Herzuma®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego Herzuma®

Skład:

substancja czynna: trastuzumab;

1 fiolka z liofilizatem zawiera: 150 mg trastuzumabu;

substancje pomocnicze: L-histydyny chlorowodorek, L-histydyna, α,α-trehalozowy dwuwodny, polisorbat 20.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany od białego do bladożółtego. Odtworzony roztwór – przejrzysta lub lekko opalizująca ciecz, bezbarwna lub jasnożółta.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory HER2 (receptorów ludzkiego czynnika wzrostu nabłonkowego 2). Trastuzumab.

Kod ATX L01FD01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Trastuzumab to rekombinowany przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, ludzkie, uzyskane z komórek jajnika chomika chińskiego, zawierające mysie regiony hiperzmienne części wariabilnej. Przeciwciało to wiąże się specyficznie z zewnętrzną błonową domeną ludzkiego receptora 2 czynnika wzrostu nabłonka (HER2).

Protoonkogen HER2 (lub z-erbB2) koduje transbłonowy receptoropodobny białek jednolancuchowy o masie cząsteczkowej 185 kDa, strukturalnie podobny do receptora czynnika wzrostu nabłonka. Nadmierna ekspresja HER2 występuje w 15–20% przypadków pierwotnego raka piersi. Całkowita częstość występowania HER2-dodatniego raka żołądka przerzutowego, obserwowana podczas badań przesiewowych w badaniu BO18255, wynosiła 15% w oparciu o wyniki pozytywne testów IHC3+ lub IHC2+/FISH+, albo 22,1% przy zastosowaniu szerszej definicji, według której pozytywny wynik IHC3+ lub FISH+ wystarcza do określenia statusu HER2-dodatniego. Amplifikacja genu HER2 prowadzi do zwiększonej ekspresji białka HER2 na powierzchni tych komórek nowotworowych, co z kolei powoduje silną aktywację receptora HER2.

Badania przeprowadzone u pacjentek z rakiem piersi wykazały, że u chorych z nadmierną ekspresją HER2 w tkance nowotworu przeżycie bez objawów choroby jest krótsze niż u chorych bez nadmiernej ekspresji HER2.

Badania na zwierzętach oraz badania in vitro wykazały, że trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych z nadmierną ekspresją HER2. Trastuzumab działa jako mediator przeciwciałozależnej cytotoksyczności komórkowej. In vitro przeciwciałozależna cytotoksyczność trastuzumabu skierowana jest głównie przeciwko komórkom nowotworowym z nadmierną ekspresją HER2.

Określenie nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku piersi

Trastuzumab należy stosować wyłącznie u pacjentów z potwierdzoną nadmierną ekspresją HER2 lub amplifikacją genu HER2. Nadmierną ekspresję HER2 należy diagnozować poprzez ocenę utrwalonych bloków nowotworowych metodą immunohistochemii (IHC) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Amplifikację genu HER2 określa się metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenowej hybrydyzacji in situ (CISH) w utrwalonych blokach tkanki nowotworowej. Wskazaniem do przepisania leku trastuzumab jest silna nadmierna ekspresja HER2 z wynikiem IHC 3+ lub pozytywnym wynikiem FISH lub CISH.

W celu uzyskania dokładnych wyników badań należy je przeprowadzać w wyspecjalizowanych laboratoriach, które są w stanie zapewnić ważność procedury badawczej.

Do oceny nadmiernej ekspresji HER2 metodą IHC zaleca się następujący system:

Ogólnie test FISH uważa się za pozytywny, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2 lub jeśli występuje więcej niż 4 kopie genu HER2 w komórce nowotworowej, gdy nie stosuje się kontroli chromosomu 17. Ogólnie wynik testu CISH uważa się za pozytywny, jeśli obecne są więcej niż 5 kopii genu HER2 w jądrze w ponad 50% komórek nowotworowych.

Aby uzyskać pełną informację dotyczącą przeprowadzenia analizy i oceny jej wyniku, należy skorzystać z instrukcji stosowania zatwierdzonych metod FISH i CISH.

Określenie nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w przypadku raka żołądka lub raka złącza żołądkowo-przełykowego w fazie przerzutów.

Do określenia nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 należy stosować wyłącznie wiarygodne i zwalidowane metody. Jako pierwszą metodę testowania zaleca się IHG. W razie potrzeby dodatkowego określenia statusu amplifikacji genu HER2 należy zastosować in situ hybrydyzację z srebrem (SISH) lub technologię FISH. Aby osiągnąć dokładne wyniki testowania, należy przeprowadzać badania w laboratoriach wyspecjalizowanych, które są w stanie zapewnić walidację procedury testowania. Aby uzyskać pełną informację dotyczącą przeprowadzenia analizy i oceny jej wyniku, należy skorzystać z instrukcji stosowania zatwierdzonych metod FISH i CISH.

Do badania ToGA włączano pacjentów z potwierdzonym statusie HER2 pozytywnym, zdefiniowanym jako IHG 3+ lub FISH pozytywny. Według wyników badań klinicznych pozytywny efekt stosowania leku odnotowano wyłącznie u pacjentów z najwyższym poziomem białkowej nadekspresji HER2, ocenionym jako IHG 3+ lub jako IHG 2+ i pozytywny wynik FISH.

W badaniu porównawczym metod (badanie D008548) zaobserwowano wysoki poziom zgodności (95%) między metodami SISH i FISH przy określaniu amplifikacji genu HER2 u pacjentów z rakiem żołądka.

Trastuzumab należy stosować wyłącznie u pacjentów z wyraźną nadekspresją HER2, tj. IHG 3+ lub IHG 2+ i pozytywnym wynikiem FISH lub SISH.

Amplifikację genu HER2 należy określić metodą hybrydyzacji in situ, np. FISH lub SISH, na utrwalonych blokach guza.

Zalecany system punktowy oceny nadekspresji HER2 metodą IHG:

Ogólnie wyniki testów FISH lub SISH uznaje się za pozytywne, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2.

Ekspresja HER2 występuje głównie w przypadku histologicznego podtypu jelitowego. W przeciwieństwie do raka piersi, barwienie immunohistochemiczne w przypadku raka żołądka jest na ogół nieskuteczne.

HER2 może występować w osoczu jako wolna cząsteczka (odłuszczanie). Poziom ekspresji HER2 w osoczu krwi nie koreluje jednak z przebiegiem klinicznym choroby. Brak dostępnych danych dotyczących procesu odłuszczania w przypadku raka żołądka.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę trastuzumabu oceniano w ramach populacyjnej analizy farmakokinetycznej połączonych danych dotyczących 1582 pacjentów z dodatnią ekspresją HER2 z przerzutowym rakiem piersi, rakiem piersi w stadium wczesnym, przerzutowym rakiem żołądka lub innymi typami nowotworów oraz zdrowych ochotnikach, którzy otrzymywali trastuzumab dożylnie (w 18 badaniach faz I, II i III). Profil „stężenie – czas” trastuzumabu charakteryzował się modelem dwuskładnikowym z równoległym wyprowadzeniem liniowym i nieliniowym z kompartmentu centralnego. Ze względu na nieliniowy charakter wyprowadzenia całkowity klirens zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się stężenia.

Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dobę w przypadku raka piersi. Maksymalna szybkość wyprowadzenia (Vmax) przy wyprowadzeniu nieliniowym wynosiła 8,81 mg/dobę, a stała Michaelisa – Menten (Km) wynosiła 8,92 mg/l. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentów z rakiem piersi oraz 3,63 l u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono przewidywane w populacji wartości ekspozycji farmakokinetycznej (PK) (z podaniem percentyli od 5. do 95.) oraz wartości parametrów PK przy klinicznie istotnych stężeniach leku (C max i C min) u pacjentów z rakiem piersi i przerzutowym rakiem żołądka, którzy otrzymywali leczenie według zatwierdzonych schematów raz w tygodniu oraz raz na 3 tygodnie.

Tabela 1

Przewidywane w populacji wartości PK w cyklu 1 (z medianą i percentylami od 5. do 95.) dla dożylnej terapii pacjentów z rakiem piersi i przerzutowym rakiem żołądka

Tabela 2

Przewidywane w populacji wartości farmakokinetycznego narażenia w stanie stacjonarnym (z medianą i percentylami 5–95) dla wewnętrznowożnych schematów leczenia trastuzumabem u pacjentów z rakiem piersi, wczesnym rakiem piersi oraz przerzutującym rakiem żołądka

* Cmin,ss = Cmin w stanie ustalonym
** Cmax,ss = Cmax w stanie ustalonym
*** czas osiągnięcia 90 % stanu ustalonego

Prognozowane w populacji parametry PK w stanie ustalonym dla schematów leczenia trastuzumabem dożylnym u pacjentów z przerzutniczym rakiem piersi, rakiem piersi w wczesnym etapie oraz przerzutniczym rakiem żołądka

Wydalanie trastuzumabu

Okres wydalania trastuzumabu z organizmu oceniano po wstrzyknięciu dożylnym według schematu 1 raz w tygodniu lub 1 raz na 3 tygodnie, przy użyciu odpowiednich populacyjnych modeli PK. Wyniki tych badań wykazują, że u co najmniej 95 % pacjentów po 7 miesiącach od ostatniej dawki stężenie leku w surowicy było < 1 μg/ml (około 3 % prognozowanego w populacji C min,ss, lub około 97 % wypłukania).

Cyrkulujący pozakomórkowy domena receptora HER2

Analiza kowariancji danych uzyskanych wyłącznie w podgrupie pacjentów wykazała, że u osób z wyższym stężeniem cyrkulującej pozakomórkowej domeny receptora HER2 obserwowano szybszy klirens nieliniowy (niższy niż Km) (p < 0,001). Stwierdzono korelację między antygenem pochodzący z pożywki hodowlanej a poziomem asparaginianu aminotransferazy (AST); część wpływu antygenu pochodzącego z pożywki hodowlanej na klirens może być związana z poziomem AST.

Wyjściowe stężenia cyrkulującej pozakomórkowej domeny receptora HER2 obserwowane u pacjentów z rakiem żołądka uogólnionym były porównywalne do tych u chorych na raka piersi uogólniony i raka piersi w wczesnym stadium, a istotnego wpływu na klirens trastuzumabu nie zaobserwowano.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herzuma® należy potwierdzić nadmierną ekspresję HER2 w tkance guza – albo metodą immunohistochemiczną (barwienie ocenia się jako 3+), albo metodami biologii molekularnej (wykrycie amplifikacji genu HER2 metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH] lub kolorowej hybrydyzacji in situ [CISH]).

Rak piersi uogólniony

Herzuma® jest wskazany w leczeniu uogólnionego raka piersi z nadmierną ekspresją HER2 w guzie:

• jako monoterapia u pacjentów, którzy otrzymali jedną lub więcej linii chemioterapii z powodu uogólnionej choroby;
• w połączeniu z paklitakselem lub doksorubycyną u pacjentów, którzy nie otrzymali chemioterapii z powodu uogólnionej choroby;
• w połączeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek w okresie menopauzy z receptorowo-dodatnim rakiem piersi, którzy nie otrzymali chemioterapii z powodu uogólnionej choroby.

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy otrzymali leczenie adjuwantowe wczesnym rakiem piersi lekiem Herzuma®.

Rak piersi z nadmierną ekspresją HER2 (wczesne stadia):

Herzuma® jest wskazany w leczeniu pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi w wczesnych stadiach:

• po wykonaniu zabiegu chirurgicznego, chemioterapii (neoadjuwantowej lub adjuwantowej) oraz (jeśli wskazane) radioterapii;
• po zakończeniu adjuwantowej chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem w połączeniu z paklitakselem lub doksorubicyną;
• w połączeniu z adjuwantową chemioterapią doksorubicyną i karboplatyną;
• w połączeniu z neoadjuwantową chemioterapią, a następnie lekiem Herzuma® jako terapią adjuwantową w leczeniu lokalnie zaawansowanego (w tym zapalnego) raka piersi lub guzów o średnicy > 2 cm.

Rak żołądka lub rak złącza przełykowo-żołądkowego uogólniony

Lek Herzuma® w połączeniu z kapacytabinem lub dożylnym 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z HER2-dodatnią uogólnioną adenokarcynomą żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii z powodu uogólnionej choroby. Lek Herzuma® należy stosować wyłącznie u pacjentów z uogólnionym rakiem żołądka z nadmierną ekspresją HER2 w guzie, tj. z poziomem ekspresji 2+ ustalonym metodą immunohistochemicznego (IHC) badania i dodatnim wynikiem badania metodą FISH lub metodą hybrydyzacji z srebrem in situ (SISH) lub z poziomem ekspresji 3+ w wyniku badania IHC. Należy stosować dokładne i zweryfikowane metody analizy.

Przeciwwskazania.

Lek Herzuma® jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na trastuzumab, białka komórek jajnika chomika chińskiego (CHO), jakichkolwiek innych składników leku.

W przypadku uogólnionego raka piersi, jak również w leczeniu adjuwantowym, nie należy stosować leku Herzuma® i antybiotyków antracyklinowych jednocześnie. W schemacie leczenia neoadjuwantowego jednoczesne stosowanie leku Herzuma® i antybiotyków antracyklinowych należy prowadzić ostrożnie i wyłącznie u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii.

Lek Herzuma® jest przeciwwskazany u pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi.

Szczególne środki ostrożności.

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych nazwa handlowa leku Herzuma® powinna być wyraźnie wpisana w dokumentację pacjenta. Zastąpienie innym lekiem wymaga zgody lekarza przepisującego. Informacje zawarte w niniejszej instrukcji dotyczą wyłącznie leku Herzuma®.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji leku Herzuma® z innymi lekami u ludzi. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z lekami stosowanymi jednocześnie w warunkach klinicznych z lekiem Herzuma®.

W badaniach, w których lek Herzuma® stosowano w dawkach terapeutycznych w połączeniu z doksorubicyną, karboplatyną lub anastrozolem, nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki tych leków ani trastuzumabu.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniach klinicznych (BO15935 i M77004) z udziałem kobiet z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi (dalej – MRPZ) wykazały, że wpływ paklitakselu i doksorubicyny (oraz ich głównych metabolitów: 6-a-hydroksyl-paklitakselu, POH, doksorubicynolu i DOL) nie zmienia się w obecności trastuzumabu (w dawce ładującej 8 mg/kg lub 4 mg/kg dożylnej z późniejszym stosowaniem 6 mg/kg dożylnej raz na 3 tygodnie lub 2 mg/kg dożylnie raz w tygodniu, odpowiednio). Jednak trastuzumab może zwiększyć ogólny wpływ jednego z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynon, D7D). Bioaktywność D7D oraz kliniczne znaczenie zwiększonego poziomu tego metabolitu są nieznane. Nie zaobserwowano zmian stężenia trastuzumabu w obecności paklitakselu i doksorubicyny.

Dane uzyskane w nieporównywalnym badaniu JP 16003 oceniającym wpływ trastuzumabu (w dawce ładującej 4 mg/kg dożylnej z późniejszym stosowaniem 2 mg/kg dożylnej raz w tygodniu) i doksorubicynu (60 mg/m² dożylnej) u kobiet z Japonii z HER2-dodatnim MRPZ wskazują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie wpływa na farmakokinetykę pojedynczej dawki doksorubicynu. Badanie JP19959 było badaniem pobocznym w ramach badania BO18255 (ToGA), przeprowadzanym u pacjentów płci męskiej i żeńskiej z Japonii z rozsianym rakiem żołądka w celu zbadania farmakokinetyki kapacytabinu i cisplatyny przy stosowaniu razem z trastuzumabem lub bez niego. Wyniki badania pobocznego oceniającego interakcje z innymi lekami, w którym oceniano farmakokinetykę kapacytabinu i cisplatyny przy stosowaniu z trastuzumabem lub bez, wskazują, że ekspozycja na biologicznie aktywne metabolity (np. 5-FU) kapacytabinu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu cisplatyny lub cisplatyny w połączeniu z trastuzumabem. Jednak przy stosowaniu w połączeniu z trastuzumabem zaobserwowano wyższe stężenia kapacytabinu i dłuższy okres półtrwania. Farmakokinetyka cisplatyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabinu lub kapacytabinu z trastuzumabem.

Wpływ innych leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Porównanie modelowania stężeń trastuzumabu w surowicy po monoterapii trastuzumabem (dawka ładująca 4 mg/kg z późniejszym stosowaniem 2 mg/kg dożylnej raz w tygodniu) i stężeń w surowicy obserwowanych u kobiet z Japonii z HER2-dodatnim MRPZ (badanie JP16003) nie wykazało dowodów wpływu jednoczesnego stosowania doksorubicynu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównanie wyników FK uzyskanych w dwóch badaniach fazy II (BO15935 i M77044) i jednym badaniu fazy III (H0648g), w których pacjenci otrzymywali jednoczesne leczenie trastuzumabem i paklitakselem, oraz w dwóch badaniach fazy II, w których trastuzumab stosowano jako monoterapię (WO16229 i MO16982), u kobiet z HER2-dodatnim MRPZ, wskazuje, że indywidualne i średnie wartości stężeń trastuzumabu w surowicy wahały się w obrębie tego samego badania i w różnych badaniach, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego stosowania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Nie wykazano dowodów wpływu jednoczesnego stosowania doksorubicynu na farmakokinetykę trastuzumabu w porównawczej analizie modelowania stężenia trastuzumabu w osoczu po jego podaniu (jako monoterapii, w dawce ładującej dożylnej raz w tygodniu) i stężenia trastuzumabu w osoczu u HER2-dodatnich pacjentek z Japonii z MRPZ (badanie JP16003). W badaniach klinicznych fazy 2 przeprowadzonych u HER2-dodatnich pacjentek z MRPZ oraz w badaniu klinicznym fazy 3, w którym stosowano jednocześnie trastuzumab i paklitaksel, porównywano wyniki farmakokinetyki. W obrębie tego samego badania klinicznego oraz przy porównaniu różnych badań klinicznych średnie minimalne stężenia trastuzumabu różniły się, jednak wpływ jednoczesnego stosowania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu nie został jednoznacznie określony. Stosowanie anastrozolu razem z trastuzumabem nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Woda do wstrzykiwań, stosowana do rozcieńczenia roztworu z fiolki jednorazowego użytku 150 mg, nie zawiera alkoholu benzylowego.

Reakcje infuzyjne

Ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym duszność, hipotensja tętnicza, nudności, gorączka, skurcz oskrzeli, tachykardia, obniżone nasycenie tlenem, pokrzywka i wysypka, rzadko występowały u pacjentów podczas stosowania leku Herzuma®. Wskazane zjawiska mogą być przejawem reakcji infuzyjnych i mieć opóźniony początek. Większość z tych zjawisk występowała podczas lub w ciągu 2,5 godziny od rozpoczęcia pierwszej infuzji. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IRR) należy przerwać lub zmniejszyć szybkość wlewu oraz kontrolować stan zdrowia pacjenta aż do ustąpienia wszystkich objawów.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji infuzyjnych można stosować leki przygotowujące (premedykację). Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem takich reakcji i poinformować ich o konieczności natychmiastowego zgłoszenia objawów. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy przerwać infuzję leku Herzuma® i obserwować stan pacjenta, aż objawy ustąpią. W leczeniu tych objawów można stosować środki przeciwbólowe/antyprzeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol, lub lek przeciwhistaminowy, taki jak difenhydramina. U większości pacjentów objawy ustąpiły i mogli oni otrzymywać kolejne infuzje trastuzumabu.

Ciężkie reakcje skutecznie leczono za pomocą terapii wspierającej, np. tlenem, antagonistami beta lub kortykosteroidami (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Rzadko takie reakcje były związane z potencjalnie śmiertelnymi skutkami klinicznymi. Ryzyko rozwoju śmiertelnych reakcji infuzyjnych jest zwiększone u pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną przerzutami do płuc lub chorobami współistniejącymi; takim pacjentom przeciwwskazane jest stosowanie leku Herzuma® (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano również przypadki początkowego poprawienia stanu, po którym następowało pogorszenie kliniczne, oraz opóźnione reakcje z szybkim pogorszeniem klinicznym. Śmiertelne przypadki wystąpiły w ciągu kilku godzin do jednego tygodnia po infuzji. W bardzo rzadkich przypadkach u pacjentów obserwowano wystąpienie objawów związanych z infuzją oraz objawów ze strony płuc ponad 6 godzin po rozpoczęciu infuzji trastuzumabu. Pacjentów należy poinformować o możliwości późnego wystąpienia objawów i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku ich pojawienia się.

Toksykozność sercowa

Ogólne czynniki, które należy uwzględnić.

U pacjentów otrzymujących leczenie trastuzumabem istnieje zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności serca w klasach czynnościowych II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) lub bezobjawowych zaburzeń czynności serca. Dotyczy to zarówno monoterapii trastuzumabem, jak i terapii skojarzonej z taksanami po leczeniu antracyklinami (doksorubicyną lub epirubicyną). Stopień ciężkości niewydolności serca może wahać się od umiarkowanego do ciężkiego i może prowadzić do zgonu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zwiększonym ryzykiem kardiologicznym (np. pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności rozkurczowej, u starszych pacjentów).

Nie należy stosować trastuzumabu i antracyklin jednocześnie w przypadku raka piersi uogólnionego lub w schemacie leczenia adjuwantowego. W schemacie leczenia neoadjuwantowego jednoczesne stosowanie trastuzumabu i antracyklin należy prowadzić z ostrożnością i tylko u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Maksymalna dawka kumulacyjna w przypadku leczenia niskimi dawkami antracyklin nie powinna przekraczać 180 mg/m² (doksorubicyna) lub 360 mg/m² (epirubicyna). Jeśli pacjenci otrzymywali jednoczesne leczenie niskimi dawkami antracyklin i trastuzumabem w schemacie neoadjuwantowym, w okresie popołożeniowym nie należy stosować dodatkowej terapii cytotoksycznej. Doświadczenie kliniczne stosowania schematu leczenia neoadjuwantowego/adjuwantowego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Większość niepożądanych efektów w postaci objawów sercowych pojawiła się w ciągu pierwszych 18 miesięcy, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia. Ogólnie rzecz biorąc, ich częstość nie wzrosła po 3 latach. W większości przypadków zaburzenia czynności lewej komory poprawiały się po przerwaniu terapii trastuzumabem i/lub rozpoczęciu leczenia choroby serca.

Ponieważ okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28–38 dni, może on krążyć w układzie naczyniowym do 27 tygodni po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po zakończeniu leczenia lekiem Herzuma®, zwiększa się ryzyko rozwoju toksyczności serca. Jeśli to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinach przez 7 miesięcy od ostatniego podania leku Herzuma®.

Wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herzuma®, szczególnie ci, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, powinni przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, obejmujące wywiad, badanie fizykalne, EKG, echokardiografię i/lub radioizotopową wентrykulografię. Monitorowanie w celu wczesnego wykrycia zaburzeń czynności serca należy prowadzić poprzez badanie kardiologiczne na poziomie wyjściowym, co 3 miesiące podczas leczenia oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez 24 miesiące od daty ostatniego podania leku Herzuma®.

U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię z antracyklinami, zaleca się dalsze monitorowanie i powtarzanie go co roku przez 5 lat po ostatnim podaniu leku Herzuma® lub dłużej, jeśli obserwuje się trwałe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF).

Jeśli LVEF zmniejszy się o 10 lub więcej punktów procentowych w stosunku do wartości wyjściowej lub spadnie poniżej 50%, należy przerwać leczenie lekiem Herzuma® i powtórnie zbadać LVEF po około 3 tygodniach. Jeśli LVEF nie wzrośnie lub dalej spadnie lub jeśli rozwinie się klinicznie istotna niewydolność serca, należy przerwać stosowanie leku Herzuma®, chyba że korzyści z jego stosowania dla danego pacjenta przewyższają ryzyko. W przypadku wystąpienia u pacjenta bezobjawowego zaburzenia czynności serca należy przeprowadzać monitorowanie częściej (np. co 6–8 tygodni). Przy trwałym obniżeniu czynności lewej komory, nawet bez objawów klinicznych, należy rozważyć celowość przerwania terapii lekiem Herzuma®, jeśli nie przynosi ona wyraźnych klinicznych korzyści.

Bezpieczeństwo wznowienia lub przedłużenia leczenia lekiem Herzuma® u pacjentów, u których rozwinęła się toksyczność serca, nie było badane prospektywnie. W przypadku rozwoju objawowej niewydolności serca podczas terapii lekiem Herzuma® należy leczyć ją standardowymi środkami stosowanymi w terapii niewydolności serca. Stan większości pacjentów, u których rozwinęła się niewydolność serca lub bezobjawowa dysfunkcja serca w badaniach podstawowych, poprawił się po zastosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokerów receptorów angiotensyny i beta-blokerów.

Stosowanie u starszych pacjentów i pacjentów z zaburzeniami czynności serca. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka trastuzumabu nie zależy od wieku ani poziomu kreatyniny w surowicy. W badaniach klinicznych starsi pacjenci nie otrzymywali zmniejszonych dawek trastuzumabu. Odpowiednie badania farmakokinetyczne z udziałem starszych pacjentów oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazały wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Leczenie adjuwantowe i neoadjuwantowe

Pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego, chorobą wieńcową wymagającą leczenia, niewydolnością serca, w tym w wywiadzie (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA), innymi kardiomiopatiami, arytmiami wymagającymi leczenia, klinicznie istotnymi chorobami zastawkowymi, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (do badań dopuszczano pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dobrze kontrolowanym standardową terapią lekową) oraz hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym nie włączano do badań klinicznych leczenia adjuwantowego raka piersi lekiem Herzuma®.

U pacjentów z rakiem piersi w wczesnych stadiach obserwowano zwiększoną częstość objawów sercowych (objawowych i bezobjawowych) przy stosowaniu leku Herzuma® po chemioterapii zawierającej antracyklinę w porównaniu do schematów terapii z zastosowaniem doksztakselu lub karboplatyny, które nie zawierały antracykliny. Częstość takich zjawisk była wyższa przy jednoczesnym stosowaniu leku Herzuma® z taksanami niż przy ich stosowaniu sekwencyjnym. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawów sercowych wystąpiła w ciągu pierwszych 18 miesięcy.

Czynnikami ryzyka rozwoju zjawisk sercowych były: wiek powyżej 50 lat, niski poziom wyjściowy i spadek LVEF (< 55%), obniżenie LVEF przed lub po rozpoczęciu stosowania paklitakselu, leku Herzuma® oraz wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów, którzy otrzymywali lek Herzuma® po zakończeniu adjuwantowej chemioterapii, ryzyko zaburzeń czynności serca było związane z wyższą kumulacyjną dawką antracykliny stosowanej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Herzuma® oraz wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI > 25 kg/m²).

Reakcje ze strony płuc

W okresie pogwarancyjnym rzadko zgłaszano ciężkie reakcje ze strony płuc podczas stosowania trastuzumabu. Czasem prowadziły one do zgonu. Zgłaszano przypadki choroby śródmiąższowej płuc, w tym przypadki infiltratów w płucach, ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenia płuc, zapalenia miąższu płuc, wypływu opłucnowego, niewydolności oddechowej, ostrego obrzęku płuc i niewydolności oddechowej. Czynniki ryzyka choroby śródmiąższowej płuc obejmują wcześniejsze lub współistniejące stosowanie innych leków przeciwnowotworowych, które mogą powodować rozwój choroby śródmiąższowej płuc, takich jak taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Pacjenci z dusznością w spoczynku spowodowaną powikłaniami rozsianej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi mają zwiększone ryzyko wystąpienia zjawisk ze strony płuc. Takich pacjentów nie należy leczyć trastuzumabem. Te zjawiska mogą wystąpić w ramach reakcji związanej z infuzją lub z opóźnionym objawem. Pacjentów z zapaleniem płuc, szczególnie tych, którzy otrzymują współistniejące leczenie taksanami, należy o tym poinformować.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek wywiera niekorzystny wpływ farmakologiczny na ciążę i/lub płód i/lub noworodka.

Badania toksyczności rozrodczej prowadzono na makakach jawajskich, którym podawano dawki przekraczające tygodniową dawkę utrzymaną trastuzumabu dla człowieka 2 mg/kg i.v. nie więcej niż 25-krotnie, i nie wykazano pogorszenia płodności ani szkodliwego wpływu na płód. Obserwowano przenikanie trastuzumabu przez łożysko na wczesnym (wiek ciążowy – 20–50 dni) i późnym (wiek ciążowy – 120–150 dni) etapie rozwoju płodu. Nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na fetotoksyczność i płodność. Ponieważ badania wpływu na funkcję rozrodczą przeprowadzone na zwierzętach nie zawsze mogą przewidzieć wpływ u ludzi, należy unikać stosowania trastuzumabu w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W okresie pogwarancyjnym u ciężarnych kobiet, które stosowały trastuzumab, odnotowano przypadki powiększenia nerek płodu i/lub pogorszenia funkcji nerek na tle oligohydramniosu, przy czym niektóre z tych przypadków towarzyszyła hipoplazja płuc zakończona zgonem. Kobietom zdolnym do prokreacji należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia trastuzumabem i przez co najmniej 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety, które zajadły w czasie stosowania trastuzumabu lub w ciągu 7 miesięcy po ostatniej dawce trastuzumabu, należy poinformować o możliwym szkodliwym wpływie na płód. Jeśli ciężarna kobieta otrzymuje leczenie trastuzumabem, zaleca się, aby grupa specjalistów różnych profilów dokładnie monitorowała jej stan zdrowia.

Badania przeprowadzone na makakach jawajskich w okresie laktacji, którym podawano dawki przekraczające tygodniową dawkę utrzymaną trastuzumabu dla człowieka 2 mg/kg i.v. nie więcej niż 25-krotnie, wykazały, że trastuzumab wydzielany jest z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi młodych małp nie była związana z żadnymi niepożądanymi skutkami na ich wzrost i rozwój od momentu urodzenia do wieku 1 miesiąca. Nie wiadomo, czy trastuzumab przenika do ludzkiego mleka. IgG1 człowieka wydzielane jest z ludzkim mlekiem, jednak potencjalne ryzyko szkodliwego wpływu na niemowlę jest nieznane, dlatego kobiety powinny unikać karmienia piersią podczas terapii trastuzumabem i przez 7 miesięcy po ostatnim podaniu dawki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Herzuma® ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn. Podczas leczenia lekiem Herzuma® możliwe są zawroty głowy i senność (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentów z objawami związanymi ze stosowaniem leku (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”) należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać innych maszyn, dopóki objawy całkowicie nie ustąpią.

Sposób stosowania i dawki

Należy, aby leczenie lekiem Herzuma® rozpoczynał wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów onkologicznych.

Przed rozpoczęciem terapii należy koniecznie określić status HER2 (patrz sekcja „Wskazania”).

Aby uniknąć błędów w stosowaniu przepisanych leków, należy koniecznie sprawdzić etykiety na fiolkach do wstrzykiwań, aby upewnić się, że przygotowywany i podawany jest właściwy lek – Herzuma® (trastuzumab), a nie trastuzumab emtansyn. Lek Herzuma® należy stosować w formie dożylnej infuzji kroplowej. Nie wolno podawać leku w sposób dożylny strumieniowy ani bolusowy!

Poniżej podano zalecane dawki początkowe i utrzymujące zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z chemioterapią.

Rak piersi przerzutowy: schemat tygodniowy

Monoterapia

Dawka obciążeniowa

Zalecaną dawką obciążeniową leku Herzuma® jest 4 mg/kg masy ciała, podawaną w ciągu 90 minut w formie dożylnej infuzji kroplowej. Podczas każdego podania trastuzumabu należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia dreszczy, gorączki oraz innych reakcji infuzyjnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych infuzję należy przerwać. Po ustąpieniu objawów infuzję można wznowić.

Dawki utrzymujące

Zalecaną tygodniową dawką utrzymującą leku Herzuma® jest 2 mg/kg masy ciała, z czasem infuzji dozwolonym na 30 minut, w przypadku dobrej tolerancji dawki początkowej. Podczas każdego podania trastuzumabu należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia dreszczy, gorączki oraz innych reakcji infuzyjnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych infuzję należy przerwać. Po ustąpieniu objawów infuzję można wznowić.

Terapia łączone z paklitakselem lub doksetakselem

Dawki leku Herzuma® w terapii łączonej nie różnią się od dawek stosowanych w monoterapii. Podawanie paklitakselu lub doksetakselu przeprowadza się w dniu następnym po podaniu pierwszej dawki leku Herzuma®. Następnie paklitaksel lub doksetaksel można podawać w odstępach 3-tygodniowych bezpośrednio po podaniu dawek utrzymujących leku Herzuma®, jeśli poprzednie podania leku były dobrze tolerowane.

Zalecenia dotyczące dawkowania paklitakselu lub doksetakselu należy znaleźć w odpowiednich instrukcjach do stosowania.

Stosowanie w połączeniu z inhibitorem aromatazy

Dawki leku Herzuma® w terapii łączonej nie różnią się od dawek stosowanych w monoterapii. W badaniu podstawowym podawanie leków Herzuma® i anastrozolu odbywało się w dniu 1. Nie ustalono ograniczeń co do odstępów między podawaniem tych środków. Informacje dotyczące dawek anastrozolu należy znaleźć w odpowiedniej instrukcji do stosowania. W przypadku, gdy pacjent otrzymywał tamoksyfen, jego stosowanie należy przerwać co najmniej dzień przed rozpoczęciem terapii łączonej.

Rak piersi przerzutowy: stosowanie co 3 tygodnie

Jako alternatywa dla tygodniowego stosowania zalecany jest również schemat 3-tygodniowy zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z paklitakselem, doksetakselem lub inhibitorem aromatazy.

Dawką obciążeniową leku Herzuma® jest 8 mg/kg masy ciała, z kolejnym podaniem po 3 tygodniach dawki 6 mg/kg masy ciała. Kolejne dawki utrzymujące leku Herzuma® w dawce 6 mg/kg masy ciała podaje się w odstępach 3-tygodniowych. Lek podaje się dożylnie, infuzyjnie, przez około 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji dawki początkowej czas trwania infuzji dawki utrzymującej może wynosić 30 minut.

Wczesne stadia raka piersi

Poniższe schematy leczenia lekiem Herzuma® stosuje się do momentu wystąpienia nawrotu lub łącznie przez 52 tygodnie (1 rok).

Podawanie tygodniowe

W schemacie tygodniowym dawka obciążeniowa wynosi 4 mg/kg masy ciała, z kolejnym tygodniowym podawaniem dawek 2 mg/kg masy ciała.

Stosowanie co 3 tygodnie

W schemacie 3-tygodniowym zalecaną dawką obciążeniową leku Herzuma® jest 8 mg/kg masy ciała. Zalecaną dawką utrzymującą leku Herzuma® z odstępami 3-tygodniowymi jest 6 mg/kg masy ciała, rozpoczynając 3 tygodnie po podaniu dawki początkowej.

W przypadku kontynuacji monoterapii lekiem Herzuma® po połączeniu z chemioterapią, stosuje się dawkę 6 mg/kg z odstępami 3-tygodniowymi.

Informacje o badaniach połączenia leku Herzuma® z chemioterapią znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Rak żołądka przerzutowy lub rak przejścia gastroezofagialnego: schemat 3-tygodniowy

Dawką obciążeniową jest 8 mg/kg masy ciała, z kolejnym podaniem po 3 tygodniach dawki 6 mg/kg masy ciała. Dawki utrzymujące leku Herzuma®, wynoszące 6 mg/kg masy ciała, powtarza się w odstępach 3-tygodniowych. Lek podaje się infuzyjnie, przez około 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji dawki początkowej czas trwania infuzji dawki utrzymującej może wynosić 30 minut.

Rak piersi w wczesnych stadiach lub przerzutowy, rak żołądka przerzutowy lub rak przejścia gastroezofagialnego

Czas trwania leczenia

Pacjentów z przerzutowym rakiem piersi lub zaawansowanym rakiem żołądka oraz rakiem przejścia gastroezofagialnego należy leczyć lekiem Herzuma® do momentu postępu choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni otrzymywać leczenie przez 1 rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej. Nie zaleca się kontynuowania leczenia wczesnego raka piersi dłużej niż przez 1 rok (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pominięte dawki

Jeśli odstępek w zaplanowanym podaniu leku Herzuma® wynosi 1 tydzień lub mniej, należy jak najszybciej podać standardową dawkę utrzymującą (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg masy ciała), nie czekając na następny zaplanowany cykl. Podawanie dawek utrzymujących leku Herzuma® (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg masy ciała) należy kontynuować zgodnie z pierwotnym schematem.

W przypadku, gdy pacjent pomija podanie leku Herzuma® w okresie dłuższym niż 1 tydzień, dawkę obciążeniową należy podać ponownie w ciągu około 90 minut (schemat tygodniowy: 4 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 8 mg/kg masy ciała). Podawanie kolejnych dawek utrzymujących leku Herzuma® (schemat tygodniowy: 2 mg/kg masy ciała; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg masy ciała) należy kontynuować zgodnie z pierwotnym schematem.

Redukcja dawki

W trakcie badań klinicznych nie prowadzono zmniejszania dawki. Leczenie lekiem Herzuma® może być kontynuowane w fazach odwracalnej, wywołanej chemioterapią mielosupresji, jednak pacjenci powinni być w tym czasie dokładnie monitorowani, aby uniknąć komplikacji neutropenii. Informacje dotyczące zmniejszenia dawki lub wydłużenia odstępów podczas chemioterapii należy znaleźć w odpowiednich instrukcjach.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Zgodnie z dostępnymi danymi, biodostępność leku Herzuma® nie zależy od wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W trakcie badań klinicznych u pacjentów w wieku podeszłym nie prowadzono zmniejszania dawki leku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci i młodzieży nie były badane.

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Należy przestrzegać odpowiedniej techniki aseptycznej przy przygotowywaniu roztworu. Zawartość 1 fiolki z 150 mg leku Herzuma® rekonstytuuje się (rozpuszcza) w 7,2 ml wody do wstrzykiwań (nie zawartej w zestawie). Nie należy stosować innych rozcieńczycieli. W wyniku otrzymuje się dawkę jednorazową o objętości 7,4 ml roztworu o stężeniu trastuzumabu 21 mg/ml i pH około 6,0.

Aby zapobiec powstawaniu osadu i dalszemu zmniejszaniu ilości rozpuszczonego leku Herzuma®, należy unikać wstrząsania i nadmiernego pienienia podczas rekonstytucji leku Herzuma® i przygotowywania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Należy również unikać szybkiego wstrzykiwania z szypułki. Nadmiar objętościowy w 4% zapewnia, że oznaczona dawka 150 mg może być dokładnie pobrana z każdej fiolki.

Przygotowanie stężonego roztworu 150 mg w fiolce

1. Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wprowadzić 7,2 ml wody do wstrzykiwań do fiolki z liofilizowanym proszkiem do przygotowania stężonego roztworu do infuzji leku Herzuma®.
2. Powoli pokręcić fiolką ruchem obrotowym. NIE wstrząsać.

Niewielkie powstawanie piany w trakcie jest normalne. Po rekonstytucji należy pozostawić roztwór na około 5 minut. Po rozpuszczeniu nie powinno być widocznych cząstek w fiolce.

Kolor przygotowanego roztworu – od przezroczystego do jasnożółtego.

Herzuma® 150 mg do jednorazowego użycia

Po rekonstytucji sterylną wodą do wstrzykiwań roztwór jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C (nie zamrażać). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, odtworzony roztwór leku Herzuma® powinien być użyty natychmiast, chyba że został przygotowany w kontrolowanych, walidowanych warunkach aseptycznych.

Dodatkowe rozcieńczenie jednorazowych fiolki leku Herzuma®

Rozcieńczenie odtworzonego roztworu

Objętość odtworzonego roztworu niezbędną do leczenia konkretnego pacjenta oblicza się następująco:

• do podania dawki początkowej trastuzumabu równej 4 mg/kg masy ciała lub dawki utrzymującej równej 2 mg/kg masy ciała

masa ciała (kg) × wymagana dawka (4 mg/kg dawka obciążeniowa lub 2 mg/kg dawka utrzymująca)
Objętość (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (to stężenie odtworzonego roztworu)

• do podania dawki początkowej trastuzumabu równej 8 mg/kg masy ciała lub kolejnych dawek trastuzumabu równej 6 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie:

masa ciała (kg) × wymagana dawka (8 mg/kg dawka obciążeniowa lub 6 mg/kg dawka utrzymująca)
Objętość (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (to stężenie odtworzonego roztworu)

Wymaganą objętość odtworzonego roztworu pobiera się z jednorazowej fiolki o pojemności 150 mg i dodaje do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu. Nie należy stosować roztworu glukozy (5 %) (patrz sekcja „Niezgodność”). Miejsce infuzyjne należy delikatnie odwrócić, aby wymieszać roztwór bez powstawania piany. Leki do wstrzykiwań dożylnych należy wizualnie ocenić przed podaniem, aby upewnić się o braku cząstek i zmiany zabarwienia.

Roztwór do infuzji należy użyć natychmiast po przygotowaniu.

Roztwór leku Herzuma® do infuzji

Jeśli rozcieńczenie odbyło się w warunkach aseptycznych, roztwór leku Herzuma® do infuzji w workach z poliwinylchloru, polietylenu lub polipropylenu zawierających 0,9 % chlorek sodu jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 48 godzin w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Ponieważ odtworzony wodą do wstrzykiwań lek Herzuma® nie zawiera środków konserwujących, z mikrobiologicznego punktu widzenia powinien być natychmiast użyty, chyba że został przygotowany w kontrolowanych, walidowanych warunkach aseptycznych.

Czas przechowywania odtworzonego roztworu i roztworu do infuzji

Każdą ilość nieużytego odtworzonego roztworu i roztworu do infuzji, przygotowanego poza kontrolowanymi i niewalidowanymi warunkami aseptycznymi, należy zutylizować. Przygotowany roztwór leku należy użyć natychmiast. Odpadki należy wyrzucić.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Herzuma® u dzieci i młodzieży nie były badane.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania leku. Oddzielne przypadki przekroczenia dawki 10 mg/kg masy ciała nie były badane.

Efekty uboczne.

Najpoważniejsze i/lub najczęściej obserwowane efekty uboczne podczas leczenia lekiem Herzuma® to: kardiotoksyczność, reakcje infuzyjne, hematotoksyczność (szczególnie neutropenia), infekcje oraz działania niepożądane ze strony płuc.

Niewydolność serca klasy II–IV według klasyfikacji NYHA jest częstym niepożądaniem towarzyszącym leczeniu trastuzumabem i w niektórych przypadkach może prowadzić do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Infuzje trastuzumabu wywołują reakcje infuzyjne dowolnego typu u około 40 % pacjentów. Jednak większość niepożądanych skutków infuzyjnych ma lekki lub umiarkowany stopień nasilenia (według kryteriów ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, NCI-CTC) i pojawiają się głównie na początku leczenia, szczególnie podczas pierwszych trzech infuzji, z mniejszą częstotliwością w kolejnych infuzjach. Reakcje obejmują m.in. dreszcze, gorączkę, nudności, pokrzywkę, wysypkę, duszność, skurcz oskrzeli, tachykardię i hipotensję. Poważne reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowego dodatkowego interwencji występują bardzo rzadko, zazwyczaj podczas pierwszej lub drugiej infuzji trastuzumabu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Bardzo często występują: leukopenia, febrilna neutropenia, anemia i trombocytopenia. Do częstych działań niepożądanych należy neutropenia. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana. Poważne działania niepożądane ze strony płuc podczas leczenia trastuzumabem występują rzadko, jednak w niektórych przypadkach były one powiązane ze skutkiem śmiertelnym. Obejmują one: infiltraty płucne, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, zapalenie płuc, wylew do opłucnej, niewydolność oddechową, ostre obrzęki płuc i niewydolność oddechową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Lista działań niepożądanych

Do opisu częstości działań niepożądanych zastosowano kategorie terminologii słownika medycznego dotyczącej działalności regulacyjnej (MedDRA): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często – zapalenie nosogardzieli (> 10 %), infekcja; często – zapalenie pęcherza, opryszczka półgęsia, infekcja herpes, grypa, zapalenie zatok, infekcje skóry, katar, infekcje dróg oddechowych górnych, infekcje dróg moczowych, zapalenie gardła; częstość nieznana – cellulitis, zapalenie wątroby, sepsa z neutropenią, sepsa, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie oskrzeli.

Nowotwory, dobre i złe (w tym torbiele i polipy): częstość nieznana: postępujący złośliwy nowotwór, postępujący nowotwór.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – anemia (> 10 %), trombocytopenia (> 10 %), febrilna neutropenia (> 10 %), leukopenia; często – neutropenia; częstość nieznana – hipoprotrombinemia, białaczka, immunologiczna trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – nadwrażliwość; częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne, szok anafilaktyczny.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: bardzo często – przyrost masy ciała (> 10 %), utrata masy ciała (> 10 %), zmniejszony apetyt (> 10 %); często – anoreksja; częstość nieznana – hiperkaliemia, zespół lizy wątroby.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – bezsenność (> 10 %); często – niepokój, depresja, zaburzenia myślenia; częstość nieznana – odrętwienie, paraneoplastyczna degeneracja móżdżku.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – drżenie (> 10 %), zawroty głowy (11 %), ból głowy (21 %), parestezja (> 10 %), hipozestezja (> 10 %), dysgezja (> 10 %); często – zaburzenia wrażliwości smakowej, hipertonia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, senność; częstość nieznana – paraliż, ataksja, obrzęk mózgu, odrętwienie, śpiączka, zaburzenia mózgowo-naczyniowe.

Zaburzenia narządu wzroku: bardzo często – nadmierne łzawienie (> 10 %), zapalenie spojówek (> 10 %); często – suchość oczu; częstość nieznana – obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwawienia do siatkówki, madarosis.

Zaburzenia narządu słuchu i aparatu przedsionkowego: rzadko – głuchota; częstość nieznana – paraliż, ataksja, obrzęk mózgu, letarg, śpiączka, choroby mózgowo-naczyniowe.

Choroby oczu: bardzo często: nadmierne łzawienie (> 10 %), zapalenie spojówek (> 10 %); często: suchość oczu; częstość nieznana – obrzęk nerwu wzrokowego, krwawienie do siatkówki, wypadanie brwi i rzęs.

Zaburzenia serca: bardzo często – migotanie przedsionków (> 10 %), nieregularne tętno (> 10 %), zmniejszenie frakcji wyrzutowej; często – niewydolność serca, nadkomorowa tachyarytmia, kardiomiopatia, uczucie kołatania serca; częstość nieznana – szok kardiogenny, wylew do opłucnej, zapalenie osierdzia, bradykardia, rytm galopu, tachykardia.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – limfodema (> 10 %), zaczerwienienie (> 10 %); często – hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: bardzo często – świsty (> 10 %), duszność (14 %), kaszel (> 10 %), rynorrhea (> 10 %), krwawienie z nosa (> 10 %), ból gardła i jamy ustnej (> 10 %); często – astma oskrzelowa, zaburzenia ze strony płuc, wylew do opłucnej, zapalenie płuc; rzadko – zapalenie płuc, trudność oddychania; częstość nieznana (doniesienia po wprowadzeniu na rynek) – choroba śródmiąższowa płuc, w tym infiltraty płucne, włóknienie płuc, niewydolność oddechową, zatrzymanie oddechu, ostre obrzęki płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, skurcz oskrzeli, hipoksja, obrzęk krtani, ortopnea, zapalenie płuc, duszność podczas wysiłku, dudnienie, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zmniejszone nasycenie tlenem, oddech Cheyne’a-Stoksa.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – ból brzucha (16 %), biegunka (43 %), obrzęk wargi (> 10 %), nudności (67 %), wymioty (50 %), dyspepsja (> 10 %), stomatyt (> 10 %), zaparcia (> 10 %); często – suchość w ustach, hemoroidy; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – zapalenie żołądka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zapalenie wątroby, uczucie wątroby przy palpacji, zaburzenia hepatocelularne; rzadko – żółtaczka; częstość nieznana – niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zaczerwienienie (23 %), wysypka (24 %), obrzęk twarzy (> 10 %), łysienie (> 10 %), zespołem rąk i stóp (> 10 %), toksyczne działanie na paznokcie (> 10 %), zaburzenia paznokci; często – trądzik, suchość skóry, podskórne krwawienia, nadpotliwość, wysypka makulopapularna, świąd, kruche płytki paznokciowe (onychoclasis); rzadko – pokrzywka; częstość nieznana – obrzęk naczynioruchowy, onychoreksis, zespół Stevensa-Johnsona.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów (27 %), sztywność mięśni (> 10 %), ból mięśni (27 %); często – zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, skurcze mięśni, ból szyi, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – zaburzenia nerek; częstość nieznana – membranozne kłębuszkowe zapalenie nerek, kłębuszkowa nefropatia, niewydolność nerek, dysuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często – zapalenie gruczołu mlekowego/mastopatia, ból gruczołu mlekowego.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodka: nieznane – hipoplazja nerek, hipoplazja płuc.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często – osłabienie (45 %), ból w klatce piersiowej (11 %), dreszcze (15 %), zmęczenie (35 %), objawy grypy (12 %), reakcje infuzyjne (40 %), ból (12 %), gorączka (12 %), obrzęki obwodowe (> 10 %), zapalenie błon śluzowych (> 10 %); często – niedobór samopoczucia, obrzęk.

Imunogenność

Podczas zastosowania neoadjuwantowego/adjuwantowego u 8,1 % pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko trastuzumabowi (niezależnie od wyjściowego poziomu przeciwciał przeciwko trastuzumabowi). Kliniczne znaczenie powstawania tych przeciwciał jest nieznane. Jednak nie stwierdzono negatywnego wpływu przeciwciał przeciwko trastuzumabowi na farmakokinetykę, skuteczność (określoną jako patologiczna pełna odpowiedź) i bezpieczeństwo (określone jako częstość reakcji infuzyjnych) trastuzumabu. Opis poszczególnych działań niepożądanych trastuzumabu

Dysfunkcja serca

Niewydolność serca (NYHA II–IV) jest częstym działaniem niepożądanym związanym z zastosowaniem trastuzumabu, które prowadziło do skutku śmiertelnego. Objawy i objawy dysfunkcji serca, takie jak duszność, ortopnea, nasilony kaszel, obrzęk płuc, rytm galopu lub niska frakcja wyrzutowa komory, obserwowano u pacjentów leczonych trastuzumabem.

W trzech badaniach klinicznych z zastosowaniem trastuzumabu jako terapii adjuwantowej w połączeniu z chemioterapią częstość występowania dysfunkcji serca (objawowej niewydolności serca) 3/4 stopnia według skali NCI-CTC (skala ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Badań nad Rakiem) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali tylko chemioterapię (tj. nie przyjmowali trastuzumabu) i u pacjentów, którzy przyjmowali trastuzumab po zastosowaniu taksanu (0,3–0,4 %). Częstość była najwyższa u pacjentów, którzy stosowali trastuzumab jednocześnie z taksanem (2,0 %). Doświadczenie jednoczesnego stosowania trastuzumabu i niskich dawek antracykliny w terapii neoadjuwantowej jest ograniczone.

Gdy trastuzumab stosowano po zakończeniu adjuwantowej chemioterapii, niewydolność serca klasy funkcjonalnej II–IV według klasyfikacji NYHA obserwowano u 0,6 % pacjentów w grupie jednorocznego leczenia po okresie dalszego obserwowania o medianie 12 miesięcy. Po okresie dalszego obserwowania o medianie 3,6 roku częstość występowania ciężkiej niewydolności serca i dysfunkcji lewej komory po jednorocznym leczeniu trastuzumabem pozostawała niska i wynosiła odpowiednio 0,8 % i 9,8 %. W badaniu BO16348 po okresie dalszego obserwowania o medianie 8 lat częstość występowania ciężkiej niewydolności serca (klasy funkcjonalnej III i IV według klasyfikacji NYHA) w grupie jednorocznego leczenia trastuzumabem wyniosła 0,8 %, a częstość występowania objawowej lub bezobjawowej dysfunkcji lewej komory wyniosła 4,6 %.

Odwracalność ciężkiej niewydolności serca (określana jako sekwencja co najmniej dwóch kolejnych pomiarów EF > 50 % po zdarzeniu) obserwowano u 71,4 % pacjentów leczonych trastuzumabem. Odwracalność objawowej lub bezobjawowej dysfunkcji komory obserwowano u 79,5 % pacjentów leczonych trastuzumabem. Około 17 % zjawisk związanych z dysfunkcją serca pojawiało się po zakończeniu leczenia trastuzumabem.

W badaniach klinicznych zastosowania trastuzumabu dożylnej w przypadku przerzutów częstość występowania dysfunkcji serca wahała się od 9 % do 12 % w przypadku jednoczesnego stosowania z paklitakselem w porównaniu z 1–4 % przy stosowaniu paklitakselu jako monoterapii. Przy monoterapii częstość wynosiła 6–9 %. Najwyższa częstość występowania dysfunkcji serca obserwowana była u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z antracykliną/cyklofosfamidem (27 %), i ten wskaźnik był istotnie wyższy niż przy stosowaniu samej antracykliny/cyklofosfamidu (7–10 %). W kolejnym badaniu z prospektywnym monitorowaniem funkcji serca częstość występowania objawowej niewydolności serca wynosiła 2,2 % u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab i doksorubicynę, w porównaniu z 0 % u pacjentów, którzy otrzymywali tylko doksorubicynę. U większości pacjentów (79 %), u których rozwinęła się dysfunkcja serca w tych trzech badaniach, obserwowano poprawę po zastosowaniu standardowego leczenia niewydolności serca.

W badaniu klinicznym MO16432 (NOAH) trastuzumab stosowano jednoczesnie z neoadjuwantową chemioterapią obejmującą trzy cykle leczenia doksorubicyną (dawka kumulacyjna 180 mg/m²), a częstość występowania objawowej dysfunkcji serca wyniosła 1,7 % w grupie stosowania trastuzumabu. W innym badaniu klinicznym z przerzutami (BO22227) trastuzumab stosowano jednoczesnie z neoadjuwantową chemioterapią obejmującą cztery cykle leczenia epirubicyną (dawka kumulacyjna 300 mg/m²). Częstość występowania niewydolności serca wyniosła 0 % w grupie stosowania trastuzumabu po okresie dalszego obserwowania o medianie 40 miesięcy.

Reakcje związane z infuzją (RPI) i nadwrażliwość

Objawami reakcji związanych z infuzją (RPI) i nadwrażliwością, które obserwowano w badaniach klinicznych trastuzumabu, m.in. dreszcze, gorączka, duszność, hipotensja tętnicza, świsty, skurcz oskrzeli, tachykardia, niskie nasycenie tlenem, zespół ostrej niewydolności oddechowej, wysypka, nudności, wymioty i ból głowy. RPI może być trudne do klinicznego odróżnienia od reakcji nadwrażliwości. Częstość występowania RPI wszystkich stopni była różna w różnych badaniach, w zależności od wskazań do stosowania, metodologii zbierania danych oraz od tego, czy trastuzumab był stosowany jednoczesnie z chemioterapią czy jako monoterapia. Reakcje anafilaktyczne obserwowano w pojedynczych przypadkach.

Hematotoksyczność

Febrilna neutropenia występowała bardzo często. Częstymi reakcjami niepożądanymi, m.in. anemia, leukopenia, trombocytopenia i neutropenia. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może nieco wzrosnąć przy stosowaniu trastuzumabu razem z doksorubicyną po terapii antracyklinami.

Długoterminowe obserwowanie kardiologiczne u chorych na raka piersi w wczesnym stadium

Po osiągnięciu mediany dalszego obserwowania 8 lat w badaniu BO16348 częstość ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (klasy funkcjonalnej III i IV według NYHA) po leczeniu trastuzumabem przez 1 rok (analiza połączona dwóch grup terapeutycznych z trastuzumabem) wyniosła 0,8 %, a częstość łagodnej z objawami i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory wyniosła 4,6 %. Odwracalność ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (określana jako wynik co najmniej dwóch kolejnych pomiarów EF ≥ 50 % po wystąpieniu dysfunkcji serca) obserwowano u 71,4 % pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Odwracalność objawowej i bezobjawowej łagodnej dysfunkcji lewej komory wykazano u 79,5 % pacjentów z tą patologią. Oколо 17 % zjawisk związanych z niewydolnością serca pojawiało się po zakończeniu leczenia trastuzumabem. W analizie danych z dwóch badań NSAPB B-31 i NCCTG N9831 z medianą obserwacji 8,1 roku częstość występowania dysfunkcji serca, określonej jako EF, w grupie AC→PH (doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie paklitaksel z trastuzumabem) nie zmieniła się w porównaniu z analizą przeprowadzoną przy medianie obserwacji 2,0 roku w grupie AC→PH: zmniejszenie EF o ≥ 10 % do poziomu poniżej 50 % obserwowano u 18,5 % pacjentów grupy AC→PH. Odwracalność dysfunkcji lewej komory obserwowano u 64,5 % pacjentów grupy AC→PH, którzy mieli objawową CHF i nie mieli objawów podczas ostatniego obserwowania, oraz u 90,3 % pacjentów, u których zaobserwowano pełne lub częściowe przywrócenie EF.

Okres ważności.

4 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Okres ważności odtworzonego roztworu (rozpuszczalnik – woda do wstrzykiwań) – fizycznie i chemicznie stabilny przez 48 godzin w temperaturze przechowywania od 2 do 8 °C. Nie zamrażać. Każdą pozostałą ilość odtworzonego roztworu należy zniszczyć.

Okres ważności odtworzonego i rozcieńczonego roztworu w workach z polichlorku winylu, polietylenu lub polipropylenu zawierających 0,9 % chlorek sodu, jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 48 godzin w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji leku Herzuma® powinien być natychmiast używany, chyba że został przygotowany w kontrolowanych, walidowanych warunkach bezpylnych.

Niezgodność.

Nie zaobserwowano niezgodności leku Herzuma® z workami infuzyjnymi z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu.

Nie należy stosować roztworu glukozy (5 %) ze względu na agregację białka.

Nie wolno mieszać leku Herzuma® z innymi lekami ani rozpuszczać go w nich.

Opakowanie.

150 mg liofilizatu w fiolce z bezbarwnego szkła, zatkanej korkiem i zabezpieczonej korkiem typu „flip-off”. 1 fiolka w pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

CELLTRION Inc.

Miejsce produkcji i adres działalności producenta.

20, Akademi-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korea Południowa.

Wnioskodawca.

Celltrion Healthcare Co., Ltd

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

19 Akademi-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korea Południowa.

Wyłączny dostawca.

EGIS Pharmaceuticals Plc., Węgry.