratamiento y la supervivencia libre de progresión en LMC, en datos hematológicos y citogenéticos convencionales sobre la tasa de respuesta en LLA Ph+, MDS/MPD (enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas), y en respuestas objetivas en GIST y DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans no resecable).
Farmacocinética.
La acción de imatinib se ha estudiado tras su administración en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos en plasma se analizaron en el día 1, así como en el día 7 o 28, cuando se alcanzaron concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta media de imatinib es del 98 %. Entre los pacientes se observó una marcada variabilidad en los niveles de AUC de imatinib en plasma tras la administración oral del medicamento Imatinib-Vista. Cuando el medicamento se tomó junto con alimentos ricos en grasas, la absorción de imatinib se redujo mínimamente (disminución del 11 % en Cmax y prolongación del tmax en 1,5 horas), con una reducción leve en la AUC (7,4 %) en comparación con la administración en ayunas. No se ha estudiado el impacto de cirugías previas en el tracto gastrointestinal sobre la absorción del medicamento.
Disposición
Según datos in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes, la unión de imatinib a las proteínas plasmáticas es del 95 % (principalmente a la albúmina y al alfa-1-glicoproteína ácida, en menor grado a las lipoproteínas).
Metabolismo
El principal metabolito circulante en humanos es la derivada N-demetilada de la piperazina, que muestra una potencia in vitro similar a la de la sustancia original. La AUC plasmática de este metabolito representa solo el 16 % de la AUC de imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-demetilado es similar a la del compuesto original. Imatinib y su metabolito N-demetilado juntos representan aproximadamente el 65 % de la radioactividad circulante (AUC(0-48 h)). El resto de la radioactividad circulante está formado por numerosos metabolitos secundarios. Los resultados in vitro mostraron que CYP3A4 es la principal enzima humana del sistema P450 que cataliza la biotransformación de imatinib. En un panel de medicamentos potencialmente interactivos (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V), solo la eritromicina (IC50 50 µmol) y el fluconazol (IC50 118 µmol) inhibieron el metabolismo de imatinib, lo que podría tener relevancia clínica.
Se ha demostrado in vitro que imatinib es un inhibidor competitivo de los sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 µmol/l, respectivamente. La concentración plasmática máxima de imatinib en pacientes alcanza 2-4 µmol/l, por lo que es posible una inhibición del metabolismo de medicamentos coadministrados que se metabolizan mediante CYP2D6 y/o CYP3A4/5. El medicamento Imatinib-Vista no interfiere con la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibe el metabolismo del paclitaxel debido a la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Este valor de Ki es considerablemente más alto que la concentración plasmática esperada de imatinib en pacientes, por lo que no se prevén interacciones clínicamente relevantes al administrar simultáneamente 5-fluorouracilo o paclitaxel con imatinib.
Eliminación
Tras la administración oral de imatinib marcado con isótopo radiactivo 14C, aproximadamente el 81 % de la dosis se elimina en 7 días, principalmente por heces (68 % de la dosis) y orina (13 % de la dosis). Aproximadamente el 25 % de la dosis se excreta sin cambios (20 % en heces y 5 % en orina). El resto del medicamento se elimina en forma de metabolitos.
Farmacocinética plasmática
Tras la administración oral a voluntarios sanos, el período de semivida (t1/2) fue de aproximadamente 18 horas, lo que respalda la administración del medicamento una vez al día. El incremento del valor medio de AUC con el aumento de la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25 mg a 1000 mg de imatinib tras la administración oral. No se observaron cambios en la cinética de imatinib tras la administración repetida, y la acumulación fue de 1,5 a 2,5 veces mayor en estado de equilibrio con la dosificación diaria.
Farmacocinética en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST)
En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, la exposición fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC al recibir la misma dosis (400 mg/día). Según un análisis previo de farmacocinética, se identificaron tres variables en pacientes con GIST (albúmina, leucocitos y bilirrubina) que mostraron una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib. La disminución del nivel de albúmina provocó una reducción en el aclaramiento (CL/f), así como un recuento elevado de leucocitos, que también redujo el CL/f. Sin embargo, estos parámetros no son suficientemente relevantes para justificar ajustes de dosis. En este grupo de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría potencialmente provocar insuficiencia hepática y reducir el metabolismo.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con LMC mostraron un efecto leve de la edad sobre el volumen de distribución (aumento del 12 % en pacientes mayores de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Se observó un efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de imatinib: por ejemplo, en un paciente con un peso de 50 kg, el aclaramiento medio calculado sería de 8,5 l/h, mientras que en un paciente de 100 kg aumentaría a 11,8 l/h. Estos cambios no justifican ajustes de dosis basados en el peso corporal del paciente. La farmacocinética de imatinib tampoco depende del sexo.
Farmacocinética en niños
Al igual que en adultos, imatinib se absorbe rápidamente tras la administración oral en estudios de Fase I y II en niños. La administración de 260 mg/m²/día y 340 mg/m²/día en niños tiene un significado clínico equivalente a las dosis de 400 mg y 600 mg en adultos. La comparación de la AUC(0-24) en el día 8 y el día 1 con la dosis de 340 mg/m²/día mostró una acumulación 1,7 veces mayor tras la administración repetida.
Basándose en un análisis farmacocinético poblacional global en niños con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph+ u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), se determinó que el aclaramiento de imatinib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. Tras corregir por el área de superficie corporal, otros factores como edad, peso corporal e índice de masa corporal no tienen un impacto clínicamente relevante sobre la exposición a imatinib. El análisis confirma que la exposición a imatinib en niños que reciben 260 mg/m² una vez al día (sin exceder 400 mg/día) o 340 mg/m² (sin exceder 600 mg/día) es similar a la observada en adultos que reciben 400 mg o 600 mg de imatinib una vez al día.
Alteraciones en la función de órganos
Imatinib y sus metabolitos se excretan mínimamente por vía renal. Los pacientes con disfunción renal leve o moderada presentan una exposición plasmática más alta que los pacientes con función renal normal. El incremento es de aproximadamente 1,5 a 2 veces, lo que corresponde al aumento del 1,5 veces en los niveles de alfa-1-glicoproteína ácida plasmática, a la cual imatinib se une en gran medida. El aclaramiento de imatinib probablemente es similar en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos con función renal normal, ya que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación de imatinib.
Aunque los resultados de los análisis farmacocinéticos mostraron variaciones significativas, el efecto medio de imatinib no aumentó en pacientes con diferentes grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento:
- de adultos y niños con leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) (con presencia del gen bcr-abl en los leucocitos), en quienes el trasplante de médula ósea no se considera como primera línea de tratamiento;
- de adultos y niños con LMC-Ph+ en fase crónica tras un tratamiento fallido con interferón alfa, o en fase de aceleración o en fase de crisis blástica de la enfermedad;
- en combinación con quimioterapia, de adultos y niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA-Ph+) positiva para el cromosoma Filadelfia, con presencia del gen bcr-abl en los leucocitos;
- como monoterapia en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA-Ph+) en recaída o de difícil tratamiento;
- de adultos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/EPM) asociadas con la reordenación del gen del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR);
- de adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de los genes FIP1L1-PDGFRα.
El efecto del imatinib en el trasplante de médula ósea no está suficientemente estudiado.
También indicado para:
- el tratamiento de adultos con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos, inoperables y/o metastásicos, positivos para Kit (CD117);
- la terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos positivos para Kit (CD117) tras la resección. Los pacientes con riesgo bajo o mínimo pueden no necesitar terapia adyuvante;
- el tratamiento de adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperable, localmente avanzado, así como de adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) recurrente y/o metastásico que no puede ser extirpado quirúrgicamente.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Medicamentos que pueden aumentar la concentración de imatinib en plasma
Sustancias activas que inhiben la actividad de las isoformas CYP3A4 del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina) pueden reducir el metabolismo y aumentar la concentración plasmática de imatinib. Se ha observado un aumento significativo (Cmax media y AUC de imatinib en un 26 % y 40 %, respectivamente) en voluntarios sanos al administrar imatinib simultáneamente con una dosis única de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Se debe tener precaución al administrar Imatinib-Vista junto con inhibidores de CYP3A4.
Medicamentos que pueden reducir la concentración de imatinib en plasma
Sustancias activas que inducen la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento. Tras la administración previa de dosis múltiples de rifampicina (600 mg) seguida de una dosis única de Imatinib-Vista de 400 mg, se observó una reducción del 54 % en la concentración máxima (Cmax) y del 74 % en el área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a ∞ (AUC0-∞) en comparación con el régimen sin rifampicina. Resultados similares se observaron en pacientes con glioma maligno que recibieron Imatinib-Vista durante el uso de fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos, como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. El valor de AUC de imatinib en plasma se redujo en un 73 % en comparación con pacientes que no tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina u otros inductores potentes de CYP3A4 junto con imatinib.
Medicamentos cuya concentración plasmática puede alterarse con la administración de Imatinib-Vista
El imatinib aumenta en promedio el Cmax y el AUC de la simvastatina (un sustrato de CYP3A4) en 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica una inhibición de CYP3A4 por parte del imatinib. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Imatinib-Vista junto con sustratos de CYP3A4 que tengan una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina).
El medicamento Imatinib-Vista puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (como triazolobenzodiazepinas, bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, especialmente estatinas).
Debido al conocido riesgo aumentado de hemorragia asociado con el uso de imatinib, los pacientes que requieran anticoagulación deben recibir heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada, en lugar de derivados cumarínicos como la warfarina. In vitro, Imatinib-Vista inhibe la actividad del isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentraciones similares a las que afectan a CYP3A4. El imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día ejerce un efecto inhibitorio sobre el metabolismo mediado por CYP2D6 del metoprolol, aumentando el Cmax y el AUC del metoprolol en aproximadamente un 23 % (IC del 90 % [1,16-1,30]). Aunque no parece necesaria una corrección de dosis al administrar conjuntamente imatinib y sustratos de CYP2D6, se recomienda precaución con sustratos de CYP2D6 que tengan una ventana terapéutica estrecha, como el metoprolol. En pacientes que toman metoprolol, se debe considerar el monitoreo clínico.
In vitro, el medicamento Imatinib-Vista inhibe la glucuronidación O de paracetamol (Ki 58,5 µmol/l). Sin embargo, esta inhibición no se observó in vivo tras la administración de 400 mg de Imatinib-Vista y 1000 mg de paracetamol. No se han estudiado dosis altas de Imatinib-Vista y paracetamol. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar simultáneamente dosis altas de Imatinib-Vista y paracetamol.
En pacientes tras tiroidectomía que toman levotiroxina, la exposición plasmática a levotiroxina puede reducirse con la administración concomitante de Imatinib-Vista. En tales casos, se recomienda precaución. Sin embargo, el mecanismo de esta interacción aún no se conoce.
Existe experiencia clínica en la administración concomitante de Imatinib-Vista con quimioterapia en pacientes con LLA-Ph+, pero las características de la interacción entre imatinib y los regímenes de quimioterapia no están completamente definidas. Pueden intensificarse los efectos adversos del imatinib, como hepatotoxicidad, mielosupresión u otros; también se ha informado que la administración concomitante de L-asparaginasa puede potenciar la toxicidad hepática. Por lo tanto, el uso de Imatinib-Vista en combinación requiere medidas preventivas.
Características de uso.
Al administrar el medicamento Imatinib-Vista concomitantemente con otros medicamentos existe un riesgo potencial de interacción. Debe tenerse precaución al utilizar el medicamento Imatinib-Vista junto con inhibidores de la proteasa, agentes antifúngicos azólicos, algunos macrólidos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sustratos del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o bien con warfarina y otros derivados de cumarina.
Cuando se administra imatinib junto con medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum), la exposición al medicamento Imatinib-Vista puede reducirse significativamente, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e imatinib.
Hipotiroidismo
Se han registrado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tras tiroidectomía que reciben terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con el medicamento Imatinib-Vista. En tales pacientes debe controlarse cuidadosamente el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH).
Hepatotoxicidad
El metabolismo del medicamento Imatinib-Vista se realiza principalmente en el hígado y solo el 13 % se metaboliza por los riñones. En pacientes con disfunción hepática (grado leve, moderado o grave) deben controlarse cuidadosamente los parámetros sanguíneos periféricos y enzimas hepáticas. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con GIST pueden presentar metástasis hepáticas, lo que puede provocar insuficiencia hepática. Se han observado lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática. En terapia combinada con el medicamento Imatinib-Vista y altas dosis de agentes quimioterapéuticos se han observado alteraciones graves de la función hepática. Debe controlarse cuidadosamente la función hepática, ya que el imatinib junto con la quimioterapia puede provocar su disfunción.
Retención de líquidos
Se han notificado casos de retención de líquidos significativa (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edemas superficiales) en aproximadamente el 2,5 % de los pacientes con LMC de reciente diagnóstico que recibieron imatinib. Por ello, se recomienda realizar controles regulares del peso corporal del paciente. En caso de un aumento rápido y repentino del peso corporal, debe realizarse un examen exhaustivo del paciente y, si es necesario, instaurar las medidas de apoyo y terapéuticas adecuadas. Durante los estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de estos casos en pacientes de edad avanzada y en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes con disfunción cardíaca.
Pacientes con enfermedades cardíacas
Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal en su historial clínico. Los pacientes con cualquier signo o síntoma que sugiera insuficiencia cardíaca o renal deben examinarse cuidadosamente y recibir la terapia adecuada.
En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES en el miocardio se han observado casos aislados de shock cardiogénico/disfunción del ventrículo izquierdo, relacionados con la degranulación de células HES antes del inicio del tratamiento con imatinib. Estos fenómenos fueron reversibles con el uso de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y suspensión temporal del imatinib. Las reacciones adversas cardiacas durante el tratamiento con imatinib se han observado raramente. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento con imatinib en la población con HES/CEL. Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamiento del gen PDGFR podrían estar asociadas con un alto nivel de eosinofilia. Los pacientes con HES/CEL y pacientes con MDS/MPD asociadas con un alto nivel de eosinofilia deben recibir una consulta cardiológica, ecocardiograma y determinación del nivel de troponina en suero antes del inicio del tratamiento con imatinib. Si se observan reacciones patológicas, se recomienda la supervisión cardiológica y la administración profiláctica de esteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante 1-2 semanas como terapia concomitante con imatinib durante la fase inicial del tratamiento.
Sangrado gastrointestinal
Durante los estudios, se han registrado sangrados gastrointestinales e intratumorales en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos. Según los datos disponibles, no existen factores de predisposición (por ejemplo, tamaño y localización del tumor, alteraciones de la coagulación) que aumenten el riesgo de sangrado en pacientes con GIST. Dado que el aumento del suministro sanguíneo y la predisposición al sangrado forman parte de la presentación clínica y evolución de GIST, debe aplicarse la práctica estándar y procedimientos para el monitoreo y manejo de todos los pacientes con sangrado. Adicionalmente, se han notificado casos de ectasias vasculares en el segmento astral del estómago como causa rara de sangrado gastrointestinal durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Si es necesario, puede considerarse la suspensión del medicamento Imatinib-Vista.
Síndrome de lisis tumoral
Debido al posible desarrollo del síndrome de lisis tumoral, se recomienda corregir la deshidratación clínicamente evidente y los niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Imatinib-Vista.
Reactivación de la hepatitis B
- Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de tirosina cinasa BCR-ABL.
- En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a resultados fatales. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por HBV.
- Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo pacientes con enfermedad en fase activa) y en pacientes con infección por HBV confirmada, debe consultarse a especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con el medicamento Imatinib-Vista deben controlarse cuidadosamente en busca de signos de infección activa por hepatitis B durante el tratamiento y durante varios meses tras la finalización de la terapia.
Fototoxicidad
Debe evitarse o minimizarse la exposición a la luz solar directa debido al riesgo de fototoxicidad asociado con la administración de imatinib. Los pacientes deben instruirse en el uso de medidas protectoras como ropa protectora y crema solar con alto factor de protección solar (SPF).
Microangiopatía trombótica
El uso de inhibidores de tirosina cinasa BCR-ABL se ha asociado con microangiopatía trombótica (TMA), incluyendo informes aislados con imatinib (ver sección «Reacciones adversas»). Si los pacientes que toman el medicamento Imatinib-Vista presentan signos clínicos o de laboratorio relacionados con TMA, el tratamiento debe suspenderse y realizarse una evaluación exhaustiva de TMA, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si los anticuerpos anti-ADAMTS13 están elevados en combinación con baja actividad de ADAMTS13, no debe continuarse el tratamiento con Imatinib-Vista.
Pruebas de laboratorio
Durante el tratamiento con el medicamento Imatinib-Vista debe realizarse un análisis sanguíneo completo de forma regular. El tratamiento con Imatinib-Vista en pacientes con leucemia mieloide crónica se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias depende de la fase de la enfermedad en la que se realiza el tratamiento y es más frecuente en pacientes con LMC en fase acelerada o en crisis blástica en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con Imatinib-Vista puede suspenderse o reducirse la dosis en caso de neutropenia o trombocitopenia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
En pacientes que reciben Imatinib-Vista debe controlarse regularmente la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina).
En pacientes con disfunción renal, la exposición al imatinib en plasma es mayor que en personas con función renal normal, posiblemente debido al aumento del nivel en plasma del alfa-1-glicoproteína ácida, una proteína que se une al imatinib. A los pacientes con disfunción renal debe administrárseles la dosis inicial mínima. Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave. Si no se tolera, la dosis debe reducirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
El uso prolongado de imatinib puede asociarse con deterioro clínicamente significativo de la función renal. La función renal debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con imatinib y controlarse durante el tratamiento, prestando especial atención a aquellos pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa deterioro de la función renal, debe instaurarse el tratamiento según las instrucciones estándar.
Pediátricos
Se han notificado casos de retraso del desarrollo en niños, incluyendo pacientes en edad prepuberal, que recibieron imatinib. Actualmente existen datos de un estudio observacional en niños con LMC que mostraron una disminución estadísticamente significativa (pero de significancia clínica no definida) del índice medio de desviación estándar de la talla a los 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeñas subgrupos, independientemente de la madurez sexual y el sexo del paciente. El impacto a largo plazo del tratamiento prolongado con imatinib en el desarrollo infantil es desconocido. Por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso del desarrollo en niños que reciben imatinib.
En adultos y niños, la eficacia del medicamento Imatinib-Vista se evalúa basándose en datos sobre la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética general y la supervivencia sin progresión en LMC, frecuencia de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, MDS/MPD, frecuencia de respuesta hematológica en HES/CEL, frecuencia de respuesta objetiva en adultos con tumores estromales malignos gastrointestinales inoperables y/o metastásicos y dermatofibrosarcoma protuberante, así como supervivencia sin progresión en el tratamiento adyuvante de pacientes con tumores estromales gastrointestinales malignos. La experiencia con el uso del medicamento Imatinib-Vista en pacientes con MDS/MPD asociados con reordenamiento del gen PDGFR es muy limitada. Excepto en el caso de LMC de reciente diagnóstico en fase crónica, no se han realizado estudios controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de la supervivencia en estas enfermedades.
Información importante sobre excipientes
1 cápsula de 100 o 400 mg del medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio, es decir, el medicamento Imatinib-Vista es prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso del medicamento Imatinib-Vista durante el embarazo. Durante el período poscomercialización se han notificado abortos espontáneos y malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron imatinib. Los estudios en animales revelaron toxicidad reproductiva, y el riesgo potencial para el feto es desconocido. Imatinib-Vista no debe usarse durante el embarazo, excepto por indicaciones vitales. Si Imatinib-Vista se prescribe durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto.
A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 15 días después de la suspensión del medicamento Imatinib-Vista.
Lactancia. La información sobre la excreción de imatinib en la leche materna es limitada. Estudios en dos mujeres lactantes mostraron que el imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. La relación entre la concentración del fármaco en plasma y leche materna, estudiada en una paciente, fue de 0,5 para el imatinib y 0,9 para el metabolito, lo que indica una distribución más marcada del metabolito en la leche materna. Considerando la concentración combinada de imatinib y su metabolito y el consumo máximo diario de leche materna por el lactante, la exposición total sería baja (aproximadamente el 10 % de la dosis terapéutica). Sin embargo, dado que el impacto de la exposición a bajas dosis de imatinib en el lactante es desconocido, las mujeres que toman el medicamento Imatinib-Vista no deben amamantar durante el tratamiento y al menos 15 días después de la suspensión del medicamento Imatinib-Vista.
Fertilidad. En estudios preclínicos, la fertilidad de machos y hembras de animales no se vio afectada, aunque se observaron efectos sobre parámetros reproductivos. No se han realizado estudios en pacientes que reciben el medicamento Imatinib-Vista para evaluar su impacto sobre la fertilidad y gametogénesis. Si el paciente tiene preocupaciones sobre el impacto del medicamento Imatinib-Vista sobre la fertilidad, debe consultar con su médico.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Los pacientes deben estar informados sobre la posibilidad de efectos adversos como mareo, visión borrosa o somnolencia durante la administración de imatinib. Por lo tanto, se debe recomendar precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas hematológicas y sarcomas malignos, según la nosología.
Para dosis del medicamento de 400 mg o superiores (véanse las recomendaciones sobre dosificación más adelante), utilizar cápsulas de 400 mg.
Para dosis del medicamento distintas de 400 mg y 800 mg (véanse las recomendaciones sobre dosificación más adelante), utilizar cápsulas de 100 mg.
Las dosis prescritas deben tomarse por vía oral con alimentos, acompañadas de abundante agua, con el fin de minimizar el riesgo de irritación del tracto gastrointestinal. El medicamento en dosis de 400 o 600 mg debe administrarse una vez al día, mientras que la dosis de 800 mg debe dividirse en dos tomas diarias de 400 mg, una por la mañana y otra por la noche.
En pacientes (incluidos niños) que no puedan tragar la cápsula, el contenido de la misma puede disolverse en un vaso de agua sin gas o zumo de manzana. La suspensión debe tomarse inmediatamente después de su preparación. Debido a datos sobre toxicidad reproductiva del medicamento y al riesgo potencial para la fertilidad humana, las mujeres en edad fértil que abran cápsulas deben tener especial precaución para evitar el contacto del fármaco con la piel y las membranas mucosas. Tras abrir la cápsula, las manos deben lavarse inmediatamente.
Dosificación en la leucemia mieloide crónica (LMC) en adultos.
La dosis recomendada del medicamento Imatinib-Vista en adultos con LMC en fase crónica es de 400 mg al día. La fase crónica de la LMC se define cuando se cumplen todos los siguientes criterios: número de blastos <15 % en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica <20 %, plaquetas >100×10⁹/l. La dosis recomendada de Imatinib-Vista en adultos con LMC en fase de aceleración es de 600 mg/día. La fase de aceleración se define por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: blastos ≥15 % pero <30 % en sangre o médula ósea, blastos y prolinfocitos ≥30 % en sangre o médula ósea (siempre que los blastos sean <30 %), basófilos en sangre periférica ≥20 %, plaquetas <100×10⁹/l independientemente del tratamiento. La dosis recomendada de Imatinib-Vista en adultos con crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica se define cuando el número de blastos es ≥30 % en sangre o médula ósea, o cuando existen manifestaciones extramedulares de la enfermedad, excepto hepatosplenomegalia.
Duración del tratamiento: en los estudios, el tratamiento con Imatinib-Vista continuó hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta citogenética completa.
La posibilidad de aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con fase crónica, o de 600 mg a un máximo de 800 mg (administrados como 400 mg dos veces al día) en pacientes con fase de aceleración o crisis blástica, puede considerarse si no existen reacciones adversas graves ni neutropenia o trombocitopenia graves no relacionadas con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de dosis, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente debido a la probabilidad de un aumento en la frecuencia de reacciones adversas con dosis más altas.
Dosificación en la leucemia mieloide crónica (LMC) en niños.
La dosificación en niños depende del área de superficie corporal (mg/m²). En niños con LMC en fase crónica o progresiva, la dosis recomendada es de 340 mg/m² al día (sin exceder la dosis diaria máxima de 800 mg). El medicamento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, la dosis diaria puede dividirse en dos tomas: por la mañana y por la noche. Las dosis recomendadas se basan actualmente en la experiencia con el medicamento en un número reducido de niños. No existe experiencia con el uso de Imatinib-Vista en niños menores de 2 años.
La posibilidad de aumentar la dosis de 340 mg/m² a 570 mg/m² (sin exceder la dosis total de 800 mg) en niños puede considerarse si no existen reacciones adversas graves ni neutropenia o trombocitopenia graves no relacionadas con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de dosis, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente debido a la probabilidad de un aumento en la frecuencia de reacciones adversas con dosis más altas.
Dosificación en la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo en leucocitos (Ph+LLA) en adultos.
La dosis recomendada de Imatinib-Vista para el tratamiento de adultos con Ph+LLA es de 600 mg al día. El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un experto en hematología durante todas las fases del tratamiento. Esquema terapéutico: según datos existentes, se ha demostrado la eficacia y seguridad de Imatinib-Vista a una dosis de 600 mg/día en combinación con quimioterapia durante las fases de inducción, consolidación y mantenimiento en adultos con Ph+LLA recién diagnosticada. La duración del tratamiento con Imatinib-Vista puede variar según el programa terapéutico elegido, pero en la mayoría de los casos, un tratamiento más prolongado proporciona mejores resultados.
En adultos con Ph+LLA recidivante o refractaria, la monoterapia con Imatinib-Vista a una dosis de 600 mg/día es segura y eficaz, y puede continuarse mientras la enfermedad no progrese.
Dosificación en la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo en leucocitos (Ph+LLA) en niños.
La dosificación en niños depende del área de superficie corporal (mg/m²). La dosis diaria recomendada en niños con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo en leucocitos (Ph+LLA) es de 340 mg/m² (sin exceder la dosis diaria máxima de 600 mg).
Dosificación en enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD).
La dosis recomendada de Imatinib-Vista para el tratamiento de pacientes con MDS/MPD es de 400 mg al día.
Duración del tratamiento: hasta la fecha, solo se ha completado un estudio; el tratamiento con Imatinib-Vista continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 47 meses (24 días a 60 meses).
Dosificación en el síndrome hipereosinofílico y/o leucemia eosinofílica crónica (HES/LEC).
La dosis recomendada de Imatinib-Vista para el tratamiento de pacientes con HES/LEC es de 100 mg al día. Puede considerarse un aumento de dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de reacciones adversas o si la respuesta al tratamiento es insuficiente. El tratamiento debe continuar mientras el paciente siga obteniendo beneficio.
Dosificación en pacientes con tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST) Kit (CD117)-positivos, inoperables y/o metastásicos, y en terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de GIST malignos Kit (CD117)-positivos tras la resección.
La dosis recomendada de Imatinib-Vista para el tratamiento de adultos con tumores estromales gastrointestinales malignos inoperables y/o metastásicos es de 400 mg al día. Los datos sobre el aumento de dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con progresión de la enfermedad a pesar de dosis bajas son limitados.
Duración del tratamiento: en estudios con pacientes con tumores estromales gastrointestinales, el tratamiento con Imatinib-Vista continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (desde 7 días hasta 13 meses). No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta.
La dosis recomendada de Imatinib-Vista para el tratamiento adyuvante en adultos tras la resección de tumores estromales gastrointestinales es de 400 mg/día. La duración óptima del tratamiento aún no se ha establecido. En los estudios clínicos realizados para justificar el uso del medicamento en esta indicación, la duración del tratamiento fue de 36 meses.
Dosificación en el tratamiento de pacientes con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) inoperable y en adultos con dermatofibrosarcoma (DFSP) recidivante y/o metastásico que no pueden ser extirpados quirúrgicamente.
La dosis recomendada de Imatinib-Vista para el tratamiento de adultos con DFSP es de 800 mg al día.
Ajuste de la dosis en caso de efectos adversos
Efectos adversos no hematológicos.
En caso de efectos adversos no hematológicos graves durante el tratamiento con Imatinib-Vista, debe suspenderse el tratamiento hasta que mejore el estado del paciente. Posteriormente, el tratamiento puede reiniciarse, considerando la gravedad de los efectos adversos observados con la dosis previa. Si el nivel de bilirrubina es 3 veces superior al límite superior normal (o si las transaminasas hepáticas aumentan más de 5 veces el límite superior normal), debe suspenderse el medicamento hasta que el nivel de bilirrubina disminuya a menos de 1,5 veces el límite superior normal y las transaminasas a menos de 2,5 veces el límite superior normal. El tratamiento con Imatinib-Vista puede reiniciarse con dosis diarias reducidas. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg/día, de 600 a 400 mg/día, o de 800 mg a 600 mg; en niños, de 340 a 260 mg/m² al día.
Efectos adversos hematológicos.
En caso de neutropenia o trombocitopenia severas, se recomienda reducir la dosis del medicamento o suspender el tratamiento, según se indica en la Tabla 1.
Tabla 1
| Indicaciones |
Parámetros |
Recomendaciones |
| EGC/EMC (dosis inicial de 100 mg) |
ANC <1,0 x 109/l y/o plaquetas <50 x 109/l |
|
| Fase crónica de LMC, SMDS/MPD, GIST (dosis inicial de 400 mg) EGC/EMC (a dosis de 400 mg) |
ANC <1,0 x 109/l y/o plaquetas <50 x 109/l |
300 mg. |
| niños con fase crónica de LMC (a dosis de 340 mg/m2) |
ANC <1,0 x 109/l y/o plaquetas <50 x 109/l |
|
| Fase de progresión y crisis blástica en LMC, LLA Ph+ (dosis inicial de 600 mg) |
ANC <0,5 x 109/l y/o recuento de plaquetas <10 x 109/l |
|
| Fase acelerada de LMC o crisis blástica en pacientes pediátricos (dosis inicial de 340 mg/m2) |
ANC <0,5 x 109/l y/o recuento de plaquetas <10 x 109/l |
|
| Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable, recurrente y/o metastásico que no puede eliminarse mediante cirugía (a dosis de 800 mg) |
ANC <1,0 x 109/l y/o recuento de plaquetas <50 x 109/l |
|
AN = recuento absoluto de neutrófilos.
Se observa al menos un mes después del tratamiento.
Poblaciones especiales
Alteración de la función hepática
El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. En pacientes con alteración de la función hepática leve, moderada y grave, el medicamento debe administrarse a la dosis diaria recomendada mínima de 400 mg. Si no es bien tolerado, la dosis puede reducirse.
Clasificación de la alteración de la función hepática.
Tabla 2
| Alteración de la función hepática |
Pruebas funcionales hepáticas |
| Leve |
Bilirrubina total >1,5 veces el LMN; AST > LMN (puede ser normal o < LMN si la bilirrubina total > LMN) |
| Moderada |
Bilirrubina total >1,5–3,0 veces el LMN; AST – cualquier valor |
| Grave |
Bilirrubina total >3–10 veces el LMN; AST – cualquier valor |
VSN – valor superior normal, aceptado en el centro médico.
AST – aspartato aminotransferasa.
Alteración de la función renal.
En pacientes con alteración de la función renal o que se encuentren en diálisis, el medicamento debe administrarse a la dosis inicial recomendada mínima de 400 mg una vez al día. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar el medicamento a estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia al fármaco o aumentarse si la eficacia es insuficiente.
Pacientes de edad avanzada.
La farmacocinética de imatinib en pacientes de edad avanzada no se ha estudiado específicamente. En el curso de estudios clínicos que incluyeron pacientes, el 20 % de los cuales tenían 65 años o más, no se observaron particularidades en la farmacocinética del medicamento relacionadas con la edad. No se requieren recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada.
Niños.
No existe experiencia en el uso del medicamento Imatinib-Vista en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año. La experiencia en el tratamiento de niños con SMDS/MPD, sarcoma fibroso dérmico en anillos, GIST y HES/CEL es muy limitada. La seguridad y eficacia del uso de imatinib en niños (menores de 18 años) con SMDS/MPD, DFSP, GIST y HES/CEL no se han establecido en los estudios realizados. Los datos publicados hasta la fecha no permiten formular recomendaciones sobre la dosificación.
Sobredosis.
La información sobre casos de ingestión del medicamento en dosis superiores a las terapéuticas recomendadas es limitada. Se han notificado (de forma espontánea o mencionado en publicaciones) casos aislados de sobredosis con imatinib. Se han descrito los siguientes fenómenos en diferentes rangos de dosis.
Síntomas.
Sobredosis en adultos. De 1200 a 1600 mg (duración de 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, calambres musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito. De 1800 a 3200 mg (duración de 6 días con dosis de 3200 mg por día): debilidad, mialgia, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa, bilirrubina, dolor gastrointestinal.
6400 mg (dosis única): en un paciente (datos de publicaciones) se observaron náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, hinchazón facial, disminución del número de leucocitos neutrófilos, aumento de los niveles de transaminasas.
De 8 a 10 g (dosis única): vómitos y dolor gastrointestinal.
Sobredosis en niños. En un niño de 3 años que ingirió 400 mg en una sola toma, se observaron vómitos, diarrea y anorexia; en otro niño de 3 años, tras la ingestión única de 980 mg del medicamento, se observó disminución del número de leucocitos y diarrea. Tratamiento. En caso de sobredosis, el paciente debe ser examinado y se debe administrar el tratamiento de soporte y sintomático adecuado.
Reacciones adversas.
Los pacientes con enfermedad maligna en fase terminal pueden encontrarse en un estado en el que es difícil evaluar la relación causal de los efectos adversos debido a la presencia de una gran cantidad de síntomas de la enfermedad de base, su progresión y la administración concomitante de múltiples medicamentos.
Durante los estudios con participación de pacientes con LMC, la interrupción del medicamento relacionada con reacciones adversas se observó en un 2,4 % de los pacientes recién diagnosticados, en un 4 % de los pacientes en fase crónica tardía tras un tratamiento ineficaz con interferón, en un 4 % de los pacientes en fase de aceleración tras un tratamiento ineficaz con interferón y en un 5 % de los pacientes con crisis blástica tras un tratamiento ineficaz con interferón. En el caso de GIST, el medicamento en estudio fue interrumpido debido a reacciones adversas relacionadas con el fármaco en un 4 % de los pacientes.
Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, excepto en dos. En los pacientes con LMC se observaron más casos de mielosupresión que en los pacientes con tumores estromales gastrointestinales, probablemente relacionado con la enfermedad subyacente. Durante el estudio con participación de pacientes con tumores estromales gastrointestinales inoperables y/o metastásicos, 7 pacientes (5 %) desarrollaron hemorragia gastrointestinal de grados ¾ según los criterios tóxicos comunes (CTC), hemorragias intratumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). El sitio del tumor puede ser la fuente de las hemorragias gastrointestinales. Las hemorragias gastrointestinales y tumorales pueden ser graves y, a veces, fatales. En ambas enfermedades, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento investigado más frecuentemente notificadas (≥10 %) fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea. La retención de líquidos fue común en todos los estudios y se describió principalmente como edema periorbitario o edema en las extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y podían tratarse con diuréticos, otras medidas de apoyo o mediante la reducción de la dosis de imatinib. Con la administración de imatinib en combinación con altas dosis de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observaron manifestaciones de toxicidad hepática en forma de aumento de los niveles de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Dados los datos limitados sobre seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta la fecha en niños son comparables al perfil de seguridad en adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad en niños con LLA Ph+ es muy limitado, sin embargo, no se han detectado nuevos datos sobre seguridad.
Diversas reacciones adversas, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin edema superficial, pueden describirse conjuntamente como retención de líquidos. Estas reacciones pueden tratarse generalmente mediante la suspensión temporal del medicamento Imatinib-Vista o con diuréticos y otras medidas de apoyo adecuadas. Sin embargo, en ocasiones estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida, y algunas reacciones que se desarrollaron en pacientes con crisis blástica tuvieron un desenlace letal (en la historia clínica de los pacientes se registraron derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal). Durante los estudios pediátr游戏副本
| Infecciones y enfermedades parasitarias |
|
| No frecuentes |
Herpes zóster, herpes simple, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, gripe, infecciones del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis |
| Raras |
Infección fúngica |
| Frecuencia desconocida |
Reactivación de la hepatitis B* |
| Neoplasias benignas, malignas y de localización específica no determinada (incluidos quistes y pólipos) |
|
| Raras |
Síndrome de lisis tumoral |
| Frecuencia desconocida |
Hemorragia en el tumor/necrosis tumoral* |
| Trastornos del sistema inmunitario: |
|
| Frecuencia desconocida |
Anafilaxia* |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático: |
|
| Muy frecuentes |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Frecuentes |
Pancitopenia, neutropenia febril |
| No frecuentes |
Trombocitopenia, linfopenia, supresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía |
| Raras |
Anemia hemolítica, microangiopatía trombótica |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición: |
|
| Frecuentes |
Anorexia |
| No frecuentes |
Hipokalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia |
| Raras |
Hiperkalemia, hipomagnesemia |
| Trastornos psiquiátricos: |
|
| Frecuentes |
Insomnio |
| No frecuentes |
Depresión, disminución del libido, ansiedad |
| Raras |
Confusión |
| Trastornos del sistema nervioso: |
|
| Muy frecuentes |
Cefalea2 |
| Frecuentes |
Vertigo, parestesia, alteración del gusto, hipoestesia |
| No frecuentes |
Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, deterioro de la memoria, ciática, síndrome de las piernas inquietas, temblor, hemorragia intracerebral |
| Raras |
Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica |
| Frecuencia desconocida |
Edema cerebral* |
| Trastornos oculares: |
|
| Frecuentes |
Edema palpebral, lagrimeo excesivo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa |
| No frecuentes |
Irritación ocular, dolor ocular, edema orbitario, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular |
| Raras |
Cataratas, glaucoma, edema del disco óptico |
| Frecuencia desconocida |
Hemorragia en el cuerpo vítreo* |
| Trastornos del oído y del laberinto: |
|
| No frecuentes |
Vertigo, acúfenos, pérdida de audición |
| Trastornos del sistema cardiaco: |
|
| No frecuentes |
Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva3, edema pulmonar |
| Raras |
Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico |
| Frecuencia desconocida |
Pericarditis*, taponamiento cardíaco* |
| Trastornos vasculares4: |
|
| Frecuentes |
Hiperemia, hemorragia |
| No frecuentes |
Hipertensión arterial, hematoma, sensación de frío en las extremidades, hematoma subdural, hipotensión arterial, fenómeno de Raynaud |
| Frecuencia desconocida |
Trombosis/embolia* |
| Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: |
|
| Frecuentes |
Disnea, epistaxis, tos |
| No frecuentes |
Derrame pleural5, dolor de garganta y faringe, faringitis |
| Raras |
Dolor pleurítico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar |
| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia respiratoria aguda11*, enfermedad pulmonar intersticial* |
| Trastornos gastrointestinales: |
|
| Muy frecuentes |
Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal6 |
| Frecuentes |
Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, gastritis |
| No frecuentes |
Estomatitis, úlceras orales, hemorragia gastrointestinal7, eructos, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, vómitos con sangre, queilitis, disfagia, pancreatitis |
| Raras |
Colitis, obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal |
| Frecuencia desconocida |
Obstrucción intestinal/obstrucción gastrointestinal*, perforación del tracto gastrointestinal*, diverticulitis*, ectasia vascular del antro gástrico (GAVE)* |
| Trastornos hepáticos y biliares: |
|
| Frecuentes |
Aumento de las enzimas hepáticas |
| No frecuentes |
Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia |
| Raras |
Insuficiencia hepática8, necrosis hepática |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: |
|
| Muy frecuentes |
Edema periorbitario, dermatitis/eczema/erupción cutánea |
| Frecuentes |
Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, reacción de fotosensibilidad |
| No frecuentes |
Erupción pustulosa, moretones, sudoración excesiva, urticaria, equimosis, tendencia aumentada a la formación de hematomas, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, fragilidad de las uñas, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollares, panniculitis (incluyendo eritema nodoso) |
| Raras |
Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), cambio en el color de las uñas, angioedema, erupciones vesiculares, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP), penfigoide* |
| Frecuencia desconocida |
Síndrome eritrodisestésico palmar-plantar*, queratosis liquenoide*, liquen plano eritematoso*, necrólisis epidérmica tóxica*, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)*, pseudoporfiria* |
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: |
|
| Muy frecuentes |
Calambres y espasmos musculares, dolor musculoesquelético, incluyendo mialgia9, artralgia, dolor óseo10 |
| Frecuentes |
Edema articular |
| No frecuentes |
Rigidez articular y muscular, osteonecrosis* |
| Raras |
Debilidad muscular, artritis, rabdomiólisis/miopatía |
| Frecuencia desconocida |
Retraso del crecimiento en niños* |
| Trastornos renales y urinarios: |
|
| No frecuentes |
Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria |
| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia renal crónica |
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: |
|
| No frecuentes |
Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, ciclo menstrual irregular, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento de las glándulas mamarias, edema escrotal |
| Raras |
Quiste hemorrágico del cuerpo lúteo/quiste ovárico hemorrágico |
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: |
|
| Muy frecuentes |
Retención de líquidos y edema, fatiga |
| Frecuentes |
Debilidad, fiebre, anasarca, escalofríos, temblores |
| No frecuentes |
Dolor torácico, malestar general |
| Pruebas de laboratorio: |
|
| Muy frecuentes |
Aumento de peso |
| Frecuentes |
Pérdida de peso |
| No frecuentes |
Aumento de la creatinina en sangre, aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre |
| Raras |
Aumento de la amilasa en sangre |
* Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente durante el período poscomercialización de medicamentos que contienen imatinib. Incluyen notificaciones espontáneas de casos, así como efectos adversos graves observados durante estudios prolongados, programas de acceso ampliado, estudios de farmacología clínica y ensayos clínicos de uso fuera de indicaciones aprobadas. Dado que estas reacciones se han observado en poblaciones de tamaño indefinido, no siempre es posible determinar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso de imatinib.
1 La neumonía se notificó con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
2 La cefalea se notificó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
3 Según el cálculo de pacientes-año, las alteraciones de la función cardíaca, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron más frecuentemente en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.
4 Las sensaciones de sofoco se observaron con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, y las hemorragias (hematomas, hemorragias) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y LMC transformada (LCM-FA y LMC-BF).
5 Se notificó con mayor frecuencia derrame pleural en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y en pacientes con LMC transformada (LCM-FA y LMC-BF) que en pacientes con LMC crónica.
6,7 El dolor abdominal y las hemorragias gastrointestinales fueron más frecuentes en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
8 Se notificaron algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.
9 Durante el período poscomercialización se observó dolor en el sistema músculo-esquelético durante el tratamiento con imatinib o después de su interrupción.
10 El dolor muscular y reacciones similares se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
11 Se notificaron casos fatales en pacientes con enfermedad en estadios avanzados, infecciones graves, neutropenia severa y otros trastornos concomitantes graves.
Alteraciones en los resultados de laboratorio.
Análisis sanguíneo completo.
En la LMC, la citopenia, particularmente neutropenia y trombocitopenia, fue constante en todos los estudios, con mayor frecuencia a dosis altas ≥750 mg (estudios de fase I). Sin embargo, debe señalarse que la aparición de neutropenia también tiene una clara relación con la fase de la enfermedad; la frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 (ANC <1,0×10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <50×10⁹/l) fue de 4 a 6 veces mayor en la crisis blástica y en la fase acelerada (59-64 % y 44-63 % respectivamente para neutropenia y trombocitopenia) en comparación con pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada (16,7 % neutropenia y 8,9 % trombocitopenia). En pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada, la neutropenia grado 4 (ANC <0,5×10⁹/l) y la trombocitopenia (recuento de plaquetas <10×10⁹/l) se observaron en 3,6 % y <1 % de los pacientes, respectivamente. La mediana de duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos fenómenos generalmente pueden tratarse mediante reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con imatinib, aunque en casos raros conducen a la interrupción definitiva del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, la manifestación más frecuente de toxicidad son citopenias de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estos fenómenos ocurren mayormente durante los primeros meses del tratamiento.
Durante un estudio en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal inoperables y/o metastásicos, la anemia de grado 3 o 4 se observó en 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, y en al menos algunos de estos pacientes pudo estar relacionada con hemorragias gastrointestinales o intratumorales. La neutropenia grado 3 o 4 se observó en 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia grado 3 en 0,7 % de los pacientes. No se desarrolló trombocitopenia grado 4 en ningún paciente. La disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos se observó principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento; posteriormente, los valores permanecieron relativamente estables.
Análisis bioquímico sanguíneo.
Un aumento marcado de transaminasas (<5 %) o bilirrubina (<1 %) se observó en pacientes con LMC y en la mayoría de los casos se trató mediante reducción de dosis o interrupción del tratamiento (la mediana de duración de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento se interrumpió definitivamente debido a alteraciones en los parámetros de función hepática en menos del 1 % de los pacientes con LMC. En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (estudio B2222), se observó un 6,8 % de casos de aumento grado 3 o 4 de ALT (alanina aminotransferasa) y un 4,8 % de casos de aumento grado 3 o 4 de AST (aspartato aminotransferasa). El aumento de bilirrubina se notificó en menos del 3 % de los pacientes. Se han notificado casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como insuficiencia hepática, algunos de ellos fatales, incluyendo un caso en un paciente que tomaba dosis altas de paracetamol.
Descripción de reacciones adversas específicas.
Reactivación de la hepatitis B.
Existen notificaciones sobre la reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a desenlaces fatales.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.
Duración de la validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la humedad y a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
Cápsulas de 100 mg: 10 cápsulas por blíster; 3 o 12 blísteres por caja de cartón.
Cápsulas de 400 mg: 10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Mediante receta médica.
Fabricante.
Sindan Pharma S.R.L.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.