Ikevys®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IKERVIS®

Composición:

Principio activo: ciclosporina;

1 ml de emulsión contiene 1 mg de ciclosporina;

Sustancias auxiliares: cloruro de cetalkonio, triglicéridos de cadena media, tiloxapol, glicerina, poloxámero 188, hidróxido de sodio 0,1 N, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Gotas oftálmicas, emulsión.

Propiedades físico-químicas principales: líquido blanco lechoso.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en oftalmología. Otros preparados oftálmicos. Ciclosporina.

Código ATC S01X A18.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efecto farmacodinámico

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico que actúa como inmunomodulador y ejerce un efecto inmunosupresor. Se ha demostrado que el fármaco aumenta la supervivencia de los trasplantes alogénicos en animales y mejora significativamente la supervivencia de trasplantes de órganos en humanos.

Asimismo, se ha demostrado que la ciclosporina posee un efecto antiinflamatorio.

Estudios en animales han mostrado que la ciclosporina suprime el desarrollo de reacciones mediadas por células. Se ha demostrado que la ciclosporina inhibe la producción y liberación de citocinas proinflamatorias, incluyendo la interleucina-2 (IL-2), también conocida como factor de crecimiento de linfocitos T (TCGF), y aumenta simultáneamente la liberación de citocinas antiinflamatorias, bloqueando además los linfocitos en la fase G0 o G1 del ciclo celular. Todos los datos disponibles indican que la ciclosporina ejerce un efecto específico y reversible sobre los linfocitos, sin suprimir la hematopoyesis ni afectar a los fagocitos. En pacientes con síndrome del ojo seco, la enfermedad puede considerarse un proceso inmuno-inflamatorio. Tras la administración tópica, la ciclosporina se absorbe pasivamente hacia los infiltrados de linfocitos T en la córnea y la conjuntiva, e inactiva la calcineurina fosfatasa. La inactivación de la calcineurina conduce a la inhibición de los factores de transcripción desfosforilados NF-AT, evitando su transcripción en el núcleo y bloqueando así la liberación de citocinas proinflamatorias, como la IL-2.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad del medicamento IKERVIS**®** se evaluaron en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en adultos con queratoconjuntivitis seca (síndrome del ojo seco) que cumplían los criterios del International Dry Eye Workshop (DEWS).

En un estudio clínico controlado doble ciego de 12 meses (SANSIKA), 246 pacientes con síndrome del ojo seco (DED) y queratitis grave (gravedad determinada mediante la fluoresceína corneal [CFS] con una puntuación de 4 en la escala Oxford modificada [CFS]) fueron aleatorizados para recibir una gota diaria del medicamento IKERVIS**®** o del vehículo, antes de acostarse, durante 6 meses. Los pacientes del grupo control pasaron a recibir IKERVIS**®** tras 6 meses. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que alcanzaron una mejoría en la queratitis de al menos 2 grados de severidad (según la escala CFS), junto con una mejora de los síntomas del 30 %, evaluada mediante el Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular (OSDI). En los participantes del grupo tratado con IKERVIS**®**, la mejoría se observó en un 28,6 %, frente a un 23,1 % en el grupo control. La diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,326).

La evaluación de la gravedad de la queratitis, determinada mediante la escala CFS, disminuyó significativamente respecto al valor basal tras 6 meses de tratamiento con IKERVIS**®** en comparación con el control (la diferencia media respecto al valor inicial fue de –1,764 en el grupo de IKERVIS**®** frente a –1,418 en el grupo control, p = 0,037). La proporción de pacientes en el grupo tratado con IKERVIS**®** que mostraron una mejoría de 3 grados en la escala CFS tras 6 meses (de 4 a 1) fue del 28,8 %, frente al 9,6 % en los pacientes que recibieron el vehículo, aunque este resultado se obtuvo en un análisis post-hoc, lo que limita su fiabilidad. El efecto beneficioso en el tratamiento de la queratitis se mantuvo durante la fase abierta del estudio entre los meses 6 y 12.

La diferencia media respecto al valor basal en la escala OSDI de 100 puntos fue de 13,6 con IKERVIS**®** y de 14,1 con el vehículo tras 6 meses (p = 0,858). Además, no se observaron mejorías significativas con IKERVIS**®** en comparación con el vehículo tras 6 meses en otros criterios secundarios, incluyendo la evaluación del malestar ocular, la prueba de Schirmer, el uso de lágrimas artificiales concomitantes, la evaluación global de la eficacia por parte del investigador, la prueba de Norn, la coloración con verde lisanina, la calidad de vida y la osmolaridad lagrimal.

IKERVIS**®** fue superior respecto al criterio de reducción de la inflamación ocular (p = 0,021), evaluado tras 6 meses mediante la determinación de la expresión del antígeno leucocitario humano-DR (HLA-DR) (criterio de valoración investigacional).

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 6 meses (SICCANOVE), que incluyó a 492 pacientes con síndrome del ojo seco y queratitis moderada o grave (definida por valores CFS entre 2 y 4), los participantes fueron aleatorizados para recibir diariamente IKERVIS**®** o el vehículo, una vez al día antes de acostarse, durante 6 meses. Los criterios principales de valoración fueron la evolución de la puntuación en la escala CFS y la evolución de la evaluación global del malestar ocular no relacionado con la instilación del fármaco, evaluados tras 6 meses. Se observó una pequeña pero estadísticamente significativa diferencia en la mejoría de la CFS entre los grupos de tratamiento tras 6 meses a favor de IKERVIS**®** (reducción media desde el valor basal en CFS de –1,05 con IKERVIS**®** y –0,82 con el vehículo, p = 0,009).

La reducción media desde el valor basal en la evaluación del malestar ocular (usando la Escala Analógica Visual) fue de –12,82 con IKERVIS**®** y –11,21 con el vehículo (p = 0,808). En ambos estudios, no se observó una mejoría significativa de los síntomas con IKERVIS**®** en comparación con el grupo control tras 6 meses de tratamiento, evaluada mediante la Escala Analógica Visual o el OSDI. En ambos estudios, aproximadamente un tercio de los pacientes padecía síndrome de Sjögren; como en la población general, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la CFS con IKERVIS**®** en este grupo de pacientes.

Tras la finalización del estudio SANSIKA (de 12 meses de duración), se ofreció a los pacientes participar en el estudio Post SANSIKA, un estudio abierto no aleatorizado de un solo grupo, en el que los pacientes recibieron tratamiento con IKERVIS**®** o no, según la evaluación de la CFS (los pacientes recibían IKERVIS**®** si se observaba un empeoramiento de la queratitis). Este estudio se diseñó para monitorizar la eficacia a largo plazo y la frecuencia de recaídas en pacientes previamente tratados con IKERVIS**®**.

El objetivo principal del estudio fue evaluar la duración de la mejoría tras la interrupción del tratamiento con IKERVIS**®**, tan pronto como el estado del paciente mejorara respecto al valor basal en el estudio SANSIKA (es decir, al menos 2 grados en la escala Oxford modificada).

Se incluyeron 67 pacientes en el estudio (37,9 % de los 177 pacientes que finalizaron SANSIKA). Tras un período de 24 meses, el 61,3 % de los 62 pacientes de la población principal de eficacia no presentaron recaída según la evaluación CFS. La proporción de pacientes con recaída grave de queratitis fue del 35 % y del 48 % en los grupos tratados con IKERVIS**®** durante 12 o 6 meses, respectivamente, en el estudio SANSIKA.

Basándose en los datos del primer cuartil (la mediana no puede estimarse debido al reducido número de recaídas), el tiempo hasta la recaída (retorno al grado 4 según CFS) fue ≤ 224 días y ≤ 175 días en pacientes previamente tratados con IKERVIS**®** durante 12 y 6 meses, respectivamente. Los pacientes permanecieron más tiempo en CFS grado 2 (mediana de 12,7 semanas/año) y grado 1 (mediana de 6,6 semanas/año) que en CFS grado 3 (mediana de 2,4 semanas/año), y en CFS grados 4 y 5 (tiempo promedio de 0 semanas/año).

La evaluación de los síntomas del ojo seco (DED) mediante la Escala Analógica Visual (VAS) mostró un aumento del malestar ocular tras la interrupción inicial del tratamiento, hasta su reanudación, excepto en el dolor, que permaneció relativamente leve y estable.

La puntuación media general en la escala VAS aumentó desde el momento de la primera interrupción (23,3 %) hasta el momento de la reanudación del tratamiento (45,1 %). No se observaron cambios significativos en otros criterios secundarios (TBUT, coloración con verde lisanina, prueba de Schirmer, NEI-VFQ y EQ-5D) durante el estudio de extensión.

Farmacocinética.

No se han realizado estudios formales de farmacocinética del medicamento IKERVIS**®** en humanos.

La concentración del fármaco IKERVIS**®** en sangre se midió mediante cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas específica. En 374 pacientes de dos estudios de eficacia, se midió la concentración de ciclosporina en plasma antes del tratamiento y tras 6 meses (estudios SICCANOVE y SANSIKA) y 12 meses (estudio SANSIKA). Tras 6 meses de tratamiento con IKERVIS**®** una vez al día, en 327 pacientes este parámetro estuvo por debajo del límite de detección (0,050 ng/ml), y en 35 pacientes por debajo del límite de cuantificación (0,100 ng/ml). En 8 pacientes se detectaron valores medibles, todos ≤ 0,206 ng/ml, que pueden considerarse mínimos. En 3 pacientes los niveles superaron el límite superior de detección (5 ng/ml), pero ya estaban recibiendo ciclosporina oral en dosis continuas, permitido por los protocolos del estudio. Tras 12 meses de tratamiento, los valores estuvieron por debajo del límite de detección en 56 pacientes y por debajo del límite de cuantificación en 19 pacientes. En 7 pacientes se detectaron valores entre 0,105 y 1,27 ng/ml. En 2 pacientes los niveles superaron el límite superior de detección, pero también estaban recibiendo ciclosporina oral en dosis continuas desde su inclusión en el estudio.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del queratitis grave en adultos con síndrome de ojo seco cuando no se ha observado mejoría con la terapia con lágrimas artificiales.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Neoplasias malignas de los ojos o tejidos adyacentes o estados precancerosos.

Infecciones oculares o de tejidos adyacentes, o sospecha de las mismas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre interacciones con IVERKIS**®**.

La administración simultánea del medicamento IVERKIS**®** con gotas oculares que contienen corticosteroides puede potenciar el efecto del ciclosporina sobre el sistema inmunitario (ver sección «Instrucciones de uso»).

Características de uso.

No se ha estudiado la administración del medicamento IKERVIS**®** a pacientes con antecedentes de afectación ocular herpética, por lo que debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Lentes de contacto

No se ha estudiado la administración del medicamento a pacientes que usan lentes de contacto. Es necesario un monitoreo cuidadoso del estado de los pacientes con queratitis grave. Antes de dormir, durante la administración del medicamento, se deben retirar los lentes de contacto y volver a colocar tras despertar.

Terapia concomitante

Existe una experiencia limitada en el uso de ciclosporina en pacientes con glaucoma. Es necesario realizar un monitoreo clínico regular del uso del medicamento IKERVIS**®** en estos pacientes cuando se administre simultáneamente con otros medicamentos, especialmente con betabloqueantes, que se sabe reducen la producción lagrimal.

Efecto sobre el sistema inmunitario

Los medicamentos oftálmicos que afectan al sistema inmunitario, incluida la ciclosporina, pueden influir en la capacidad de defensa del organismo frente a infecciones locales y tumores malignos. Por lo tanto, se recomienda un examen ocular periódico, al menos una vez cada 6 meses, cuando el medicamento IKERVIS**®** se utilice durante varios años.

Contenido de cloruro de cetalkonio

El medicamento IKERVIS**®** contiene cloruro de cetalkonio. Antes de instilar el medicamento, se deben retirar los lentes de contacto y volver a colocar tras despertar.

Se ha informado que el cloruro de cetalkonio puede provocar irritación ocular. Es necesario controlar el estado de los pacientes durante la administración prolongada del medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

IKERVIS**®** no se recomienda para mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Embarazo

No existen datos sobre la administración del medicamento IKERVIS**®** a mujeres embarazadas.

Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva con la administración sistémica de ciclosporina en dosis que exceden considerablemente las dosis máximas utilizadas en humanos. Por lo tanto, este hallazgo tiene una relevancia mínima respecto al uso clínico del medicamento IKERVIS**®**.

El medicamento IKERVIS**®** no se recomienda durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Tras la administración oral, la ciclosporina se excreta en la leche materna. No existe información suficiente sobre el efecto de la ciclosporina en recién nacidos/lactantes. Sin embargo, al administrar ciclosporina en dosis terapéuticas en forma de gotas oftálmicas, es poco probable que el medicamento alcance concentraciones significativas en la leche materna. Debe tomarse una decisión sobre la necesidad de continuar la lactancia o interrumpir/suspender el tratamiento con IKERVIS**®**, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Función reproductiva

No existen datos sobre el efecto del medicamento IKERVIS**®** sobre la función reproductiva humana.

En animales a los que se administró ciclosporina por vía intravenosa, no se observaron alteraciones en la capacidad de fertilización.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

IKERVIS**®** tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

El medicamento puede provocar visión doble temporal u otros trastornos visuales que podrían afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda a los pacientes que no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria hasta que se recupere la visión normal.

Vía de administración y dosis.

El medicamento IVERKIS**®** debe ser prescrito por un oftalmólogo.

El medicamento debe instilarse en la bolsa conjuntival.

Precauciones que deben tomarse antes de la administración del medicamento

Antes de la administración del medicamento, los pacientes deben lavarse las manos.

Antes de la instilación, se debe agitar suavemente el aplicador monodosis.

Solo para uso único. El contenido de un aplicador monodosis es suficiente para la instilación en ambos ojos. La emulsión no utilizada debe desecharse inmediatamente.

Se recomienda a los pacientes realizar una oclusión nasolagrimal y mantener los ojos cerrados durante 2 minutos después de la administración del medicamento, con el fin de reducir la absorción sistémica. Esto disminuirá la probabilidad de efectos adversos sistémicos y puede aumentar la actividad local del medicamento.

Cuando se utilicen varios medicamentos oftálmicos de uso local, debe respetarse un intervalo mínimo de 15 minutos entre cada uno. IVERKIS**®** debe administrarse el último (ver sección «Instrucciones especiales y precauciones de uso»).

Dosificación

La dosis recomendada es de 1 gota del medicamento una vez al día en el ojo(s) afectado(s), antes de acostarse.

La respuesta al tratamiento debe evaluarse al menos una vez cada 6 meses.

Si se omite una dosis, el tratamiento debe continuarse al día siguiente según el horario habitual. Debe recomendarse a los pacientes que no instilen más de una gota en el ojo(s) afectado(s).

Pacientes de grupos especiales

Pacientes de edad avanzada

El uso en pacientes de edad avanzada ha sido estudiado en ensayos clínicos.

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática o renal

No se ha estudiado la acción de la ciclosporina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal. Sin embargo, no se requieren medidas especiales para estos pacientes.

Niños

No existe experiencia suficiente sobre el uso de ciclosporina en niños (menores de 18 años) para el tratamiento de la queratitis grave asociada al ojo seco que no mejora con la terapia con lágrimas artificiales.

Sobredosificación.

Una sobredosificación local tras la instilación del medicamento en el ojo es poco probable. En caso de sobredosificación con IVERKIS**®**, será necesario realizar un tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Entre las reacciones adversas, las más frecuentes fueron dolor ocular (19,0 %), irritación ocular (17,5 %), hiperemia ocular (5,5 %), aumento de la lagrimeo (4,9 %) y eritema palpebral (1,7 %), que generalmente eran de carácter temporal y aparecían tras la instilación del medicamento.

Estas reacciones adversas descritas coinciden con las notificadas durante la utilización poscomercialización.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas indicadas a continuación se obtuvieron durante estudios clínicos o durante la utilización poscomercialización.

Se han ordenado según las clases de órganos y sistemas afectados y clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas individuales

Dolor ocular

En los estudios clínicos realizados, se informó frecuentemente sobre dolor en el sitio de aplicación como reacción adversa durante el tratamiento con el medicamento IKERVIS**®**. Probablemente, esto esté relacionado con el efecto del ciclosporina.

Infecciones generalizadas y localizadas

Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluyendo ciclosporina, tienen un riesgo aumentado de desarrollar infecciones. Pueden desarrollarse tanto infecciones generalizadas como localizadas. También es posible el agravamiento de infecciones ya existentes (ver sección «Contraindicaciones»). Se han notificado casos infrecuentes de infecciones asociadas con el uso del medicamento IKERVIS®.

Como medida preventiva, se deben tomar precauciones para reducir la absorción sistémica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Después de abrir los sobres de aluminio, los envases unidosis deben conservarse en un lugar oscuro para evitar la evaporación.

Cualquier envase unidosis abierto con restos de emulsión debe desecharse inmediatamente después de su uso.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

N.º 30 (5 × 6) cuentagotas unidosis de 0,3 ml en sobres laminados de aluminio, 5 cuentagotas por sobre, 6 sobres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Santen AT, Finlandia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Kelloportinkatu 1, Tampere, 33100, Finlandia.