Ikevys®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO IKEVYS®

Composizione:

principio attivo: ciclosprina;

1 ml di emulsione contiene 1 mg di ciclosprina;

eccipienti: cloruro di cetalkonium, trigliceridi a catena media, tiloxapolo, glicerina, polossamero 188, idrossido di sodio 0,1 N, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceut9ica. Collirio, emulsione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido bianco latteo.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati in oftalmologia. Altri preparati oftalmologici. Ciclosprina.

Codice ATC S01X A18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetto farmacodinamico

Il ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico che agisce come immunomodulatore con effetto immunosoppressivo. È stato dimostrato che il farmaco aumenta la sopravvivenza degli allotrapi negli animali e incrementa significativamente la sopravvivenza dei trapianti di tutti gli organi nell'uomo.

È stato dimostrato che la ciclosporina ha anche un effetto antinfiammatorio.

Studi sugli animali hanno mostrato che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle reazioni mediate da cellule. È stato dimostrato che la ciclosporina inibisce la produzione e il rilascio di citochine proinfiammatorie, compresa l'interleuchina-2 (IL-2), o fattore di crescita delle cellule T (TCGF), e aumenta contemporaneamente il rilascio di citochine antinfiammatorie, bloccando le cellule linfocitarie nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare. Tutti i dati disponibili indicano che la ciclosporina esercita un effetto specifico e reversibile sui linfociti, senza inibire l'emopoiesi né influire sui fagociti. Nei pazienti con sindrome dell'occhio secco, la malattia può essere considerata un processo immunoinfiammatorio. Applicata topicamente, la ciclosporina viene assorbita passivamente negli infiltrati di linfociti T nella cornea e nella congiuntiva e inattiva la fosfatasi calcineurina. L'inattivazione della calcineurina porta all'inibizione dei fattori di trascrizione NF-AT defosforilati e impedisce la loro traslocazione nel nucleo, bloccando così il rilascio di citochine proinfiammatorie come l'IL-2.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Ikevys® sono stati valutati in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su adulti affetti da cheratocongiuntivite secca (sindrome dell'occhio secco) che soddisfacevano i criteri del Masterclass Internazionale sulle problematiche dell'occhio secco (DEWS).

In uno studio clinico controllato, in doppio cieco, di 12 mesi (SANSIKA), 246 pazienti con sindrome dell'occhio secco (DED) e cheratite grave (definita da un punteggio di colorazione corneale con fluoresceina (CFS) pari a 4 secondo la scala modificata di Oxford (CFS)) sono stati randomizzati per ricevere giornalmente 1 goccia di medicinale Ikevys® o di veicolo, prima di andare a dormire, per 6 mesi. I pazienti del gruppo trattati con il veicolo sono stati successivamente passati al medicinale Ikevys® dopo 6 mesi. Il criterio di valutazione primario dello studio era la percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento dei sintomi di cheratite di almeno 2 gradi (secondo la scala CFS) e un miglioramento dei sintomi del 30%, valutato mediante l'Indice dei disturbi della superficie oculare (OSDI). Nei partecipanti al gruppo trattato con Ikevys®, il miglioramento è stato osservato nel 28,6%, rispetto al 23,1% nel gruppo di controllo. La differenza non è risultata statisticamente significativa (p = 0,326).

La gravità della cheratite, valutata mediante la scala CFS, è diminuita in modo significativo rispetto al basale dopo 6 mesi di trattamento con Ikevys® rispetto al controllo (la riduzione media dal basale era di –1,764 nel gruppo Ikevys® contro –1,418 nel gruppo controllo, p = 0,037). La percentuale di pazienti nel gruppo Ikevys® che mostravano un miglioramento di 3 gradi sulla scala CFS dopo 6 mesi (da 4 a 1) era del 28,8%, rispetto al 9,6% nei pazienti trattati con il veicolo, ma questo risultato è stato ottenuto tramite analisi post-hoc, limitandone l'affidabilità. Il beneficio favorevole sul trattamento della cheratite è stato mantenuto durante la fase aperta dello studio, da 6 a 12 mesi.

La riduzione media dal basale nel punteggio OSDI su scala da 100 punti era di 13,6 con Ikevys® e di 14,1 con il veicolo dopo 6 mesi (p = 0,858). Inoltre, non sono stati osservati miglioramenti con Ikevys® rispetto al veicolo dopo 6 mesi per quanto riguarda altre variabili secondarie, inclusa la valutazione del disagio oculare, il test di Schirmer, l'uso di lacrime artificiali concomitanti, la valutazione globale dell'efficacia da parte degli investigatori, il test di Norrna, la colorazione con verde lisamina, la qualità della vita e l'osmolarità lacrimale.

Il medicinale Ikevys® si è dimostrato superiore riguardo alla riduzione dell'infiammazione superficiale oculare (p = 0,021), valutata dopo 6 mesi mediante la determinazione dell'espressione dell'antigene leucocitario umano-DR (HLA-DR) (variabile di ricerca secondaria).

In uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, di 6 mesi (SICCANOVE), che ha coinvolto 492 pazienti con sindrome dell'occhio secco e cheratite moderata o grave (definita da valori CFS da 2 a 4), i partecipanti sono stati randomizzati per ricevere giornalmente una volta al giorno Ikevys® o il veicolo, prima di andare a dormire, per 6 mesi. I criteri primari di valutazione erano il cambiamento nel punteggio CFS e la variazione della valutazione globale del disagio oculare non correlato all'instillazione del farmaco, entrambi valutati dopo 6 mesi. È stata osservata una piccola ma statisticamente significativa differenza nel miglioramento del punteggio CFS tra i gruppi di trattamento dopo 6 mesi a favore di Ikevys® (riduzione media dal basale di CFS: –1,05 con Ikevys® e –0,82 con il veicolo, p = 0,009).

La riduzione media dal basale nella variazione del disagio oculare (misurata tramite la Scala Analogica Visiva) è stata di -12,82 con Ikevys® e di -11,21 con il veicolo (p = 0,808). In entrambi gli studi, non è stato osservato un miglioramento significativo dei sintomi con Ikevys® rispetto al gruppo controllo dopo 6 mesi di trattamento, valutato tramite la Scala Analogica Visiva o l'OSDI. In entrambi gli studi, circa un terzo dei pazienti soffriva della sindrome di Sjögren; in questa sottopopolazione, come nell'intera popolazione, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio CFS con l'uso di Ikevys®.

Al termine dello studio SANSIKA (della durata di 12 mesi), ai pazienti è stato offerto di partecipare allo studio Post SANSIKA, uno studio aperto, non randomizzato, a gruppo singolo, in cui i pazienti ricevevano il trattamento con Ikevys® o non ricevevano trattamento in base al punteggio CFS (i pazienti ricevevano Ikevys® in caso di peggioramento del decorso della cheratite). Questo studio è stato progettato per monitorare l'efficacia a lungo termine e la frequenza delle recidive nei pazienti precedentemente trattati con Ikevys®.

L'obiettivo principale dello studio era valutare la durata del miglioramento dopo l'interruzione del trattamento con Ikevys®, una volta che lo stato del paziente fosse migliorato rispetto al basale nello studio SANSIKA (cioè di almeno 2 gradi sulla scala Oxford modificata).

Sessantasette pazienti sono stati inclusi nello studio (37,9% dei 177 pazienti che hanno completato lo studio SANSIKA). Dopo un periodo di 24 mesi, il 61,3% dei 62 pazienti nella popolazione principale di efficacia non aveva avuto recidive secondo la valutazione CFS. La percentuale di pazienti con recidiva grave di cheratite è stata del 35% e del 48% nei gruppi trattati con Ikevys® per 12 o 6 mesi rispettivamente nello studio SANSIKA.

Sulla base dei dati del primo quartile (la media non può essere stimata a causa del ridotto numero di recidive), il tempo alla recidiva (ritorno al grado 4 secondo la valutazione CFS) è stato ≤ 224 giorni e ≤ 175 giorni nei pazienti precedentemente trattati con Ikevys® per 12 e 6 mesi rispettivamente. I pazienti sono rimasti più a lungo ai gradi CFS 2 (mediana 12,7 settimane/anno) e CFS 1 (mediana 6,6 settimane/anno) rispetto al grado CFS 3 (mediana 2,4 settimane/anno), mentre ai gradi CFS 4 e 5 il tempo medio è stato di 0 settimane/anno.

La valutazione dei sintomi dell'occhio secco (DED) mediante la Scala Analogica Visiva (VAS) ha mostrato un aumento del disagio oculare dopo la prima interruzione del trattamento, fino al momento del suo ripristino, ad eccezione del dolore, che è rimasto relativamente lieve e stabile.

Il punteggio medio VAS è aumentato dal momento della prima interruzione (23,3%) al momento del ripristino del trattamento (45,1%). Nessun cambiamento significativo è stato osservato in altre variabili secondarie (TBUT, colorazione con verde lisamina, test di Schirmer, NEI-VFQ ed EQ-5D) durante lo studio esteso.

Farmacocinetica.

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica del medicinale Ikevys® su soggetti umani.

La concentrazione del medicinale Ikevys® nel sangue è stata misurata mediante cromatografia liquida ad alta prestazione/spectrometria di massa specifica. In 374 pazienti provenienti da due studi di efficacia, la concentrazione di ciclosporina nel plasma è stata misurata prima del trattamento e dopo 6 mesi (studi SICCANOVE e SANSIKA) e 12 mesi (studio SANSIKA) di trattamento. Dopo l'applicazione di Ikevys® una volta al giorno per 6 mesi, in 327 pazienti su 374 il valore era inferiore al limite di rilevamento (0,050 ng/ml), mentre in 35 pazienti era inferiore al limite di quantificazione (0,100 ng/ml). In 8 pazienti sono stati rilevati valori misurabili, non superiori a 0,206 ng/ml, considerati clinicamente trascurabili. In 3 pazienti i livelli superavano il limite superiore di rilevamento (5 ng/ml), ma questi pazienti assumevano già ciclosporina per via orale a dose costante, come consentito dai protocolli degli studi. Dopo 12 mesi di trattamento, i valori erano al di sotto del limite di rilevamento in 56 pazienti e al di sotto del limite di quantificazione in 19 pazienti. In 7 pazienti sono stati rilevati valori compresi tra 0,105 e 1,27 ng/ml. In 2 pazienti i livelli superavano il limite di rilevamento, ma anche in questo caso assumevano ciclosporina orale a dose costante fin dall'inizio dello studio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del cheratite grave negli adulti con sindrome dell'occhio secco in assenza di miglioramento con la terapia a base di lacrime artificiali.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Neoplasie maligne degli occhi o dei tessuti adiacenti o stati precancerosi.

Infezioni degli occhi o dei tessuti adiacenti o sospetto di tali infezioni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ikevys® non è stato studiato negli studi sulle interazioni.

L'uso concomitante del medicinale Ikevys® con colliri contenenti corticosteroidi può potenziare l'effetto del ciclosporina sul sistema immunitario (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

L'uso del medicinale IKEVYS® in pazienti con anamnesi di infezione oculare erpetica non è stato studiato; pertanto, deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti.

Lenti a contatto

L'uso del medicinale in pazienti che portano lenti a contatto non è stato studiato. È necessario un accurato monitoraggio clinico nei pazienti con cheratite grave. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima di andare a dormire durante il trattamento con il medicinale e reinserite al risveglio.

Terapia concomitante

L'esperienza nell'uso di ciclosporina in pazienti con glaucoma è limitata. È necessario effettuare un regolare monitoraggio clinico quando il medicinale IKEVYS® viene utilizzato contemporaneamente ad altri farmaci, in particolare con beta-bloccanti noti per ridurre la secrezione lacrimale.

Effetti sul sistema immunitario

I medicinali oftalmici che influenzano il sistema immunitario, tra cui la ciclosporina, possono alterare la capacità di difesa dell'organismo ospite contro infezioni locali e neoplasie maligne. Pertanto, si raccomanda un esame oculare regolare almeno una volta ogni 6 mesi in caso di trattamento prolungato con il medicinale IKEVYS®.

Contenuto di cloruro di cetalkonio

Il medicinale IKEVYS® contiene cloruro di cetalkonio. Prima di instillare il medicinale, le lenti a contatto devono essere rimosse e reinserite dopo il risveglio.

È stato riportato che il cloruro di cetalkonio può causare irritazione oculare. È necessario monitorare lo stato dei pazienti in caso di trattamento prolungato.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

IKEVYS® non è raccomandato per le donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale IKEVYS® in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con l'uso sistemico di ciclosporina a dosi significativamente superiori alle dosi massime utilizzate nell'uomo. Tuttavia, questo dato ha un significato minimo per l'uso clinico di IKEVYS®.

Il medicinale IKEVYS® non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Dopo somministrazione orale, la ciclosporina viene escreta nel latte materno. Non vi è sufficiente informazione sugli effetti della ciclosporina su neonati o lattanti. Tuttavia, quando la ciclosporina viene utilizzata alle dosi terapeutiche sotto forma di collirio, è improbabile che il farmaco raggiunga livelli significativi nel latte materno. Deve essere presa una decisione riguardo alla prosecuzione dell’allattamento o all’interruzione/sospensione della terapia con IKEVYS®, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Non sono disponibili dati sull'effetto del medicinale IKEVYS® sulla funzione riproduttiva umana.

Negli animali a cui è stata somministrata ciclosporina per via endovenosa, non sono stati osservati disturbi della fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

IKEVYS® ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Il medicinale può causare un temporaneo sdoppiamento della vista o altri disturbi visivi che possono influire sulla capacità di guidare un veicolo o di utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si raccomanda di non guidare veicoli né di utilizzare macchinari fino al ripristino di una visione normale.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ikevys® deve essere prescritto da un oftalmologo.

Il medicinale deve essere instillato nel sacco congiuntivale.

Precauzioni da adottare prima dell’applicazione del medicinale

Prima dell’applicazione del medicinale, i pazienti devono lavarsi accuratamente le mani.

Prima dell’instillazione, è necessario agitare delicatamente il flacone monodose.

Solo per uso singolo. Il contenuto di un singolo flacone monodose è sufficiente per l’instillazione in entrambi gli occhi. L'emulsione non utilizzata deve essere immediatamente eliminata.

Si raccomanda ai pazienti di eseguire un’occlusione lacrimale nasale e di tenere gli occhi chiusi per 2 minuti dopo l’applicazione del medicinale, al fine di ridurre l’assorbimento sistemico. Ciò ridurrà la probabilità di effetti indesiderati sistemici e potrebbe aumentare l’attività locale del medicinale.

Quando si utilizzano più medicinali oftalmici topici, si deve rispettare un intervallo minimo di 15 minuti tra un medicinale e l’altro. Ikevys® deve essere instillato per ultimo (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Dosaggio

La dose raccomandata è di 1 goccia di medicinale una volta al giorno nell’occhio (o negli occhi) affetto, prima di coricarsi.

La risposta al trattamento deve essere valutata almeno una volta ogni 6 mesi.

In caso di dimenticanza della dose, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo secondo il normale schema. Si deve raccomandare ai pazienti di non instillare più di una goccia nell’occhio (o negli occhi) affetto.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

L’uso nei pazienti anziani è stato studiato durante le prove cliniche.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Pazienti con compromissione renale o epatica

L’effetto del ciclosporina non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica o renale. Tuttavia, non sono necessarie misure speciali per questi pazienti.

Bambini

Non vi è esperienza sufficiente sull’uso della ciclosporina nei bambini (età inferiore a 18 anni) per il trattamento della cheratite grave associata al sindrome dell’occhio secco in assenza di miglioramento con terapia a base di lacrime artificiali.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio topico per instillazione oculare è poco probabile. In caso di sovradosaggio con l’uso del medicinale Ikevys® è necessario attuare una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati

Fra gli effetti indesiderati, si sono osservati più frequentemente dolore oculare (19,0%), irritazione oculare (17,5%), iperemia oculare (5,5%), aumento della lacrimazione (4,9%) ed eritema palpebrale (1,7%), che generalmente avevano carattere transitorio e insorgevano dopo l'instillazione del medicinale.

Tali effetti indesiderati corrispondono a quelli riportati durante l'uso post-marketing.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono stati osservati durante studi clinici o nell'ambito dell'uso post-marketing.

Sono elencati in base alle classi di sistemi e organi e classificati per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Dolore oculare

Negli studi clinici, il dolore nel sito di applicazione è stato riportato frequentemente come reazione avversa nel trattamento con Ikevys®. Tale effetto è probabilmente correlato all'azione del ciclosporina.

Infezioni generalizzate e locali

I pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, inclusa la ciclosporina, presentano un rischio aumentato di sviluppare infezioni. Possono manifestarsi sia infezioni generalizzate che locali. È inoltre possibile un aggravamento delle infezioni preesistenti (vedere la sezione «Controindicazioni»). Sono stati riportati casi non frequenti di infezioni associate all'uso del medicinale Ikevys®.

Come misura precauzionale, è necessario adottare precauzioni atte a ridurre l'assorbimento sistemico (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Dopo l'apertura delle confezioni in alluminio, i contenitori monodose devono essere conservati al buio per evitare l'evaporazione.

Qualsiasi contenitore monodose aperto con residui di emulsione deve essere smaltito immediatamente dopo l'uso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

N. 30 (5 × 6) flaconcini contagocce monodose da 0,3 ml in buste laminate in alluminio, 5 flaconcini contagocce per busta, 6 buste per scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Santen AT, Finlandia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Kellontie 1, Tampere, 33100, Finlandia.