Ilaris

ULOTKA DLA UŻYTKU MEDYCZNEGO LEKU ILARIS (ILARIS®)

Skład:

substancja czynna: canakinumab;

1 butelka zawiera 150 mg kanakinumabu;

substancje pomocnicze: manitol, L-histydyna, L-histydyny chlorowodorek monohydrat, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: roztwór od bezbarwnego do lekko brązowawo-żółtawego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresyjne. Inhibitory interleukiny. Kod ATC L04A C08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Canakinumab to ludzkie monoklonalne przeciwciało typu IgG1/κ skierowane przeciwko interleukinie-1 beta (IL-1 beta). Canakinumab wiąże się z wysokim powinowactwem z ludzkim IL-1 beta i neutralizuje jego aktywność biologiczną, blokując jego interakcję z receptorami IL-1, co zapobiega aktywacji indukowanego przez IL-1 beta ekspresji genu oraz produkcji mediatorów zapalnych.

Skutki farmakodynamiczne

Okresowe zespoły związane z kriopiryną (CAP), okresowy zespół związany z receptorem czynnika martwicy nowotworów (TRAP), zespół hiperimmunoglobulinemii D (HID) / niedobór mewalonianokinazy (MKD), rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF)

W badaniach klinicznych u pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną (CAP), okresowym zespołem związanym z receptorem czynnika martwicy nowotworów (TRAP), zespołem hiperimmunoglobulinemii D (HID) / niedoborem mewalonianokinazy (MKD), rodzinną gorączką śródziemnomorską (FMF), w których występuje niekontrolowane uwalnianie IL-1 beta, obserwowano szybką reakcję na leczenie canakinumabem, tj. szybkie normalizowanie się takich wskaźników laboratoryjnych jak podwyższony poziom białka C-reaktywnego (CRP) i amyloidu surowicy A (SAA), podwyższony poziom neutrofili i płytek krwi oraz leukocytoza.

Choroba Stilla (w tym choroba Stilla u dorosłych (AOSD) i układowy młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów (SJIA))

Choroba Stilla u dorosłych oraz układowy młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów to ciężkie wrodzone choroby autozapalne wywołane przez prozapalne cytokiny, z których kluczową jest IL-1 beta.

Główne objawy układowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów obejmują gorączkę, wysypkę, hepatosplenomegalię, limfadenopatię, poliserozit oraz zapalenie stawów.

Leczenie canakinumabem prowadziło do szybkiego i trwałego zmniejszenia zarówno objawów stawowych, jak i ogólnoustrojowych układowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, z istotnym zmniejszeniem liczby zapalonych stawów, osłabieniem gorączki oraz obniżeniem oznak reakcji ostrej fazy u większości pacjentów.

Choroba podagryczna

Przyczyną napadu podagry jest obecność kryształów uranów (monohydratów jednonatrowych uranów) w stawach i otaczających tkankach, które aktywują makrofagi tkankowe do produkcji IL-1 beta poprzez kompleks inflazomowy NALP3. Aktywacja makrofagów i towarzyszące jej zwiększone uwalnianie IL-1 beta prowadzi do ostrej bolesnej reakcji zapalnej. Inne aktywatory układu odporności wrodzonej, takie jak endogenne agonisty toll-podobnych receptorów, mogą przyczyniać się do aktywacji transkrypcyjnej genu IL-1 beta, inicjując napad podagry. Po leczeniu canakinumabem markery stanu zapalnego – białko C-reaktywne (CRP) i amyloid surowicy A (SAA) – oraz objawy ostrego zapalenia (np. ból, obrzęk, zaczerwienienie) w dotkniętym stawie szybko zanikają.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Okresowe zespoły związane z kriopiryną (CAP)

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Ilaris zostały wykazane u pacjentów z różnym stopniem nasilenia choroby i różnymi fenotypami (w tym ciężkie formy rodzinnej zimniczki autozapalnej / rodzinnej zimniczki pokrzywki, zespołu Muckle’a-Wella oraz wieloukładowego zapalenia noworodkowego / przewlekłego dziecięcego neurologicznego, skórno-stawowego zespołu). Do kluczowego badania włączono wyłącznie pacjentów z potwierdzoną mutacją NLRP3.

W fazie badania I/II lek Ilaris wykazywał szybki początek działania: objawy ustępowały lub znacznie osłabły w ciągu jednego dnia. Wskaźniki laboratoryjne, takie jak poziom CRP i SAA, liczba neutrofili i płytek krwi, szybko normalizowały się w ciągu kilku dni po podaniu Ilaris.

Kluczowe 48-tygodniowe, wieloośrodkowe badanie składało się z trzech części: 8-tygodniowego okresu otwartego (część I), 24-tygodniowego okresu randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo okresu odstawiania (część II) oraz 16-tygodniowego okresu otwartego (część III). Celem badania było ocena skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji Ilaris (150 mg lub 2 mg/kg co 8 tygodni) u pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną.

• Część I: pełna kliniczna odpowiedź i odpowiedź biomarkerów na Ilaris (określona jako ocena lekarza dotycząca autozapalnej choroby i choroby skóry ≤ minimum oraz wartość CRP lub SAA < 10 mg/l) obserwowano u 97% pacjentów, pojawiając się 7 dni od rozpoczęcia leczenia. Zauważono istotne poprawienie się oceny klinicznej lekarza dotyczącej aktywności zapalenia autozapalnego: ogólna ocena aktywności choroby autozapalnej, ocena choroby skóry (pokrzywka, wysypka skórna), ból stawów, mialgia, ból głowy/migrena, zapalenie spojówek, zmęczenie/niedyspozycja, ocena innych objawów związanych, ocena objawów przez pacjenta.
• Część II: w okresie odstawiania badania pierwotnym punktem końcowym była frakcja pacjentów z nawrotem choroby/powtórnym zaostrzeniem: 0% pacjentów z nawrotem przy stosowaniu Ilaris w porównaniu z 81% pacjentów losowanych do grupy placebo.
• Część III: pacjenci, którzy otrzymywali placebo w części II, u których doszło do nawrotu, kontynuowali uczestnictwo w otwartej części badania przedłużającego z Ilaris, przy zachowaniu klinicznej i serologicznej odpowiedzi.

Tabela 1. Skuteczność w fazie III kluczowego badania kontrolowanego placebo w okresie odstawiania (część II)

Przeprowadzono dwa otwarte, niekontrolowane, długoterminowe badania fazy III. W jednym z nich oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i tolerancję kanakinumabu u pacjentów z cyklicznymi zespołami związanymi z kriopiryną. Całkowity czas leczenia wynosił od 6 miesięcy do 2 lat. Drugie badanie było otwartym badaniem kanakinumabu mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa u japońskich pacjentów z cyklicznymi zespołami związanymi z kriopiryną, trwającym 24 tygodnie z fazą rozszerzoną do 48 tygodni. Głównym celem była ocena odsetka pacjentów bez nawrotu w 24. tygodniu, w tym tych, u których dawkę zwiększono.

W połączonym analizie skuteczności tych dwóch badań, 65,6% pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni kanakinumabem, osiągnęło pełną odpowiedź przy dawce 150 mg lub 2 mg/kg, podczas gdy 85,2% pacjentów osiągnęło pełną remisję przy dowolnej dawce. Spośród pacjentów, którzy otrzymywali 600 mg lub 8 mg/kg (lub nawet wyższe dawki), pełną odpowiedź osiągnęło 43,8%. Odsetek pacjentów w wieku od 2 do 4 lat, którzy osiągnęli pełną odpowiedź (57,1%), był niższy w porównaniu z starszymi dziećmi i dorosłymi pacjentami. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli pełną odpowiedź, 89,3% utrzymywało odpowiedź bez nawrotu.

Doświadczenie kliniczne u poszczególnych pacjentów, którzy osiągnęli pełną odpowiedź po zwiększeniu dawki do 600 mg (8 mg/kg) co 8 tygodni, wskazuje, że wyższa dawka może być korzystna dla pacjentów, którzy nie osiągnęli pełnej odpowiedzi lub nie utrzymali pełnej odpowiedzi przy zalecanych dawkach (150 mg lub 2 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≥ 15 kg do ≤ 40 kg). Zwiększona dawka była częściej podawana pacjentom w wieku od 2 do 4 lat oraz pacjentom z objawami NOMID/CINCA w porównaniu z FCAS lub MWS.

Przeprowadzono 6-letnie badanie rejestrowe mające na celu uzyskanie danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kanakinumabem u pediatrycznych i dorosłych pacjentów z cyklicznymi zespołami związanymi z kriopiryną w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Badanie obejmowało 243 pacjentów z cyklicznymi zespołami związanymi z kriopiryną (w tym 85 pacjentów w wieku do 18 lat). Aktywność choroby oceniano jako brak lub łagodną/umiarkowaną u ponad 90% pacjentów we wszystkich okresach po wstępnej fazie badania, a średnie serologiczne markery stanu zapalnego (CRP i SAA) były w normie (< 10 mg/litr) we wszystkich punktach czasowych po okresie podstawowym. Choć około 22% pacjentów leczonych kanakinumabem wymagało dostosowania dawki, jedynie niewielki odsetek pacjentów (1,2%) przerwał stosowanie kanakinumabu z powodu braku efektu terapeutycznego.

Populacja pediatryczna

W badaniach cyklicznych zespołów związanych z kriopiryną wzięło udział ogółem 80 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 17 lat (w przybliżeniu połowie z nich dawkowanie dostosowano do masy ciała). Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w skuteczności, bezpieczeństwie i profilu tolerancji Ilaris w porównaniu z populacją ogólną. Większość pacjentów pediatrycznych osiągnęła poprawę klinicznych objawów oraz obiektywnych markerów stanu zapalnego (np. SAA i CRP).

Skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję leku Ilaris oceniano w otwartym, 56-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym (≤ 4 lata) z cyklicznymi zespołami związanymi z kriopiryną. Oceny dokonano u 17 pacjentów (w tym 6 pacjentów w wieku do 2 lat), stosując dawki początkowe obliczone na podstawie masy ciała – 2–8 mg/kg. W badaniu oceniano również wpływ kanakinumabu na powstawanie przeciwciał przeciwko standardowym szczepionkom dziecięcym. Nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności u pacjentów w wieku do 2 lat w porównaniu z pacjentami w wieku od 2 lat. Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali nieżywe standardowe szczepionki dziecięce (N = 7), osiągnęli poziomy przeciwciał zapewniające ochronę.

Zespół związany z receptorem czynnika martwicy nowotworów (TRAP), zespół hiperimmunoglobulinemii D (HID) / niedobór mewalonianokinazy (MKD), rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF)

Skuteczność i bezpieczeństwo kanakinumabu w leczeniu zespołu związanego z receptorem czynnika martwicy nowotworów (TRAP), zespołu hiperimmunoglobulinemii D (HID) / niedoboru mewalonianokinazy (MKD) oraz rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF) wykazano w badaniu fazy III, które składało się z jednego kluczowego badania czteroczęściowego (N2301) obejmującego trzy oddzielne kohorty chorób.

• Część I: Uczestnicy każdej grupy pacjentów w wieku od 2 lat byli włączani do 12-tygodniowego okresu skriningowego, podczas którego oceniano ich pod kątem wystąpienia zaostrzenia choroby.
• Część II: Pacjenci z zaostrzeniem choroby zostali losowani do 16-tygodniowego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego okresu leczenia, podczas którego otrzymywali 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg) podskórnie lub placebo co 4 tygodnie. Pacjentom w wieku od 28 dni, ale < 2 lat, umożliwiono udział w otwartej części II bezpośrednio jako pacjentom nierandomizowanym (byli oni wyłączeni z pierwotnej analizy skuteczności).
• Część III: Pacjenci, którzy ukończyli 16-tygodniowy okres leczenia i zostali sklasyfikowani jako responderzy (odpowiedzieli na leczenie), zostali ponownie losowani do 24-tygodniowego, podwójnie ślepego okresu odstawiania, podczas którego otrzymywali 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg) podskórnie lub placebo co 8 tygodni.
• Część IV: Wszyscy pacjenci z części III, którzy otrzymywali kanakinumab, mieli prawo wziąć udział w 72-tygodniowym, otwartym okresie leczenia kontynuacyjnego.

Łącznie zakwalifikowano 185 pacjentów w wieku od 28 dni, a ogólnie 181 pacjentów w wieku od 2 lat zostało losowanych w części II badania.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności w ramach randomizowanego okresu leczenia (część II) był odsetek responderów w każdej grupie, którzy do 15. dnia zaznaczyli zmniejszenie się indeksu zaostrzenia choroby i nie doświadczyli nowego zaostrzenia przez pozostały okres 16-tygodniowego leczenia (określone jako pełna odpowiedź). Zmniejszenie indeksu zaostrzenia choroby definiowano jako ogólną ocenę lekarza (PGA) skali aktywności choroby < 2 („choroba minimalna lub brak”) oraz poziom CRP w normie (≤ 10 mg/l) lub zmniejszenie się o ≥ 70% od wartości wyjściowej. Nowe zaostrzenie definiowano jako wartość PGA ≥ 2 („łagodna, umiarkowana lub ciężka choroba”) oraz poziom CRP ≥ 30 mg/l. Punkty końcowe wtórne, oparte na wynikach z 16. tygodnia (koniec części II), obejmowały odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wartość PGA < 2, odsetek pacjentów z remisją serologiczną (określoną jako CRP ≤ 10 mg/l) oraz odsetek pacjentów z znormalizowanym poziomem SAA (określony jako SAA ≤ 10 mg/l).

W odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego skuteczności kanakinumab okazał się lepszy niż placebo we wszystkich trzech grupach chorób. Kanakinumab wykazał również lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w odniesieniu do wtórnych punktów końcowych PGA < 2 oraz CRP ≤ 10 mg/l we wszystkich trzech grupach. Większy odsetek pacjentów osiągnął normalizację SAA (≤ 10 mg/l) w 16. tygodniu leczenia kanakinumabem w porównaniu z placebo we wszystkich trzech grupach, przy czym istotna statystycznie różnica była obserwowana u pacjentów z zespołem TRAP.

Tabela 2. Skuteczność w kluczowym badaniu fazy III, randomizowanym, placebo-kontrolowanym w okresie leczenia (część II)

Tytrowanie dawki

W części II badania pacjenci otrzymujący kanakimumab, u których utrzymywała się aktywność choroby, otrzymywali dodatkową dawkę 150 mg (lub 2 mg/kg u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg) w ciągu pierwszego miesiąca. Dodatkową dawkę można podać już po 7 dniach od pierwszej dawki leczenia. Wszyscy pacjenci z tytrowaniem pozostawali w grupie zwiększonych dawek 300 mg (lub 4 mg/kg u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg) co 4 tygodnie.

Podczas badawczej analizy punktu końcowego pierwotnego zauważono, że u pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią po pierwszej dawce zwiększenie dawki w ciągu pierwszego miesiąca do 300 mg (lub 4 mg/kg) co 4 tygodnie dodatkowo poprawiało kontrolę zaostrzenia, zmniejszenie aktywności choroby oraz normalizację stężenia CRP i SAA.

Pacjenci pediatryczni

Dwóch nierandomizowanych pacjentów z zespołem HID/MKD w wieku > 28 dni – < 2 lata zostało włączonych do badania i otrzymywało kanakimumab. U jednego pacjenta stwierdzono ustąpienie wskaźnika zaostrzenia do 15. dnia po podaniu pojedynczej dawki kanakimumabu 2 mg/kg, jednak leczenie zostało przerwane po tej pierwszej dawce z powodu poważnych działań niepożądanych (pancytopenia i niewydolność wątroby). Przed włączeniem do badania pacjent ten miał w wywiadzie immunologiczną zespół niskich płytek krwi (ITP) oraz aktywne schorzenie wątroby. Drugi pacjent otrzymał początkową dawkę kanakimumabu 2 mg/kg oraz dodatkową dawkę 2 mg/kg w 3. tygodniu, a w 5. tygodniu dawkę tytrowaną do 4 mg/kg, którą stosowano co 4 tygodnie do końca części II badania. Ustąpienie zaostrzenia choroby osiągnięto do 5. tygodnia, a pacjent nie doświadczył nowych zaostrzeń do końca części II badania (16. tydzień).

Choroba Still (choroba Still dorosłych (AOSD) oraz systematyczny młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów (SJIA))

Systematyczny młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów

Skuteczność leku Ilaris w leczeniu aktywnego systematycznego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oceniano w dwóch badaniach podstawowych (G2305 i G2301). W badaniach włączono pacjentów w wieku od 2 do 20 lat (średni wiek 8,5 roku i średnia długość trwania choroby 3,5 roku na początek badania), którzy mieli aktywną chorobę, określoną obecnością co najmniej 2 stawów z aktywnym zapaleniem stawów, gorączką oraz podwyższonym CRP.

Badanie G2305

G2305 – randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo 4-tygodniowe badanie. W badaniu oceniano krótkoterminową skuteczność leku Ilaris u 84 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do otrzymania jednej dawki 4 mg/kg (do maksymalnie 300 mg) leku Ilaris lub placebo. Głównym celem było ustalenie frakcji pacjentów, którzy do 15. dnia osiągnęli minimalną poprawę o 30% zgodnie z kryteriami pediatrycznymi Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR). Kryteria te zostały dostosowane, aby umożliwić włączenie pacjentów bez gorączki. Leczenie lekiem Ilaris poprawiło wszystkie parametry ACR w porównaniu z placebo w 15. i 29. dniu (tabela 3).

Tabela 3. Pediatryczne parametry ACR i stan choroby w 15. i 29. dniu

Wyniki dostosowanych pediatrycznych wskaźników ACR, obejmujących składniki ogólnoustrojowe i artretyczne, były zgodne z ogólnymi wynikami wskaźników ACR. W 15. dniu średnia zmiana od wartości wyjściowej liczby stawów z aktywnym zapaleniem stawów i ograniczonym zakresem ruchu wynosiła odpowiednio –67 % i –73 % dla Ilaris (N = 43) w porównaniu ze średnią zmianą 0 % i 0 % w grupie placebo (N = 41). Średnia zmiana w skali bólu u pacjenta (0–100 mm wizualnej skali analogowej) w 15. dniu wyniosła –50,0 mm dla Ilaris (N = 43) w porównaniu z +4,5 mm dla placebo (N = 25). Średnia zmiana w skali bólu u pacjentów była zgodna w 29. dniu.

Dane badania G2301

G2301 – randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające zapobieganie nasileniom podczas leczenia lekiem Ilaris. Badanie składało się z dwóch części z dwoma niezależnymi punktami końcowymi podstawowymi (udane zmniejszenie dawki steroidów i czas do nasilenia). W części I (otwartej) 177 pacjentów zostało włączone i otrzymywało 4 mg/kg (do 300 mg) leku Ilaris, podawanego co 4 tygodnie przez okres do 32 tygodni. Pacjenci w części II (podwójnie ślepej) otrzymywali Ilaris 4 mg/kg lub placebo co 4 tygodnie do momentu zaobserwowania 37 nasileń.

Zmniejszenie dawki kortykosteroidów

Spośród 128 pacjentów przyjmujących kortykosteroidy i uczestniczących w części I badania, 92 pacjentów próbowało zmniejszyć dawkę kortykosteroidów. Pięćdziesiąt siedem (62 %) z nich zdołało znacząco zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, a 42 (46 %) całkowicie odstawiło kortykosteroidy.

Czas do pierwszego nasilenia

U pacjentów przyjmujących lek Ilaris w części II badania zaobserwowano zmniejszenie ryzyka nasilenia choroby o 64 % w porównaniu z grupą placebo (stosunek ryzyka 0,36; 95 % CI: 0,17–0,75; p = 0,0032). U sześćdziesięciu trzech z 100 pacjentów uczestniczących w części II badania w grupie placebo lub kanakimumabu nie zaobserwowano nasilenia choroby w okresie obserwacji (maksymalnie do 80 tygodni).

Wyniki badań G2305 i G2301 dotyczące stanu zdrowia i jakości życia

W trakcie leczenia lekiem Ilaris zaobserwowano klinicznie istotne poprawy funkcji fizycznej i jakości życia pacjentów. W badaniu G2305, według danych z kwestionariusza oceny stanu zdrowia dzieci, poprawa wyniosła 0,69 w grupie leku Ilaris w porównaniu z grupą placebo, co przekracza o 3,6 razy minimalną klinicznie istotną różnicę wynoszącą 0,19 (p = 0,0002). Średnia poprawa w porównaniu z wartością wyjściową na końcu części II badania G2301 wyniosła 0,88 (79 %). Statystycznie istotna poprawa w wynikach kwestionariusza oceny stanu zdrowia dzieci PF50 była obserwowana w grupie leku Ilaris w porównaniu z grupą placebo w badaniu G2305 (stan fizyczny p = 0,0012; dobrostan psychospołeczny p = 0,0017).

Połączona analiza skuteczności

Dane z pierwszych 12 tygodni leczenia lekiem Ilaris z badań G2305, G2301 oraz rozszerzonego badania zostały połączone w celu oceny skuteczności. Dane te wskazują na podobne poprawy w porównaniu z wartością wyjściową dostosowanych pediatrycznych wskaźników ACR i ich składowych już w 12. tygodniu w porównaniu z grupą kontrolną placebo (badanie G2305). W 12. tygodniu odsetek pacjentów osiągających dostosowane pediatryczne wskaźniki ACR30, 50, 70, 90 i 100 wynosił odpowiednio 70 %, 69 %, 61 %, 49 % i 30 %, podczas gdy 28 % pacjentów (N = 178) osiągnęło stan nieaktywny choroby.

Mimo ograniczeń wyników, dane badań klinicznych wskazują, że pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie tocyliczumabem lub anakinrą, mogą odpowiadać na leczenie kanakimumabem.

Badanie G2306

Badanie G2306 było otwartym badaniem oceniającym utrzymanie odpowiedzi na leczenie przy zmniejszeniu dawki kanakimumabu (2 mg/kg co 4 tygodnie) lub wydłużeniu interwału (4 mg/kg co 8 tygodni) u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów typu ogólnoustrojowego, którzy otrzymywali kanakimumab 4 mg/kg co 4 tygodnie. Siedemdziesięciu pięciu pacjentów w wieku od 2 do 22 lat, którzy utrzymywali stan nieaktywny choroby przez co najmniej 6 miesięcy z rzędu (remisja kliniczna) na monoterapii kanakimumabem, w tym pacjentów, którzy mogli utrzymać stan nieaktywny choroby po odstawieniu współistniejącego leczenia kortykosteroidami i/lub metotreksatem przez co najmniej 4 tygodnie, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania kanakimumabu 2 mg/kg co 4 tygodnie (N = 38) lub kanakimumabu 4 mg/kg co 8 tygodni (N = 37). Po 24 tygodniach 71 % (27/38) pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę (2 mg/kg co 4 tygodnie) i 84 % (31/37) pacjentów z wydłużonym interwałem dawkowania (4 mg/kg co 8 tygodni) mogło utrzymać stan nieaktywny choroby przez 6 miesięcy. Spośród pacjentów, którzy pozostawali w remisji klinicznej i kontynuowali dalsze zmniejszanie dawki (1 mg/kg co 4 tygodnie) lub wydłużenie interwału dawkowania (4 mg/kg co 12 tygodni), odpowiednio 93 % (26/28) i 91 % (30/33) pacjentów mogło utrzymać stan nieaktywny choroby przez 6 miesięcy. Pacjentom, którzy utrzymywali stan nieaktywny choroby przez dodatkowe 6 miesięcy przy tej minimalnej dawce, umożliwiono odstawienie kanakimumabu. Ogółem 33 % (25/75) pacjentów losowo przydzielonych do zmniejszenia dawki lub wydłużenia interwału dawkowania mogło odstawić leczenie kanakimumabem i utrzymać stan nieaktywny choroby przez 6 miesięcy. Częstość występowania działań niepożądanych w obu grupach leczenia była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących kanakimumab 4 mg/kg co 4 tygodnie.

Choroba Stilla u dorosłych (AOSD)

Skuteczność stosowania kanakimumabu w dawce 4 mg/kg (maksymalnie do 300 mg), podawanego co 4 tygodnie pacjentom z AOSD, w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 36 pacjentów (w wieku od 22 do 70 lat) była podobna do tej obserwowanej u pacjentów z SJIA. W badaniu GDE01T większy odsetek pacjentów (12/18, 66,7 %) w grupie kanakimumabu niż w grupie placebo (7/17, 41,2 %) wykazał poprawę w porównaniu z wartością wyjściową aktywności choroby według skali DAS28-ESR > 1,2 w 12. tygodniu, co nie osiągnęło istotności statystycznej (stosunek szans 2,86, różnica w leczeniu [%] 25,49 [95 % CI: 9,43, 55,80]). Do 4. tygodnia 7 z 18 pacjentów (38,9 %) stosujących kanakimumab osiągnęło remisję DAS28-ESR w porównaniu z 2 z 17 pacjentów (11,8 %) otrzymujących placebo.

Dane te są zgodne z wynikami połączonej analizy skuteczności 418 pacjentów z SJIA, która wykazała, że skuteczność kanakimumabu w podgrupie pacjentów z SJIA w wieku od 16 do < 20 lat (n = 34) odpowiadała skuteczności obserwowanej u pacjentów w wieku do 16 lat (n = 384).

Zapalenie stawów podagrycznych

Skuteczność Ilaris w leczeniu ostrych napadów zapalenia stawów podagrycznych została wykazana w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnie badaniach u pacjentów z częstymi napadami zapalenia stawów podagrycznych (3 lub więcej napadów w ciągu ostatnich 12 miesięcy) i niemożnością stosowania NLPZ lub kolchicyny (z powodu przeciwwskazań, nietolerancji lub niewystarczającej skuteczności). Badania trwały 12 tygodni z 12-tygodniowym podwójnie ślepym rozszerzeniem. Łącznie 225 pacjentom podano Ilaris podskórnie w dawce 150 mg, a 229 pacjentom podano wewnątrzmięśniowo triamcinolonu acetonid (TA) w dawce 40 mg w momencie rozpoczęcia badania i po nawrocie napadu. Średnia liczba napadów zapalenia stawów podagrycznych w ciągu ostatnich 12 miesięcy wynosiła 6,5. Ponad 85 % pacjentów miało choroby współistniejące, w tym nadciśnienie tętnicze (60 %), cukrzycę (15 %), chorobę wieńcową (12 %) i przewlekłe choroby nerek stadium ≥ 3 (25 %). Około jedna trzecia pacjentów włączonych do badania (76 [33,8 %] w grupie Ilaris i 84 [36,7 %] w grupie triamcinolonu) nie mogła stosować NLPZ i kolchicyny (nietolerancja, przeciwwskazania lub brak odpowiedzi). Terapia towarzysząca obniżająca poziom uratów (ULT) była stosowana u 42 % pacjentów przy włączeniu do badania.

Pierwotnymi punktami końcowymi były: (I) nasilenie bólu przy zapaleniu stawów podagrycznych (według wizualnej skali analogowej, VAS) po 72 godzinach od podania dawki oraz (II) czas do pierwszego nowego napadu zapalenia stawów podagrycznych.

W populacji ogólnej badania nasilenie bólu było statystycznie istotnie niższe po stosowaniu Ilaris 150 mg w porównaniu z triamcinolonu acetonidem po 72 godzinach. Ilaris zmniejsza również ryzyko dalszych napadów (patrz tabela 4).

Wyniki skuteczności w podgrupie pacjentów, którzy nie mogą stosować NLPZ i kolchicyny, oraz tych, którzy przyjmowali ULT, nie uzyskali efektu z ULT lub mieli przeciwwskazania do ULT (N = 101), były zgodne z wynikami badania w populacji ogólnej, z istotnymi różnicami statystycznymi w porównaniu z triamcinolonu acetonidem pod względem nasilenia bólu po 72 godzinach (–10,2 mm, p = 0,0208) i zmniejszenia ryzyka dalszych napadów (stosunek ryzyka 0,39, p = 0,0047 w 24. tygodniu).

Wyniki skuteczności dla skróconej podgrupy ograniczonej do pacjentów stosujących ULT (N = 62) przedstawiono w tabeli 4. Leczenie Ilaris przyczyniło się do zmniejszenia bólu i zmniejszenia ryzyka dalszych napadów u pacjentów stosujących ULT, którzy nie mogą stosować NLPZ i kolchicyny, choć różnica w leczeniu w porównaniu z triamcinolonu acetonidem była mniej wyraźna niż w populacji ogólnej badania.

Tabela 4. Skuteczność w populacji ogólnej badania i podgrupie pacjentów stosujących ULT, którzy nie mogą stosować NLPZ lub kolchicyny

Wyniki badań bezpieczeństwa wykazały zwiększoną liczbę przypadków niepożądanych zdarzeń po podaniu kanakinumabu w porównaniu z triamcinolonu acetonidem: 66 % wobec 53 % pacjentów, u których wystąpiły jakiekolwiek niepożądane zdarzenia, oraz 20 % wobec 10 % pacjentów, u których wystąpiły przypadki infekcji, w ciągu 24 tygodni.

Pacjenci starsi

Ogólnie skuteczność, bezpieczeństwo i profil tolerancji Ilaris u pacjentów starszych (≥ 65 lat) były porównywalne z takimi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Pacjenci poddawani terapii obniżającej poziom uratów (ULT)

W badaniach klinicznych Ilaris stosowano bezpiecznie razem z ULT. W ogólnej populacji badawczej pacjenci poddawani terapii ULT wykazywali mniejsze zmniejszenie bólu i niższe ryzyko kolejnych napadów artretyzmu podagrycznego w porównaniu z pacjentami nie poddawanymi terapii ULT.

Immunogenność

Nie zaobserwowano żadnych reakcji anafilaktycznych u pacjentów otrzymujących Ilaris.

Przeciwciała przeciwko lekowi Ilaris obserwowano u około 1,5 %, 3 % i 2 % pacjentów otrzymujących Ilaris w leczeniu okresowych zespołów związanych z kriopiryną, systematycznego młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego (SJIA) i artretyzmu podagrycznego, odpowiednio.

Przeciwciała przeciwko kanakinumabowi nie zaobserwowano u pacjentów z zespołem TRAP, zespołem HID/MKD oraz FMF, którzy otrzymywali dawki 150 mg i 300 mg przez 16 tygodni leczenia.

Populacja pediatryczna

Właściciel doprowadził do końca cztery plany badań pediatrycznych dotyczących kanakinumabu (dla zespołu CAP, SJIA, FMF – zespół HID/MKD oraz zespół TRAP, odpowiednio). Informacje o produkcie zostały zaktualizowane, aby uwzględnić wyniki badań stosowania kanakinumabu w populacji pediatrycznej.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań Ilaris we wszystkich podkategorii badań populacji pediatrycznej w przypadku artretyzmu podagrycznego.

Farmakokinetyka.

Zespoły okresowe związane z kriopiryną (CAPS)

Wchłanianie

Maksymalna stężenie surowicy kanakinumabu (Cmax) obserwowano około 7 dni po jednorazowym podaniu podskórnie dawki 150 mg dorosłym pacjentom z CAPS. Średni okres półtrwania wynosił 26 dni. Średnie wartości Cmax i AUCinf po jednorazowym podaniu podskórnym dawki 150 mg typowemu dorosłemu pacjentowi z CAPS (70 kg) wynosiły 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Szacowana biodostępność po podaniu podskórnym kanakinumabu wynosi 66 %. Parametry ekspozycji (np. AUC i Cmax) zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,30 do 10,0 mg/kg podanych w formie dożylnej infuzji lub od 150 do 600 mg w formie iniekcji podskórnej. Prognozowane wartości stężenia w stanie stacjonarnym (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po podaniu podskórnemu dawki 150 mg (lub 2 mg/kg) co 8 tygodni były nieco wyższe u pacjentów o masie ciała 40–70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) w porównaniu z pacjentami o masie ciała < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) i > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Oczekiwany współczynnik akumulacji wynosił 1,3 po 6 miesiącach podawania podskórnego dawki 150 mg kanakinumabu co 8 tygodni.

Rozkład

Kanakinumab wiąże się z IL-1 beta w surowicy krwi. Objętość rozkładu (Vss) kanakinumabu zależy od masy ciała. Szacowana objętość wynosi 6,2 litra u pacjentów z zespołem okresowym związanym z kriopiryną o masie ciała 70 kg.

Eliminacja

Widoczny klirens (CL/F) kanakinumabu zwiększa się wraz z masą ciała. Szacuje się, że wynosi on 0,17 l/dzień u pacjentów z zespołem okresowym związanym z kriopiryną o masie ciała 70 kg oraz 0,11 l/dzień u pacjentów z systematycznym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym o masie ciała 33 kg.

Nie zaobserwowano żadnych oznak przyspieszonego klirensu ani zależnych od czasu zmian właściwości farmakokinetycznych kanakinumabu po powtarzanym podaniu. Po skorygowaniu masy ciała nie zaobserwowano różnic farmakokinetycznych w zależności od płci ani wieku pacjenta.

Zespół TRAP, zespół HID/MKD i FMF

Biodostępność u pacjentów z zespołem TRAP, zespołem HID/MKD oraz FMF nie była odrębnie określana. Widoczny klirens (CL/F) w populacji z zespołem TRAP, zespołem HID/MKD oraz FMF przy masie ciała 55 kg (0,14 l/dzień) był porównywalny z populacją z zespołem CAP przy masie ciała 70 kg (0,17 l/dzień). Widoczny objętość rozkładu (V/F) wynosiła 4,96 l przy masie ciała 55 kg.

Po powtarzanym podaniu podskórnemu dawki 150 mg co 4 tygodnie minimalne stężenie kanakinumabu w 16. tygodniu (Cmin) szacowano na 15,4±6,6 µg/ml. Szacowana stacjonarna AUCtau wynosiła 636,7 ± 260,2 µg*d/ml.

Choroba Stilla (systematyczne młodzieńcze zapalenie stawów idiopatyczne (SJIA) i dorosła choroba Stilla (AOSD))

Biodostępność u pacjentów z systematycznym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym nie była odrębnie określana. Widoczny klirens na kilogram masy ciała (CL/F na 1 kg) porównywano w grupach pacjentów z systematycznym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym oraz z zespołem okresowym związanym z kriopiryną (0,004 l/dzień/kg). Widoczny objętość rozkładu na kilogram masy ciała (V/F na kg) wynosiła 0,14 l/kg.

Po podaniu powtarzanych dawek 4 mg/kg co 4 tygodnie współczynnik kumulacji kanakinumabu był 1,6 razy wyższy u pacjentów z systematycznym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym. Stan stacjonarny osiągany był po 110 dniach. Ogólne prognozowane średnie wartości (±SD) Cmin,ss, Cmax,ss oraz AUC,ss4w wynosiły odpowiednio 14,7±8,8 µg/ml, 36,5 ± 14,9 µg/ml oraz 696,1 ± 326,5 µg*dzień/ml.

W grupach wiekowych AUCss4w wynosił 692, 615, 707 oraz 742 µg*dzień/ml u pacjentów w wieku 2–3, 4–5, 6–11 oraz 12–19 lat, odpowiednio. Po stratyfikacji według masy ciała zaobserwowano niższą (o 30–40 %) medianę ekspozycji Cmin,ss (11,4 w porównaniu z 19 µg/ml) oraz AUCss (594 w porównaniu z 880 µg*dzień/ml) w kategorii pacjentów o niższej masie ciała (≤ 40 kg) w porównaniu z pacjentami o wyższej masie ciała (> 40 kg).

Na podstawie analizy modelowania farmakokinetyki populacyjnej farmakokinetyka kanakinumabu u młodych dorosłych pacjentów z SJIA w wieku od 16 do 20 lat była podobna do takiej u pacjentów poniżej 16 roku życia. Prognozowana ekspozycja kanakinumabu w stanie stacjonarnym przy dawce 4 mg/kg (maksymalnie 300 mg) u pacjentów w wieku powyżej 20 lat była porównywalna z taką u pacjentów z SJIA poniżej 20 roku życia.

Pacjenci z artretyzmem podagrycznym

Biodostępność u pacjentów z artretyzmem podagrycznym nie była określana. Widoczny klirens na kilogram masy ciała (CL/F na 1 kg) porównywano w grupach pacjentów z artretyzmem podagrycznym i CAPS (0,004 l/dzień/kg). Średnia ekspozycja u typowego pacjenta z artretyzmem podagrycznym (93 kg) po jednorazowym podaniu podskórnemu dawki 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml i AUCinf: 495 µg*dzień/ml) była niższa niż u typowych pacjentów z CAPS o masie ciała 70 kg (15,9 µg/ml i 708 µg*dzień/ml). Jest to zgodne z obserwowanym zwiększeniem CL/F w zależności od masy ciała.

Oczekiwany współczynnik kumulacji był 1,1 razy wyższy po podaniu podskórnemu kanakinumabu w dawce 150 mg co 12 tygodni.

Dzieci

Maksymalne stężenie kanakinumabu osiągano w ciągu 2–7 dni po jednorazowym podaniu podskórnemu kanakinumabu w dawce 150 mg lub 2 mg/kg u pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 lat. Okres półtrwania wahał się od 22,9 do 25,7 dnia, podobnie jak u dorosłych. Na podstawie analizy modelowania farmakokinetyki farmakokinetyka kanakinumabu u dzieci w wieku od 2 do 4 lat była analogiczna do takiej u pacjentów powyżej 4 roku życia.

Stwierdzono, że po podaniu podskórnemu stopień wchłaniania zmniejsza się z wiekiem i przyspiesza się u młodszych pacjentów. W związku z tym Tmax był krótszy (3,6 dnia) u młodszych pacjentów z systematycznym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym (2–3 lata) w porównaniu z starszymi pacjentami z systematycznym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym (12–19 lat; Tmax: 6 dni). Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na biodostępność (AUCss).

Dodatkowa analiza farmakokinetyczna wykazała, że farmakokinetyka kanakinumabu u 6 pacjentów poniżej 2 roku życia z zespołem okresowym związanym z kriopiryną była podobna do farmakokinetyki u dzieci w wieku 2–4 lat. Modelowanie populacyjne farmakokinetyki wskazuje, że prognozowane poziomy ekspozycji po dawce 2 mg/kg były porównywalne u dzieci z zespołem okresowym związanym z kriopiryną, ale były o 40 % niższe u pacjentów o bardzo niskiej masie ciała, np. 10 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami (dawka 150 mg/kg). Jest to zgodne z wyższymi poziomami ekspozycji w grupach pacjentów z zespołem okresowym związanym z kriopiryną o wyższej masie ciała.

Farmakokinetyka jest taka sama u dzieci z zespołem okresowym związanym z kriopiryną, zespołem TRAP, zespołem HID/MKD i FMF oraz systematycznym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym.

Pacjenci starsi

Nie zaobserwowano żadnych zmian parametrów farmakokinetycznych na podstawie klirensu lub objętości rozkładu u pacjentów starszych i dorosłych pacjentów poniżej 65 roku życia.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazały specyficznego ryzyka dla człowieka na podstawie badań reaktywności krzyżowej, wielokrotnego podawania, toksyczności immunologicznej, toksyczności rozrodczej i toksyczności u dzieci, przeprowadzonych z kanakinumabem lub mysimi przeciwciałami przeciwko mysim IL-1 beta.

Ponieważ kanakinumab wiąże się z IL-1 beta u zwierząt (C. jacchus) i człowieka z podobną powinnością, bezpieczeństwo kanakinumabu badano na zwierzętach. Nie odnotowano żadnych skutków ubocznych kanakinumabu po podaniu zwierzętom leku dwa razy w tygodniu przez 26 tygodni ani w badaniu toksyczności rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych zwierząt. Stężenia w osoczu, które były dobrze tolerowane u zwierząt, przekraczały co najmniej 42 razy (Cmax) i 78 razy (CAVG) stężenia w osoczu u pacjentów pediatrycznych z CAPS (masa ciała 10 kg), którym podawano kliniczne dawki kanakinumabu do 8 mg/kg podskórnie co 8 tygodni. Ponadto przeciwciała przeciwko kanakinumabowi nie zostały wykryte w tych badaniach. Nie wykazano żadnej niespecyficznej tkankowej reaktywności krzyżowej po nałożeniu kanakinumabu na zdrowe tkanki człowieka.

Formalnych badań kancerogenności kanakinumabu nie przeprowadzono.

W badaniu rozwoju zarodka i płodu u zwierząt kanakinumab nie wykazał toksycznego wpływu na organizm matki, embriotoksyczności ani działania teratogennego po podaniu w trakcie organogenezy.

Nie odnotowano żadnych skutków ubocznych z mysimi przeciwciałami przeciwko mysim IL-1 beta w szeregu badań rozrodczych i badaniach na młodych myszach. Przeciwciała przeciwko mysim IL-1 beta nie wykazały negatywnego wpływu na płód ani na wzrost noworodka po podaniu matce w późnym okresie ciąży, podczas porodu i karmienia piersią. Wysokie dawki stosowane w tych badaniach były maksymalnie skuteczne pod względem hamowania aktywności IL-1 beta.

Badania immunotoksykologiczne na myszach z mysimi przeciwciałami przeciwko mysim IL-1 beta wykazały, że neutralizacja IL-1 beta nie ma żadnego wpływu na wskaźniki immunologiczne i nie powoduje zaburzeń funkcji immunologicznej u myszy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zespoły nawracającej gorączki

Ilaris stosuje się w leczeniu następujących zespołów nawracającej autozapalnej gorączki u dorosłych, nastolatków i dzieci od 2. roku życia.

Zespoły okresowe związane z kriopiryną

Leczenie okresowych zespołów związanych z kriopiryną u dorosłych, nastolatków i dzieci od 2. roku życia o masie ciała 7,5 kg lub wyższej, w tym:

• zespół Muckle’a–Wells’a;
• noworodkowe wieloukładowe zapalenie – przewlekły dziecięcy neurologiczny, skórno-stawowy zespół (NOMID/CINCA);
• ciężkie postacie dziedzicznego zespół autozapalnego zimna / dziedzicznej zimniczki pokrzywkowej z objawami niecharakterystycznymi dla zimniczki pokrzywkowej związanej z zimnem.

Zespół okresowy związany z receptorem czynnika martwicy nowotworów (TRAPS).

Zespół hiperimmunoglobuliny D (HID) / niedobór mewalonianokinazy (MKD).

Dziedziczna gorączka śródziemnomorska (FMF).

Należy stosować w połączeniu z kolkichiną, jeśli to konieczne.

Ilaris jest również wskazany w leczeniu następujących chorób:

Choroba Stilla

Ilaris jest wskazany w leczeniu aktywnej choroby Stilla, w tym dorosłej choroby Stilla (AOSD) i systematycznego młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego (SJIA) u pacjentów od 2. roku życia, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejszą terapię niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i kortykosteroidami doustnymi. Ilaris może być stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z metotreksatem.

Zapalenie stawów podagryczne

Objawowe leczenie dorosłych pacjentów z częstymi napadami zapalenia stawów podagrycznych (co najmniej 3 napady w ciągu ostatnich 12 miesięcy) w przypadkach, gdy niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) i kolkichina są przeciwwskazane, nie są tolerowane lub nie zapewniają wystarczającego efektu, a powtarzające się leczenie kortykosteroidami nie jest akceptowalne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Aktywne, ciężkie infekcje.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje kanakimumabu z innymi lekami nie były oceniane w oficjalnych badaniach.

Zwiększenie liczby przypadków ciężkich infekcji było związane z podawaniem innego inhibitorem IL-1 w połączeniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF). Nie zaleca się stosowania kanakimumabu w połączeniu z inhibitorami TNF, ponieważ zwiększa to ryzyko ciężkich infekcji.

Aktywność enzymów wątrobowych CYP450 może być hamowana przez cytokiny stymulujące przewlekłe zapalenie, takie jak interleukina-1 beta (IL-1 beta). W związku z tym aktywność CYP450 może ulec zmianie podczas stosowania silnej terapii hamującej działanie cytokin, np. kanakimumabu. Ma to znaczenie kliniczne w przypadku substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, gdy dawkowanie odbywa się indywidualnie. Na początku stosowania kanakimumabu w połączeniu z tym typem leku należy prowadzić monitorowanie terapeutyczne efektu lub stężenia substancji czynnej i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Brak danych dotyczących wpływu szczepionek żywych lub wtórnego przeniesienia infekcji ze szczepionkami żywymi u pacjentów stosujących kanakimumab. W związku z tym szczepionek żywych nie należy podawać jednocześnie z Ilarisem, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Jeśli szczepienie szczepionkami żywymi jest planowane po rozpoczęciu leczenia kanakimumabem, zaleca się przerwę nie krótszą niż 3 miesiące po ostatniej iniekcji kanakimumabu i przed kolejną iniekcją.

Wyniki badania przeprowadzonego wśród zdrowych dorosłych ochotników wykazały, że jedna dawka 300 mg leku Ilaris nie wpływa na indukcję i utrzymanie odpowiedzi przeciwciał po szczepieniu przeciw grypie lub szczepionką przeciwko meningokokom opartą na glikozylowanym białku.

Wyniki 56-tygodniowego otwartego badania pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną w wieku do 4 lat wykazały, że u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali nieożywione szczepionki będące standardem szczepień dziecięcych, wytworzyły się poziomy przeciwciał chroniących.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie dokumentować nazwę handlową oraz numer serii zastosowanego leku.

Infekcje

Stosowanie kanakynumabu wiązało się ze zwiększoną liczbą przypadków infekcji ciężkich. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów infekcji zarówno podczas, jak i po leczeniu kanakynumabem. Lekarze powinni zachować ostrożność przy stosowaniu kanakynumabu u pacjentów z obecnymi infekcjami, z wywiadem nawracających infekcji lub z chorobami stanów predysponujących do infekcji.

Leczenie okresowych zespołów związanych z kriopiną (CAP), zespołu TRAP, zespołu HID/MKD, choroby FMF oraz choroby Still’a (SJIA i AOSD)

Nie należy stosować kanakynumabu podczas aktywnej infekcji wymagającej interwencji medycznej.

Leczenie artretyzmu podagrycznego

Nie należy stosować kanakynumabu podczas aktywnej infekcji.

Jednoczesnego stosowania leku Ilaris z inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (TNF) nie zaleca się, ponieważ może to zwiększyć ryzyko ciężkich infekcji (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zarejestrowano pojedyncze przypadki nietypowych lub oportunystycznych infekcji (w tym aspergilozy, nietypowych infekcji mikobakteriami, opryszczycy opaskowej) podczas leczenia kanakynumabem. Jednakże nie można wykluczyć związku przyczynowego kanakynumabu z tymi zdarzeniami.

Badanie przesiewowe na gruźlicę

W badaniach klinicznych około 12% pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiną, którzy otrzymywali kanakynumab bez klinicznych objawów ukrytej lub aktywnej infekcji gruźlicy, miało pozytywny wynik testu tuberkulinowego (PPD).

Nie wiadomo, czy stosowanie inhibitorów interleukiny-1 (IL-1), takich jak kanakynumab, zwiększa ryzyko reaktywacji gruźlicy. Przed rozpoczęciem terapii należy przebadać wszystkich pacjentów pod kątem obecności aktywnej i utajonej gruźlicy. Lekarz powinien dokładnie przeanalizować wywiad medyczny. U wszystkich pacjentów (w zależności od lokalnych zaleceń) należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (np. test tuberkulinowy, test wydzielania interferonu gamma lub prześwietlenie klatki piersiowej). Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju objawów gruźlicy zarówno podczas, jak i po leczeniu kanakynumabem. Pacjent powinien wiedzieć, że w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na gruźlicę (np. trwający kaszel, utrata masy ciała, subfebrilia) podczas terapii kanakynumabem, należy skontaktować się z lekarzem. W przypadku pozytywnego testu Mantoux, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem, należy rozważyć alternatywne metody badania przesiewowego na infekcję gruźliczą.

Neutropenia i leukopenia

Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] < 1,5 × 10⁹/l) oraz leukopenia występowały przy stosowaniu leków hamujących IL-1, w tym kanakynumabu. Nie należy rozpoczynać leczenia kanakynumabem u pacjentów z neutropenią lub leukopenią. Zaleca się ocenę poziomu białych krwinek, w tym liczby neutrofili, przed rozpoczęciem leczenia oraz po 1 i 2 miesiącach od jego rozpoczęcia. U pacjentów z przewlekłą chorobą lub poddawanych ponownemu leczeniu zaleca się również okresowe monitorowanie poziomu białych krwinek podczas terapii. W przypadku wystąpienia stanu neutropenicznego lub leukopenicznego należy dokładnie monitorować poziom białych krwinek oraz rozważyć konieczność przerwania leczenia.

Nowotwory złośliwe

Zarejestrowano przypadki nowotworów złośliwych u pacjentów stosujących kanakynumab. Ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych podczas stosowania inhibitorów IL-1 nie jest znane.

Reakcje nadwrażliwości

Zarejestrowano przypadki wskazujące na reakcje nadwrażliwości podczas stosowania kanakynumabu. Większość z tych przypadków miała łagodny przebieg. W trakcie klinicznego rozwoju Ilaris u ponad 2600 pacjentów nie odnotowano reakcji anafilaktycznych ani anafilakto-widnych. Jednakże ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości, które nie są rzadkością przy stosowaniu białek wstrzykiwanych, nie może być wykluczone.

Funkcja wątroby

Funkcja wątroby

W badaniach klinicznych zarejestrowano krótkotrwałe i bezobjawowe przypadki podwyższenia poziomu transaminaz surowiczych lub bilirubiny.

Szczepienia

Brak danych dotyczących ryzyka wtórnego przeniesienia infekcji z żywymi (osłabionymi) szczepionkami u pacjentów stosujących kanakynumab. W związku z tym nie należy podawać szczepionek żywych jednocześnie z kanakynumabem, chyba że korzyści znacznie przewyższają ryzyko.

Przed rozpoczęciem terapii kanakynumabem dorosłym pacjentom i dzieciom zaleca się, jeśli to konieczne, wykonanie wszystkich szczepień, w tym szczepionki przeciwko pneumokokom oraz inaktywowanej szczepionki przeciw grypie (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Mutacja genu NLRP3 u pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiną

Doświadczenie kliniczne u pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiną bez potwierdzonej mutacji w genie NLRP3 jest ograniczone.

Zespół aktywacji makrofagów u pacjentów z chorobą Still’a

Zespół aktywacji makrofagów to znany stan zagrażający życiu, który może się rozwijać u pacjentów z chorobami reumatycznymi, w szczególności u pacjentów z chorobą Still’a. W przypadku rozwoju zespołu aktywacji makrofagów lub podejrzenia takiego stanu, ocena i leczenie powinny być rozpoczęte jak najszybciej. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy infekcji lub nasilenie objawów choroby Still’a, które są znane jako mechanizm uruchamiający zespół aktywacji makrofagów. Dane z badań klinicznych wskazują, że kanakynumab najprawdopodobniej nie zwiększa ryzyka rozwoju zespołu aktywacji makrofagów u pacjentów z chorobą Still’a, jednak nie pozwalają one na jednoznaczne wnioski.

Reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS)

Rzadko u pacjentów otrzymujących Ilaris, głównie z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów typu systemowego (SJIA), zgłaszano reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci z DRESS mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ ten stan może prowadzić do śmiertelnego wyniku. Jeśli występują objawy DRESS i nie można ustalić alternatywnej etiologii, Ilaris nie powinien być ponownie stosowany; należy rozważyć inne leczenie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia kanakynumabem oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania leku Ilaris u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ leku na funkcję rozrodczą. Ryzyko dla płodu/matyki jest nieznane. Dlatego kobiety w ciąży lub planujące zajście w ciążę powinny stosować lek tylko po dokładnej ocenie korzyści i możliwego ryzyka.

Badania na zwierzętach wykazują, że kanakynumab przechodzi przez łożysko i występuje w organizmie płodu. Brak danych u ludzi, jednakże ponieważ kanakynumab jest immunoglobuliną klasy G (IgG1), oczekuje się jego przechodzenia przez łożysko. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednakże nie zaleca się podawania szczepionek żywych noworodkom, które były narażone na działanie kanakynumabu in utero, w ciągu 16 tygodni od ostatniej dawki kanakynumabu podanej matce przed porodem. Kobiety, które otrzymywały kanakynumab w czasie ciąży, powinny zostać poinstruowane o konieczności poinformowania lekarza noworodka przed podaniem szczepień.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kanakynumab wydzielany jest z mlekiem matki. Pytanie o stosowanie leku Ilaris u kobiet karmiących piersią należy rozważać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

Fertylność

Nie przeprowadzono badań potencjalnego wpływu Ilaris na płodność u ludzi.

Kanakynumab nie wpływał na parametry płodności u samców zwierząt (C. jacchus). Przeciwciała przeciwko mysiej IL-1 beta nie wywierały niepożądanych efektów na płodność u samców i samic myszy.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych.

Ilaris ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych. Leczenie lekiem Ilaris może prowadzić do zawrotów głowy/vertigo lub osłabienia (patrz dział „Działania niepożądane”). Pacjenci doświadczający takich objawów podczas leczenia lekiem Ilaris powinni odczekać, aż objawy ustąpią, zanim będą prowadzili samochód lub korzystali z urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki

Zespoły okresowe związane z kriopiryną (zespoły CAP), zespół okresowy związany z receptorem czynnika martwicy nowotworów (zespoł TRAP), zespół hiperimmunoglobuliny D (zespoł HID)/niedobór mewalonianokinazy (MKD), rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) oraz choroba Stilla

Leczenie należy rozpoczynać na pisemne zalecenie oraz pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu odpowiednich stanów.

Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzykiwania, pacjenci lub ich opiekunowie mogą samodzielnie podawać Ilaris, jeśli lekarz uzna to za stosowne i uzasadnione pod względem medycznym.

Zalecane dawki początkowe leku Ilaris dla dorosłych, młodzieży oraz dzieci powyżej 2. roku życia z zespołami okresowymi związanymi z kriopiryną (zespoły CAP):

Dorośli i dzieci powyżej 4. roku życia:

• 150 mg dla pacjentów o masie ciała > 40 kg;
• 2 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≥ 15 kg i ≤ 40 kg;
• 4 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≥ 7,5 kg i < 15 kg.

Dzieci w wieku od 2 do 4 lat:

• 4 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≥ 7,5 kg.

Te dawki podaje się co osiem tygodni w postaci pojedynczej dawki wstrzykiwanej podskórnie.

Jeśli po dawce początkowej 150 mg lub 2 mg/kg nie osiągnięto satysfakcjonującego efektu klinicznego (zniknięcie wysypki i innych objawów ogólnych) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia, można podać drugą dawkę leku Ilaris 150 mg lub 2 mg/kg. Po osiągnięciu efektu klinicznego leczenie należy kontynuować w zintensyfikowanym trybie dawkowania: 300 mg lub 2 mg/kg co 8 tygodni. Jeśli po tej zwiększonej dawce nie osiągnięto satysfakcjonującego efektu klinicznego w ciągu 7 dni, można podać trzecią dawkę leku Ilaris 300 mg lub 4 mg/kg. Po osiągnięciu pełnego efektu klinicznego leczenie należy kontynuować w zintensyfikowanym trybie dawkowania: 600 mg lub 8 mg/kg co 8 tygodni, na podstawie indywidualnej oceny klinicznej.

Jeśli po dawce początkowej 4 mg/kg nie osiągnięto satysfakcjonującego efektu klinicznego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia, można podać drugą dawkę leku Ilaris 4 mg/kg. Po osiągnięciu pełnego efektu klinicznego leczenie należy kontynuować w zintensyfikowanym trybie dawkowania: 8 mg/kg co 8 tygodni, na podstawie indywidualnej oceny klinicznej.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania dawek w odstępach krótszych niż 4 tygodnie oraz dawek wyższych niż 600 mg lub 8 mg/kg jest ograniczone.

Choroba Still’a (SJIA i AOSD)

Zalecana dawka leku Ilaris u pacjentów z chorobą Still’a (choroba Still’a dorosłych (AOSD) i uogólniony młodzieńczy zapalenie stawów idiopatyczne), których masa ciała
≥ 7,5 kg, wynosi 4 mg/kg (maksymalnie 300 mg) co cztery tygodnie w formie podskórnej iniekcji. Decyzja o kontynuowaniu leczenia lekiem Ilaris u pacjentów bez poprawy klinicznej należy do lekarza.

Choroba podagra

Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu choroby podagry oraz stosowaniu leków biologicznych. Lek Ilaris powinien być podawany przez personel medyczny.

Należy rozpocząć leczenie hiperurikemii odpowiednią terapią obniżającą lub optymalizującą stężenie kwasu moczowego (ULT). Kanakinumab należy stosować jako terapię na żądanie w leczeniu napadów zapalenia stawów podagrycznych.

Wymagany jest kontrolowany lekami stan hiperurikemii z odpowiednią terapią obniżającą poziom kwasu moczowego. Ilaris należy stosować jako terapię na żądanie w leczeniu zapaleń stawów podagrycznych.

Zalecana dawka leku Ilaris u dorosłych pacjentów z zapaleniem stawów podagrycznych wynosi 150 mg podskórnie jako dawka pojedyncza w czasie napadu. Aby osiągnąć maksymalny efekt, Ilaris należy stosować jak najszybciej po wystąpieniu napadu zapalenia stawów podagrycznych.

Pacjentom, u których nie zaobserwowano efektu w wczesnym etapie leczenia, nie należy ponownie podawać Ilaris. U pacjentów, u których zaobserwowano efekt i którzy wymagają ponownego leczenia, odstęp między dawkami powinien wynosić co najmniej 12 tygodni.

Osobliwe populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa u pacjentów w wieku powyżej
65 lat.

Niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących stosowania leku Ilaris u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek dostosowanie dawki nie jest wymagane. Jednakże doświadczenie kliniczne stosowania leku u tych pacjentów jest ograniczone.

Sposób stosowania

Do podania podskórnego.

Miejsca iniekcji: górna część uda, brzuch, ramię lub pośladki. Zaleca się wybieranie innego miejsca iniekcji za każdym razem, gdy lek jest podawany, aby uniknąć bólu. Należy unikać obszarów, w których występuje uszkodzona skóra, siniaki lub wysypka. Należy unikać podawania w tkance bliznowatej, ponieważ może to zmniejszyć skuteczność kanakinumabu.

Każdy fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i do indywidualnego podania jednej dawki. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie właściwej techniki iniekcji, pacjenci lub ich opiekunowie mogą samodzielnie podawać kanakinumab, jeśli lekarz uzna to za stosowne, pod warunkiem dalszego nadzoru medycznego.

Instrukcje dotyczące stosowania

Ilaris, roztwór do wstrzykiwań 150 mg/ml, dostarczany jest w fiolce jednorazowej do indywidualnego stosowania.

Przed iniekcją należy ogrzać fiolkę do temperatury pokojowej. Roztwór powinien być wolny od widocznych cząstek, przezroczysty lub odbarwiony. Roztwór powinien być bezbarwny, ale może mieć nieznaczny brązowoczerwony odcień. Używając igły 18 G lub 21 G × 2 cale (50 mm) (lub podobnej dostępnej na rynku), ostrożnie napełnić strzykawkę o pojemności 1 ml niezbędną ilością roztworu w zależności od stosowanej dawki.

Po napełnieniu strzykawki niezbędną ilością roztworu, zakryć nakrętkę, odłączyć igłę do napełnienia od strzykawki, dołączyć igłę 27 G × 0,5 cala (13 mm) (lub podobną dostępną na rynku) i natychmiast podać roztwór podskórnie.

Unieszkodliwianie

Nieużywany lek lub odpady należy unieszkodliwić zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować, jak unieszkodliwiać fiolki, strzykawki i igły zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Zespół okresowy związany z kriopiryną (CAP), zespół TRAP, zespół HID/MKD oraz FMF

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Ilaris u dzieci poniżej 2. roku życia z zespołem okresowym związanym z kriopiryną, zespołem TRAP, zespołem HID/MKD oraz FMF. Dane dostępne obecnie opisano w sekcjach „Farmakokinetyka”, „Farmakodynamika”, „Działania niepożądane”, jednak nie można sformułować żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Uogólniony młodzieńczy zapalenie stawów idiopatyczne (SJIA)

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Ilaris u dzieci poniżej 2. roku życia z uogólnionym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym.

Choroba podagra

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Ilaris u dzieci wskazanym do leczenia choroby podagry.

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące przedawkowania są ograniczone. W trakcie wczesnych badań pacjenci oraz zdrowi ochotnicy otrzymywali dawki do 10 mg/kg dożylnie lub podskórnie bez żadnych objawów ostrej toksyczności leku.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta i, w razie potrzeby, natychmiastowe rozpoczęcie odpowiedniej terapii objawowej.

Efekty uboczne.

Do ślepych otwartych badań klinicznych zakwalifikowano około 2300 pacjentów, w tym około 250 dzieci (w wieku od 2 do 17 lat) z rozpoznaniami: okresowe zespoły związane z kriopiryną, młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów typu ogólnoustrojowego, artretyzm podagryczny lub inne choroby zależne od IL-1β, a także zdrowych ochotników. Najczęstsze reakcje uboczne to infekcje (np. infekcje dróg oddechowych górnych). Większość reakcji była łagodna lub umiarkowana. Długotrwałe leczenie nie wpływało na rodzaj ani częstość występowania reakcji ubocznych.

U pacjentów stosujących Ilaris obserwowano przypadki reakcji nadwrażliwości.

Podczas leczenia lekiem Ilaris odnotowano infekcje oportunistyczne.

Okresowe zespoły związane z kriopiryną

Do badań klinicznych zakwalifikowano 211 dorosłych pacjentów i pacjentów w wieku dziecięcym (z rozpoznaniami: dziedziczny zimnicowy zapalny zespół autoimmunologiczny / dziedziczna zimniczka pokładzinowa, zespół Muckle’a – Wellsa oraz wielonarządowe zapalenie noworodków / przewlekły dziecięcy neurologiczny, skórno-stawowy zespół). Bezpieczeństwo Ilaris oceniano w badaniu porównawczym fazy III, obejmującym 8-tygodniowy okres otwarty (część 1), 24-tygodniowy okres randomizowany, podwójnie ślepy, kontrolowany placebo (część 2) oraz 16-tygodniowy okres otwarty z lekiem Ilaris (część 3). Wszyscy pacjenci otrzymywali 150 mg leku Ilaris podskórnie lub 2 mg/kg masy ciała w przypadku masy ciała ≥ 15 kg i ≤ 40 kg.

Młodzieńczy idiopatyczny zapalenie stawów typu ogólnoustrojowego

Do badań klinicznych Ilaris zakwalifikowano 201 pacjentów w wieku od 2 do 20 lat z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów typu ogólnoustrojowego. Bezpieczeństwo leku Ilaris porównywano z placebo w dwóch badaniach klinicznych fazy III.

Artretyzm podagryczny

Do randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnie badań klinicznych trwających do 24 tygodni zakwalifikowano ponad 700 pacjentów z artretyzmem podagrycznym, którym podawano dawki od 10 mg do 300 mg. Ponad 250 pacjentów otrzymywało leczenie w zalecanej dawce 150 mg w badaniach fazy II i III.

Reakcje uboczne wymieniono według klas układów narządów MedDRA i częstości występowania. W ramach każdej klasy układów narządów reakcje uboczne sklasyfikowano według kategorii częstości, przy czym najczęściej występujące wymieniono jako pierwsze. Kategorie częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości reakcje uboczne uporządkowano według stopnia nasilenia, zaczynając od najpoważniejszych.

Tabela 5. Reakcje uboczne

W podgrupie młodych dorosłych pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów systemicznym w wieku od 16 do 20 lat (n = 31) profil bezpieczeństwa kanakinumabu był zgodny z obserwowanym u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku do 16 lat. Na podstawie opublikowanych doniesień oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u pacjentów z dorosłym zapaleniem stawów typu Still będzie podobny do takiego u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów.

Dane z długoterminowych badań i odchylenia laboratoryjne u pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną

W trakcie badań klinicznych Ilaris u pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną obserwowano wzrost średnich wartości hemoglobiny oraz spadek stężenia białych krwinek, neutrofili i płytek krwi.

Podwyższenie poziomu transaminaz obserwowano rzadko.

Bezobjawowe i umiarkowane wzrosty stężenia bilirubiny surowicy bez jednoczesnego wzrostu transaminaz odnotowano u pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną leczonych kanakinumabem.

W długoterminowych, otwartych badaniach z zwiększaniem dawki częściej występowały infekcje (zapalenie żołądka i jelit, infekcje dróg oddechowych, infekcje górnych dróg oddechowych), wymioty i zawroty głowy w grupie otrzymującej dawkę 600 mg lub 8 mg/kg niż w innych grupach dawkowych.

Odchylenia laboratoryjne u pacjentów z zespołem TRAP, zespołem HID/MKD i FMF

Neutrofile

Chociaż zmniejszenie liczby neutrofili ≥ stopnia 2 wystąpiło u 6,5 % pacjentów (często), a zmniejszenie stopnia 1 u 9,5 % pacjentów, zmiany te były zazwyczaj przemijające, a infekcje związane z neutropenią nie zostały sklasyfikowane jako działania niepożądane.

Płytki krwi

Chociaż zmniejszenie liczby płytek krwi (≥ stopnia 2) wystąpiło u 0,6 % pacjentów, krwawienia nie uznano za działanie niepożądane. Lekkie i szybko przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 1 wystąpiło u 15,9 % pacjentów bez żadnych powikłań krwotocznych.

Odchylenia laboratoryjne u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów

Hematologia

W ramach ogólnej programu leczenia młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów przemijające zmniejszenia liczby białych krwinek ≤ 0,8 × LZN odnotowano u 33 pacjentów (16,5 %). Przemijające zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili (ALN) do poziomu poniżej 1 × 10⁹/l obserwowano u 12 pacjentów (6,0 %). Przemijające zmniejszenia liczby płytek krwi (< LZN) odnotowano u 19 pacjentów (9,5 %).

ALT/AST

W ramach ogólnej programu leczenia młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wysokie stężenia ALT i/lub AST (powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (GGN)) obserwowano u 19 pacjentów (9,5 %).

Odchylenia laboratoryjne u pacjentów z zapaleniem stawów podagrycznych

Hematologia

Zmniejszenia liczby białych krwinek ≤ 0,8 × LZN (dolna granica normy) odnotowano u 6,7 % pacjentów leczonych kanakinumabem w porównaniu do 1,4 % pacjentów leczonych triamcinolonem acetonidem. Zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili (ALN) do poziomu poniżej 1 × 10⁹/l odnotowano u 2 % pacjentów w badaniach porównawczych. Obserwowano również pojedyncze przypadki stwierdzenia ALN < 0,5 × 10⁹/l.

Umiarkowane (< LZN i > 75 × 10⁹/l) i przemijające zmniejszenia liczby płytek krwi występowały częściej (12,7 %) po podaniu kanakinumabu w kontrolowanych aktywnie badaniach klinicznych w porównaniu z preparatem porównawczym (7,7 %) u pacjentów z zapaleniem stawów podagrycznych.

Kwas moczowy

Wzrost stężenia kwasu moczowego (0,7 mg/dl po 12 tygodniach i 0,5 mg/dl po 24 tygodniach) obserwowano po leczeniu kanakinumabem w badaniach porównawczych u pacjentów z zapaleniem stawów podagrycznych. W innym badaniu u pacjentów leczonych ULT nie obserwowano wzrostu stężenia kwasu moczowego. Wzrost stężenia kwasu moczowego nie występował w badaniach klinicznych w grupie pacjentów bez zapalenia stawów podagrycznych.

ALT/AST

Średnie i medianowe wzrosty alaninotransaminazy (ALT) odpowiednio do 3,0 j/l i 2,0 j/l oraz asparaginianotransaminazy (AST) odpowiednio do 2,7 j/l i 2,0 j/l w porównaniu z poziomem wyjściowym do końca badania obserwowano w grupach kanakinumabu i triamcinolonu acetonidu, jednak częstość zmian klinicznie istotnych (≥ 3 × GGN) była większa u pacjentów otrzymujących triamcinolon acetonid (2,5 % dla AST i ALT) w porównaniu z grupą leczoną kanakinumabem (1,6 % dla ALT i 0,8 % dla AST).

Triglicerydy

W kontrolowanych aktywnie badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zapaleniem stawów podagrycznych średnie zwiększenie stężenia triglicerydów wyniosło 33,5 mg/dl w grupie leczonej kanakinumabem w porównaniu z umiarkowanym spadkiem −3,1 mg/dl w grupie triamcinolonu acetonidu. Częstość przypadków podwyższenia stężenia triglicerydów > 5 × GGN wyniosła 2,4 % dla kanakinumabu i 0,7 % dla triamcinolonu acetonidu. Kliniczne znaczenie tego obserwowania jest nieznane.

Dane długoterminowego badania obserwacyjnego

W trakcie długotrwałego badania (średni czas ekspozycji na kanakinumab – 3,8 roku) 85 pediatrycznych pacjentów w wieku ≥ 2 do ≤ 17 lat oraz 158 dorosłych pacjentów w wieku ≥ 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów otrzymywało kanakinumab w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Profil bezpieczeństwa kanakinumabu obserwowany po długotrwałym leczeniu w tych warunkach był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach interwencyjnych u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów.

Populacja pediatryczna

Do badania zakwalifikowano 80 pediatrycznych pacjentów w wieku 2–17 lat z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną. Ogólnie nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i profilu tolerancji Ilaris u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z ogólną populacją pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną (składającą się z dorosłych i dzieci, N = 211), w tym pod względem ogólnej częstości i nasilenia epizodów infekcyjnych. Infekcje górnych dróg oddechowych były najczęstszymi infekcjami.

Dodatkowo, 6 pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat zostało ocenionych w małym otwartym badaniu klinicznym. Profil bezpieczeństwa leku Ilaris był podobny do profilu u pacjentów w wieku od 2 lat.

W trakcie 16-tygodniowego badania 102 pacjentów z zespołem TRAP, zespołem HID/MKD i FMF (w wieku 2–17 lat) otrzymywało kanakinumab. Ogólnie nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i tolerancji kanakinumabu u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z ogólną populacją.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu, aby chronić przed światłem.
Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ze względu na brak badań zgodności, leku tego nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

1 ml w fiolce; 1 fiolka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma GmbH (wydanie serii).
2. Lek Pharmaceuticals d.d. (pakowanie wtórne, wydanie serii).
3. Novartis Farmaceutica, S.A. (wydanie serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Roonstraße 25, Gostenhof, Norymberga, Bawaria, 90429, Niemcy.
2. ul. Verovškova 57, Ljublana, 1526, Słowenia.
3. Gran Vía de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Hiszpania.