Ikerwis®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Ikerwis®

Skład:

substancja czynna: cyklosporyna;

1 ml emulsji zawiera 1 mg cyklosporyny;

substancje pomocnicze: chlorek cetalkoniu, triglicerydy o średnim łańcuchu, tyloxapol, gliceryna, poloksymer 188, wodorotlenek sodu 0,1 N, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Kropelki do oczu, emulsja.

Główne właściwości fizykochemiczne: mleczna, biała ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w okulistyce. Inne leki okulistyczne. Cyklosporyna.

Kod ATC S01X A18.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekt farmakodynamiczny

Cyklosporyna (znana również jako cyklosporyna A) to cykliczny polipeptyd działający jako immunomodulator i wykazujący działanie immunosupresyjne. Wykazano, że lek zwiększa przeżycie przeszczepów allogenetycznych u zwierząt oraz istotnie wydłuża przeżycie przeszczepów wszystkich narządów u ludzi.

Wykazano również, że cyklosporyna wykazuje działanie przeciwzapalne.

Badania na zwierzętach wykazały, że cyklosporyna hamuje rozwój reakcji komórkowych. Udowodniono, że cyklosporyna hamuje produkcję i uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym interleukiny-2 (IL-2), czyli czynnika wzrostu limfocytów T (TCGF), a także zwiększa uwalnianie cytokin przeciwzapalnych i blokuje limfocyty w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego. Wszystkie dostępne dane wskazują, że cyklosporyna wywiera specyficzny, odwracalny wpływ na limfocyty, nie hamuje hematopezy i nie wpływa na fagocyty. U pacjentów z zespołem suchego oka choroba może być rozpatrywana jako proces immunozapalny. Po zastosowaniu miejscowym cyklosporyna jest biernie wchłaniana do infiltratów z limfocytami T w rogówce i spojówce i inaktywuje fosfatazę kalcynerynę. Inaktywacja kalcyneryny prowadzi do hamowania defosforylowanych czynników transkrypcji NF-AT i zapobiegania ich transkrypcji w jądrze, co blokuje uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak IL-2.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Ikerwis® badano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z keratokonjunktywitytem suchym (zespołem suchego oka), spełniających kryteria Międzynarodowej Mistrzostwa Zespołu Suchego Oka (DEWS).

W 12-miesięcznym, podwójnie ślepych, kontrolowanym badaniu klinicznym (SANSIKA) 246 pacjentów z zespołem suchego oka (DED) z ciężkim keratytą (ocenionym metodą barwienia rogówki fluoreceiną (CFS) z oceną 4 według zmodyfikowanej skali Oxford (CFS)) zostało randomizowanych do codziennego stosowania 1 kropli leku Ikerwis**®** lub substancji nośnej przed snem przez 6 miesięcy. Pacjenci z grupy przyjmującej substancję nośną zostali po 6 miesiącach przeniesieni na lek Ikerwis**®. Głównym punktem końcowym badania była frakcja pacjentów, którzy osiągnęli poprawę objawów keratytu o co najmniej 2 stopnie (według skali CFS) oraz poprawę objawów o 30%, ocenioną za pomocą Indeksu Choroby Powierzchni Oka (OSDI). U uczestników grupy stosującej lek Ikerwis®** poprawa zaobserwowano u 28,6%, w porównaniu do 23,1% w grupie kontrolnej. Różnica nie była istotna statystycznie (p = 0,326).

Ocena nasilenia keratytu, określona za pomocą skali CFS, istotnie zmniejszyła się w porównaniu z wartością wyjściową po 6 miesiącach stosowania leku Ikerwis**®** w porównaniu z kontrolą (średnia różnica od wartości wyjściowej wynosiła –1,764 w grupie leku Ikerwis**®** vs –1,418 w grupie kontrolnej, p = 0,037). Frakcja pacjentów w grupie stosującej lek Ikerwis®, którzy osiągnęli poprawę o 3 stopnie według skali CFS po 6 miesiącach (od 4 do 1), wyniosła 28,8% w porównaniu do 9,6% u pacjentów stosujących substancję nośną, jednak wynik ten został określony w analizie post-hoc, co ogranicza jego wiarygodność. Korzystny wpływ na leczenie keratytu utrzymywał się w trakcie fazy otwartej badania od 6 do 12 miesiąca.

Średnia różnica od wartości wyjściowej według 100-punktowej skali OSDI wyniosła 13,6 przy stosowaniu leku Ikerwis**®** i 14,1 przy stosowaniu substancji nośnej po 6 miesiącach (p = 0,858). Ponadto nie zaobserwowano żadnych popraw w porównaniu do grupy z substancją nośną po 6 miesiącach w odniesieniu do innych punktów końcowych wtórnych, w tym oceny dyskomfortu ocznego, testu Schirmera, stosowania współistniejących sztucznych łez, ogólnej oceny skuteczności przez badaczy, testu Norny, barwienia lizaminą zieloną, jakości życia oraz osmolarności łez.

Lek Ikerwis**®** był lepszy pod względem kryterium zmniejszenia zapalenia powierzchni oka (p = 0,021), ocenianego po 6 miesiącach za pomocą oznaczenia ekspresji ludzkiego antygenu leukocytarnego-DR (HLA-DR) (punkt końcowy badawczy).

W 6-miesięcznym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (SICCANOVE) z udziałem 492 pacjentów z zespołem suchego oka z umiarkowanym lub ciężkim keratytem (określonym wartościami CFS od 2 do 4), uczestnicy zostali randomizowani do grup przyjmujących lek Ikerwis**®** lub substancję nośną, codziennie raz dziennie przed snem przez 6 miesięcy. Głównymi punktami końcowymi były dynamika oceny według skali CFS i dynamika ogólnej oceny dyskomfortu ocznego, niezwiązanego z instylacją badanego leku, określone po 6 miesiącach. Zaobserwowano niewielką, ale istotną statystycznie różnicę w poprawie CFS między grupami leczenia po 6 miesiącach na korzyść leku Ikerwis**®** (średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej CFS: –1,05 z Ikerwis**®** i –0,82 z lekiem kontrolnym, p = 0,009).

Średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej zmiany dyskomfortu ocznego (używając Wizualnej Skali Analogowej) wyniosło -12,82 z Ikerwis**®** i -11,21 z nośnikiem (p = 0,808). W obu badaniach nie zaobserwowano istotnej poprawy objawów z Ikerwis**®** w porównaniu z grupą kontrolną po 6 miesiącach leczenia, określonej za pomocą Wizualnej Skali Analogowej lub OSDI. W obu badaniach średnio jedna trzecia pacjentów cierpiała na zespół Sjögrena; podobnie jak w populacji ogólnej, zaobserwowano istotną statystycznie poprawę CFS przy stosowaniu leku Ikerwis® w tej grupie pacjentów.

Po zakończeniu badania SANSIKA (trwającego 12 miesięcy) pacjentom zaproponowano udział w badaniu Post SANSIKA, które było otwartym, nierandomizowanym badaniem jednogrupowym, w którym pacjenci otrzymywali leczenie lekiem Ikerwis® lub nie otrzymywali leczenia, w zależności od oceny CFS (pacjenci otrzymywali Ikerwis®, gdy występowało pogorszenie przebiegu keratytu). Badanie zostało zaprojektowane w celu monitorowania skuteczności długoterminowej i częstości nawrotów u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali Ikerwis®.

Głównym celem badania było oszacowanie długości trwania poprawy po zakończeniu leczenia lekiem Ikerwis®, gdy stan pacjenta poprawił się w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu SANSIKA (tj. co najmniej o 2 stopnie według zmodyfikowanej skali Oxford).

Do badania włączono 67 pacjentów (37,9% z 177 pacjentów, którzy ukończyli badanie SANSIKA). Po 24-miesięcznym okresie 61,3% z 62 pacjentów w głównej populacji efektywności nie miało nawrotu według oceny CFS. Frakcja pacjentów, którzy mieli ciężki nawrót keratytu, wyniosła odpowiednio 35% i 48% w grupach leczonych lekiem Ikerwis**®** przez 12 lub 6 miesięcy w badaniu SANSIKA.

Na podstawie danych z pierwszego kwartylu (średnia nie może być oszacowana z powodu małej liczby nawrotów), czas do nawrotu (powrót do 4 stopnia według oceny CFS) wyniósł ≤ 224 dni i ≤ 175 dni u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali Ikerwis**®** przez 12 i 6 miesięcy odpowiednio. Pacjenci dłużej pozostawali na poziomie CFS 2 (mediana 12,7 tygodnia/rok) i 1 (mediana 6,6 tygodnia/rok) niż na poziomie CFS 3 (mediana 2,4 tygodnia/rok), CFS 4 i 5 (średni czas 0 tygodni/rok).

Ocena objawów zespołu suchego oka (DED) według Wizualnej Skali Analogowej (VAS) wykazała nasilenie dyskomfortu u pacjenta po raz pierwszy po przerwaniu leczenia, aż do czasu jego wznowienia, z wyjątkiem bólu, który pozostał względnie słaby i stabilny.

Ogólna średnia według Wizualnej Skali Analogowej (VAS) wzrosła od momentu pierwszego przerwania (23,3%) do momentu wznowienia leczenia (45,1%). Nie zaobserwowano istotnych zmian w innych punktach końcowych wtórnych (TBUT, barwienie lizaminą zieloną, test Schirmera, NEI-VFQ i EQ-5D) w trakcie badania rozszerzonego.

Farmakokinetyka.

Formalne badania farmakokinetyki leku Ikerwis**®** z udziałem ludzi nie były prowadzone.

Stężenie leku Ikerwis**®** we krwi mierzono za pomocą wysokoczułej chromatografii cieczowej/wysokiej rozdzielczości spektrometrii masowej (HPLC/MS/MS). W 374 pacjentów z dwóch badań skuteczności mierzono stężenie cyklosporyny w osoczu przed podaniem leku oraz po 6 miesiącach (badania SICCANOVE i SANSIKA) i po 12 miesiącach (badanie SANSIKA) leczenia. Po 6-miesięcznym stosowaniu leku Ikerwis**®** raz dziennie u 327 pacjentów ten parametr był poniżej dolnej granicy wykrywalności (0,050 ng/ml), a u 35 pacjentów – poniżej dolnej granicy oznaczalności (0,100 ng/ml). U 8 pacjentów stwierdzono wartości mierzalne nie przekraczające 0,206 ng/ml, które można uznać za dopuszczalnie niskie. U 3 pacjentów stwierdzono wartości powyżej górnej granicy wykrywalności (5 ng/ml), jednak ci pacjenci już przyjmowali cyklosporynę doustnie w dawkach stałych, co było dozwolone protokołami badań. Po 12 miesiącach leczenia wartości były poniżej granicy wykrywalności u 56 pacjentów i poniżej dolnej granicy oznaczalności u 19 pacjentów. U 7 pacjentów stwierdzono wartości od 0,105 do 1,27 ng/ml. U 2 pacjentów wartości przekraczały górną granicę wykrywalności, jednak również przyjmowali oni cyklosporynę doustnie w stałej dawce od momentu włączenia do badania.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie ciężkiego zapalenia rogówki u dorosłych pacjentów z zespołem suchego oka, u których nie stwierdzono poprawy mimo terapii lekami zastępczymi łez.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Nowotwory złośliwe oczu lub tkanek okołookowych lub stany przednowotworowe.

Infekcje oczu lub tkanek okołookowych lub podejrzenie ich występowania.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje preparatu Ikerwis® nie były badane w badaniach klinicznych.

Jednoczesne stosowanie preparatu Ikerwis® z kroplami do oczu zawierającymi kortykosteroidy może nasilić działanie cyklosporyny na układ odpornościowy (zobacz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Ikerwis® u pacjentów z przeszłością zakażenia oka wirusem opryszczki, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu u takich pacjentów.

Soczewki kontaktowe

Nie badano stosowania leku u pacjentów noszących soczewki kontaktowe. Konieczna jest staranna kontrola stanu pacjentów z ciężkim zapaleniem rogówki. Przed założeniem leku należy zdejmować soczewki kontaktowe na czas snu i zakładać je ponownie po przebudzeniu.

Terapia towarzysząca

Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u pacjentów z jaskrą jest ograniczone. U pacjentów tych należy regularnie monitorować klinicznie stosowanie leku Ikerwis® w połączeniu z innymi lekami, szczególnie z beta-blokerami, które jak wiadomo zmniejszają wydzielanie łez.

Wpływ na układ odpornościowy

Leki okulistyczne oddziałujące na układ odpornościowy, w tym cyklosporyna, mogą wpływać na mechanizmy obronne organizmu gospodarza wobec infekcji lokalnych i nowotworów złośliwych. Dlatego zaleca się regularne badania oczu co najmniej raz na 6 miesięcy w przypadku długotrwałego stosowania leku Ikerwis®.

Zawartość chlorku cetalkoniumu

Lek Ikerwis® zawiera chlorek cetalkoniumu. Przed zakapaniem leku należy zdejmować soczewki kontaktowe i zakładać je ponownie po przebudzeniu.

Zgłaszano, że chlorek cetalkoniumu może powodować podrażnienie oczu. Konieczna jest kontrola stanu pacjentów w przypadku długotrwałego stosowania leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ikerwis® nie jest zalecany kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Ikerwis® u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy ogólnoustrojowym stosowaniu cyklosporyny w dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi. W związku z tym fakt ten ma minimalne znaczenie kliniczne dla stosowania leku Ikerwis®.

Leku Ikerwis® nie zaleca się stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Po podaniu doustnym cyklosporyna wydostaje się z mlekiem matki. Brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu cyklosporyny na noworodków/dzieci karmiące piersią. Jednak przy stosowaniu cyklosporyny w dawkach terapeutycznych w postaci kropli do oczu mało prawdopodobne jest, że lek będzie występował w mleku matki w ilości istotnej klinicznie. Należy podjąć decyzję o konieczności kontynuowania karmienia piersią lub przerwania/wstrzymania terapii lekiem Ikerwis®, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu leku Ikerwis® na funkcję rozrodczą człowieka.

U zwierząt, którym podawano cyklosporynę dożylnie, nie zaobserwowano zaburzeń płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Ikerwis® wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek może powodować tymczasowe podwójne widzenie lub inne zaburzenia wzroku, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom zaleca się, aby nie prowadzili pojazdów i nie pracowali z maszynami, dopóki nie przywrócą normalnego wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Ikerwis® powinien być przepisywany przez lekarza okulistę.

Lekarstwo należy kropić do worka结unktewnalnego.

Ostrzeżenie dotyczące środków ostrożności, które należy zachować przed zastosowaniem leku

Przed zastosowaniem leku pacjenci powinni umyć ręce.

Przed wprowadzeniem należy ostrożnie potrząsnąć tubą-kapnikiem jednorazowego użytku.

Tylko do jednorazowego użytku. Zawartość jednej tuby-kapnika jednorazowego użytku wystarcza do zakroplenia obu oczu. Niewykorzystaną emulsję należy natychmiast zutylizować.

Pacjentom należy zalecić wykonanie okluzji nosowo-słznej oraz trzymanie oczu zamkniętych przez 2 minuty po zastosowaniu leku w celu zmniejszenia wchłaniania ogólnoustrojowego. Zmniejszy to ryzyko wystąpienia niepożądanych efektów ogólnoustrojowych i może zwiększyć działanie miejscowe leku.

W przypadku stosowania kilku miejscowych leków okulistycznych należy zachować co najmniej 15-minutowy odstęp czasu. Ikerwis® należy stosować jako ostatni (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie

Zalecana dawka to 1 kropla leku raz na dobę do chorego oka(-ocz) przed snem.

Odpowiedź na leczenie należy oceniać nie rzadziej niż co 6 miesięcy.

W przypadku pominięcia dawki leczenie należy kontynuować następnego dnia według zwykłego harmonogramu. Pacjentom należy zalecić nie kropić więcej niż jednej kropli do chorego(-ich) oka(ocz).

Osoby z grup szczególnych

Osoby starsze

Stosowanie u osób starszych oceniano w trakcie badań klinicznych.

Korekta dawki nie jest wymagana.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

Działanie cyklosporyny nie było badane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek. Jednakże ci pacjenci nie wymagają żadnych szczególnych środków ostrożności.

Dzieci

Brakuje wystarczających doświadczeń dotyczących stosowania cyklosporyny u dzieci (do 18. roku życia) w leczeniu ciężkiego keratytu z zespołem suchego oka, które nie ulega poprawie mimo terapii lekami sztucznej ślazy.

Przedawkowanie.

Miejscowe przedawkowanie przy kropleniu leku do oka jest mało prawdopodobne. W przypadku wystąpienia przedawkowania po zastosowaniu leku Ikerwis® należy przeprowadzić leczenie objawowe i wspomagające.

Niepożądane działania.

Częściej występujące niepożądane działania to ból oczu (19,0%), podrażnienie oczu (17,5%), zaczerwienienie oczu (5,5%), nadmierne łzawienie (4,9%) oraz rumień powiek (1,7%), które zazwyczaj miały charakter przejściowy i pojawiały się po zakapania leku.

Wymienione niepożądane działania są zgodne z tymi, o których zgłaszano podczas stosowania leku po wprowadzeniu na rynek.

Lista niepożądanych działań w formie tabeli

Poniżej wymienione niepożądane działania zostały zebrane podczas badań klinicznych lub w trakcie stosowania leku po wprowadzeniu na rynek.

Są one uporządkowane według klas narządów i układów oraz sklasyfikowane pod względem częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Ból oka

W wyniku badań klinicznych często zgłaszano ból w miejscu aplikacji jako działanie niepożądane podczas leczenia lekiem Ikerwis®. Prawdopodobnie jest on związany z działaniem cyklosporyny.

Infekcje uogólnione i lokalne

Pacjenci otrzymujący terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju infekcji. Mogą występować zarówno infekcje uogólnione, jak i lokalne. Może również dojść do nasilenia już istniejących infekcji (zob. punkt „Przeciwwskazania”). Zgłaszano rzadkie przypadki infekcji związanych z zastosowaniem leku Ikerwis®.

Jako środek ostrożności należy podjąć działania mające na celu zmniejszenie wchłaniania systemowego (zob. punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamarzać.

Po otwarciu foliowych torebek aluminiowych jednorazowe pojemniki należy przechowywać w miejscu ciemnym, aby uniknąć parowania.

Każdy otwarty jednorazowy pojemnik z resztkami emulsji należy natychmiast zutylizować po zastosowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Nr 30 (5 × 6) aplikatorów jednorazowych po 0,3 ml w foliowych torebkach aluminiowych, po 5 aplikatorów w torebce, po 6 torebek w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Santen AT, Finlandia.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Kelloportinkatu 1, Tampere, 33100, Finlandia.