Herzuma®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Herzuma®

Composición:

Principio activo: trastuzumab;

1 frasco de liofilizado contiene: 150 mg de trastuzumab;

Excipientes: clorhidrato de L-histidina, L-histidina, trehalosa dihidrato α,α, polisorbato 20.

Forma farmacéutica. Liofilizado para concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido. La solución reconstituida es un líquido transparente o ligeramente opalescente, incoloro o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2). Trastuzumab.

Código ATX L01FD01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la clase IgG1, producido en células de ovario de hámster chino, que contiene regiones hipervariables de origen murino en la parte variable. Este anticuerpo se une específicamente al dominio extracelular del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).

El protooncogén HER2 (o c-erbB2) codifica una proteína transmembrana receptora monocatenaria con un peso molecular de 185 kDa, estructuralmente similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico. La sobreexpresión de HER2 se observa en el 15-20 % de los casos de cáncer de mama primario. La frecuencia global de cáncer gástrico metastásico HER2-positivo, observada durante el cribado del estudio BO18255, es del 15 % según resultados positivos en IHC3+ o IHC2+/FISH+, o del 22,1 % al utilizar una definición más amplia, según la cual un resultado positivo en IHC3+ o FISH+ es suficiente para definir un estado HER2 positivo. La amplificación del gen HER2 conduce a un aumento en la expresión de la proteína HER2 en la superficie de estas células tumorales, lo que a su vez provoca una potente activación del receptor HER2.

Estudios realizados en pacientes con cáncer de mama han demostrado que aquellas con sobreexpresión tumoral de HER2 presentan una supervivencia libre de enfermedad más corta que aquellas sin sobreexpresión tumoral de HER2.

Estudios en animales y experimentos in vitro han mostrado que el trastuzumab inhibe la proliferación de células tumorales humanas con sobreexpresión de HER2. El trastuzumab actúa como mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. In vitro, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos inducida por el trastuzumab se dirige principalmente contra células tumorales con sobreexpresión de HER2.

Determinación de la sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en el cáncer de mama

El trastuzumab debe administrarse únicamente para el tratamiento de pacientes con sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 confirmada. La sobreexpresión de HER2 debe diagnosticarse mediante evaluación de cortes fijados de tejido tumoral mediante inmunohistoquímica (IHC) (véase la sección «Forma de administración y dosis»). La amplificación del gen HER2 se determina mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) o hibridación in situ cromogénica (CISH) en cortes fijados de tejido tumoral. El criterio para indicar el tratamiento con trastuzumab es una sobreexpresión marcada de HER2 con resultado IHC 3+ o un resultado positivo en FISH o CISH.

Para obtener resultados precisos, las pruebas deben realizarse en laboratorios especializados capaces de garantizar la validez del procedimiento analítico.

Para la evaluación de la sobreexpresión de HER2 mediante IHC, se recomienda el siguiente sistema:

En general, la prueba FISH se considera positiva si la relación entre el número de copias del gen HER2 en la célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2, o si hay más de 4 copias del gen HER2 en la célula tumoral cuando no se realiza la comprobación del cromosoma 17. En general, el resultado de la prueba CISH se considera positivo si hay más de 5 copias del gen HER2 en el núcleo en más del 50 % de las células tumorales.

Para obtener información completa sobre la realización del análisis y la evaluación de sus resultados, consulte las instrucciones de uso de las metodologías FISH y CISH aprobadas.

Determinación de la hiperexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en el cáncer gástrico metastásico o en el cáncer de la unión gastroesofágica.

Para determinar la hiperexpresión de HER2 o la amplificación del gen HER2, deben utilizarse únicamente metodologías validadas y fiables. Se recomienda como primer método de prueba la inmunohistoquímica (IHQ). En caso de necesidad de una determinación adicional del estado de amplificación del gen HER2, debe emplearse la hibridación in situ con amplificación de plata (SISH) o la tecnología FISH. Para obtener resultados precisos, las pruebas deben realizarse en laboratorios especializados, capaces de garantizar la validación del procedimiento. Para obtener información completa sobre la realización del análisis y la evaluación de sus resultados, consulte las instrucciones de uso de las metodologías FISH y CISH aprobadas.

En el estudio ToGA se incluyeron pacientes con estado HER2 positivo, definido como IHQ 3+ o FISH positivo. Según los resultados de los estudios clínicos, el efecto positivo del tratamiento con el medicamento se observó únicamente en pacientes con el nivel más alto de hiperexpresión proteica de HER2, evaluado como IHQ 3+ o como IHQ 2+ con resultado positivo en FISH.

En un estudio comparativo de metodologías (estudio D008548), se observó un alto nivel de concordancia (95 %) entre las metodologías SISH y FISH para la determinación de la amplificación del gen HER2 en pacientes con cáncer gástrico.

El trastuzumab debe administrarse únicamente a pacientes con marcada hiperexpresión de HER2, es decir, IHQ 3+ o IHQ 2+ con resultado positivo en FISH o SISH.

La amplificación del gen HER2 debe determinarse mediante hibridación in situ, por ejemplo FISH o SISH, en bloques tumorales fijados.

Sistema de puntuación recomendado para evaluar la hiperexpresión de HER2 mediante IHQ:

En general, los resultados de las técnicas FISH o SISH se consideran positivos si la relación entre el número de copias del gen HER2 en la célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2.

La expresión de HER2 se detecta principalmente en el subtipo histológico intestinal. A diferencia del cáncer de mama, la técnica de tinción inmunohistoquímica en el cáncer gástrico es principalmente ineficaz.

HER2 puede detectarse como una molécula libre en el plasma (desprendimiento). Sin embargo, el nivel de expresión de HER2 en el plasma sanguíneo no se correlaciona con la evolución clínica de la enfermedad. No existen datos disponibles sobre el proceso de desprendimiento en el cáncer gástrico.

Farmacocinética.

La farmacocinética del trastuzumab fue evaluada mediante un análisis farmacocinético poblacional combinado de datos de 1582 pacientes con cáncer de mama metastásico con expresión positiva de HER2, cáncer de mama en estadio temprano, cáncer gástrico metastásico u otros tipos de tumores, así como voluntarios sanos que recibieron trastuzumab por vía intravenosa (en 18 estudios de Fase I, II y III). El perfil de «concentración-tiempo» del trastuzumab se caracterizó mediante un modelo bicompartimental con eliminación paralela lineal y no lineal desde el compartimento central. Debido al carácter no lineal de la eliminación, el aclaramiento total aumenta a medida que disminuye la concentración.

El aclaramiento lineal fue de 0,136 l/día en pacientes con cáncer de mama. La velocidad máxima de eliminación (Vmax) en la eliminación no lineal fue de 8,81 mg/día, y la constante de Michaelis-Menten (Km) fue de 8,92 mg/l. El volumen del compartimento central fue de 2,62 l en pacientes con cáncer de mama y de 3,63 l en pacientes con cáncer gástrico metastásico.

En las tablas 1 y 2 se muestran los valores pronosticados en población para la exposición farmacocinética (FP) (indicando percentiles del 5º al 95º) y los valores de los parámetros FP en concentraciones clínicamente relevantes del fármaco (C máx y C mín) en pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico que recibieron tratamiento según regímenes aprobados, una vez por semana y una vez cada tres semanas.

Tabla 1

Valores farmacocinéticos poblacionales pronosticados en el ciclo 1 (con mediana y percentiles 5-95) para los regímenes de tratamiento intravenoso en pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico metastásico

Tabla 2

Valores previstos en la población de farmacocinética de exposición en estado estacionario (con medianas de percentiles 5-95) para regímenes intravenosos de tratamiento con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama, cáncer de mama en estadios tempranos y cáncer gástrico metastásico

* Cmin,ss = Cmin en estado de equilibrio

** Cmax,ss = Cmax en estado de equilibrio

*** tiempo para alcanzar el 90 % del estado de equilibrio

Parámetros farmacocinéticos poblacionales predichos en estado de equilibrio para los regímenes de tratamiento intravenoso con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer de mama en estadios tempranos y cáncer gástrico metastásico

Eliminación de trastuzumab

La eliminación de trastuzumab del organismo se evaluó tras la administración intravenosa según esquemas de una vez por semana o una vez cada tres semanas, utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales adecuados. Los resultados de estos estudios demuestran que, al menos en el 95 % de los pacientes, a los 7 meses después de la última dosis administrada, la concentración del fármaco en suero fue < 1 µg/ml (aproximadamente el 3 % de la C_min,ss prevista en la población, o aproximadamente un 97 % de eliminación).

Domino extracelular circulante del receptor HER2

El análisis de covarianzas de los datos obtenidos únicamente en un subgrupo de pacientes mostró que las personas con niveles más elevados del dominio extracelular circulante del receptor HER2 presentaban una depuración no lineal más rápida (por debajo de Km) (p < 0,001). Se observó una correlación entre el antígeno del medio de cultivo y los niveles de aspartato aminotransferasa (AST); parte del efecto del antígeno del medio de cultivo sobre la depuración podría estar relacionada con los niveles de AST.

Los niveles basales del dominio extracelular circulante del receptor HER2 observados en pacientes con cáncer gástrico metastásico fueron comparables a los observados en pacientes con cáncer de mama metastásico y en cáncer de mama en estadios iniciales, y no se detectó un impacto significativo sobre la depuración de trastuzumab.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Herzuma®, debe confirmarse la sobreexpresión de HER2 en el tejido tumoral del paciente, ya sea mediante análisis inmunohistoquímico (la tinción debe evaluarse como 3+) o mediante técnicas de biología molecular (detección de amplificación del gen HER2 mediante hibridación fluorescente in situ [FISH] o hibridación cromogénica in situ [CISH]).

Cáncer de mama metastásico

Herzuma® está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con sobreexpresión tumoral de HER2:

• como monoterapia en pacientes que hayan recibido una o más líneas de quimioterapia para la enfermedad metastásica;
• en combinación con paclitaxel o docetaxel en pacientes que no hayan recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica;
• en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que no hayan recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.

No existen datos disponibles sobre pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante con Herzuma® para cáncer de mama en estadios tempranos.

Cáncer de mama con sobreexpresión tumoral de HER2 (estadios tempranos):

Herzuma® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en estadios tempranos:

• tras la realización de cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y (si procede) radioterapia;
• tras la quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida en combinación con paclitaxel o docetaxel;
• en combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino;
• en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguido del uso de Herzuma® como terapia adyuvante para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (incluido el tipo inflamatorio) o tumores con diámetro > 2 cm.

Cáncer metastásico gástrico o cáncer de la unión gastroesofágica

Herzuma® en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo intravenoso y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico HER2-positivo que no hayan recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. Herzuma® debe administrarse únicamente a pacientes con cáncer gástrico metastásico con sobreexpresión tumoral de HER2, es decir, con expresión de nivel 2+ determinado mediante análisis inmunohistoquímico (IHQ) y resultado positivo en FISH o en hibridación in situ con plata (SISH), o con expresión de nivel 3+ según el análisis IHQ. Deben utilizarse métodos de análisis precisos y validados.

Contraindicaciones.

El medicamento Herzuma® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al trastuzumab, proteínas de células de ovario de hámster chino (CHO) o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

En el cáncer de mama metastásico, así como en el tratamiento adyuvante, no debe administrarse Herzuma® simultáneamente con antraciclinas. En los regímenes de tratamiento neoadyuvante, la administración simultánea de Herzuma® y antraciclinas debe hacerse con precaución y solo en pacientes que no hayan recibido previamente quimioterapia.

Herzuma® está contraindicado en pacientes con disnea en reposo causada por metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes.

Precauciones especiales de seguridad.

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial del medicamento Herzuma® debe registrarse claramente en la historia clínica del paciente. La sustitución por otro medicamento requiere la aprobación del médico prescriptor. La información contenida en este prospecto se refiere exclusivamente al medicamento Herzuma®.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacocinéticas/farmacodinámicas

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones de Herzuma® con otros medicamentos en humanos. No se han observado interacciones clínicamente relevantes con medicamentos que se han administrado simultáneamente con Herzuma® en condiciones clínicas.

En estudios en los que Herzuma® se administró en dosis terapéuticas en combinación con docetaxel, carboplatino o anastrozol, no se observaron cambios en la farmacocinética de estos medicamentos ni del trastuzumab.

Efecto del trastuzumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

Los datos farmacocinéticos obtenidos en estudios clínicos (BO15935 y M77004) con mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo (a partir de ahora CMMP) demostraron que la farmacocinética del paclitaxel y la doxorrubicina (y sus principales metabolitos: 6-a-hidroxil-paclitaxel [POH], doxorrubicinol y DOL) no se modificó en presencia de trastuzumab (con dosis de carga de 8 mg/kg o 4 mg/kg por vía intravenosa, seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg semanalmente, respectivamente). Sin embargo, el trastuzumab puede aumentar la exposición total a uno de los metabolitos de la doxorrubicina (7-desoxi-13-dihidro-doxorrubicinona, D7D). La actividad biológica de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito son desconocidos. No se observaron cambios en la concentración del trastuzumab en presencia de paclitaxel y doxorrubicina.

Los datos procedentes de un estudio no comparativo JP 16003, que evaluó el efecto del trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg por vía intravenosa seguida de 2 mg/kg semanalmente) y docetaxel (60 mg/m² por vía intravenosa) en mujeres japonesas con CMMP HER2-positivo, indicaron que la administración concomitante de trastuzumab no tuvo efecto sobre la farmacocinética de una dosis única de docetaxel. El estudio JP19959 fue un subestudio del ensayo BO18255 (ToGA), realizado en pacientes japoneses, hombres y mujeres, con cáncer gástrico avanzado, para estudiar la farmacocinética de capecitabina y cisplatino con o sin trastuzumab. Los resultados del subestudio de interacción con otros medicamentos, que evaluó la farmacocinética de capecitabina y cisplatino con o sin trastuzumab, indicaron que la exposición a los metabolitos biológicamente activos (por ejemplo, 5-FU) de capecitabina no se modificó con la administración concomitante de cisplatino o de cisplatino en combinación con trastuzumab. Sin embargo, al administrarse en combinación con trastuzumab, se observaron concentraciones más elevadas de capecitabina y un período de semivida más prolongado. La farmacocinética del cisplatino no se modificó con la administración concomitante de capecitabina o de capecitabina con trastuzumab.

Efecto de otros agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética del trastuzumab

Al comparar la modelización de las concentraciones de trastuzumab en suero tras monoterapia con trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg por vía intravenosa semanalmente) y las concentraciones en suero observadas en mujeres japonesas con CMMP HER2-positivo (estudio JP16003), no se encontró evidencia de que la administración concomitante de docetaxel afectara la farmacocinética del trastuzumab.

La comparación de los resultados de farmacocinética obtenidos en dos estudios de fase II (BO15935 y M77044) y un estudio de fase III (H0648g), en los que los pacientes recibieron tratamiento simultáneo con trastuzumab y paclitaxel, y dos estudios de fase II en los que el trastuzumab se administró como monoterapia (WO16229 y MO16982), en mujeres con CMMP HER2-positivo, indica que los valores individuales y promedio de las concentraciones de trastuzumab en suero variaron dentro de un mismo estudio y entre diferentes estudios, pero no hubo un efecto claro de la administración concomitante de paclitaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab.

No se encontró evidencia del efecto de la administración concomitante de docetaxel sobre la farmacocinética del trastuzumab en un análisis comparativo de la modelización de la concentración de trastuzumab en plasma tras su administración (como monoterapia, con dosis de carga semanal por vía intravenosa) y la concentración de trastuzumab en plasma en pacientes mujeres HER2-positivas con CMMP de Japón (estudio JP16003). En ensayos clínicos de fase 2 realizados en pacientes mujeres HER2-positivas con CMMP, y en un ensayo clínico de fase 3 con administración simultánea de trastuzumab y paclitaxel, se compararon los resultados de farmacocinética. Dentro de un mismo ensayo clínico y al comparar diferentes ensayos, las concentraciones mínimas efectivas promedio de trastuzumab variaron, pero el efecto de la administración concomitante de paclitaxel sobre su farmacocinética no fue claramente definido. La administración conjunta de anastrozol con trastuzumab no afectó la farmacocinética del trastuzumab.

Características de uso

El agua estéril para inyección, utilizada para reconstituir la solución de los frascos monodosis de 150 mg, no contiene alcohol bencílico.

Reacciones de infusión

Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con la infusión, incluyendo disnea, hipotensión arterial, náuseas, fiebre, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, urticaria y erupciones cutáneas, durante el tratamiento con el medicamento Herzuma®. Estos fenómenos pueden ser manifestaciones de reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y presentarse con retraso. La mayoría de estos eventos ocurrieron durante o dentro de las 2,5 horas posteriores al inicio de la primera infusión. En caso de presentarse reacciones relacionadas con la infusión, se debe interrumpir o reducir la velocidad de infusión y controlar cuidadosamente el estado del paciente hasta la desaparición de todos los síntomas observados.

Para reducir el riesgo de reacciones de infusión, se puede administrar una premedicación. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes y advertirles sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier reacción. Si ocurren tales reacciones, se debe interrumpir la infusión de Herzuma® y observar al paciente hasta que los síntomas desaparezcan. Para el tratamiento de estos síntomas se pueden utilizar analgésicos/antipiréticos como la meperidina o el paracetamol, o antihistamínicos como la difenhidramina. En la mayoría de los pacientes los síntomas desaparecieron y pudieron recibir infusiones posteriores de trastuzumab.

Las reacciones graves se han tratado con éxito mediante terapia de soporte, por ejemplo con oxígeno, antagonistas beta y corticosteroides (ver sección «Reacciones adversas»). Rara vez, estas reacciones se han asociado con consecuencias clínicas potencialmente letales. El riesgo de reacciones de infusión letales aumenta en pacientes con disnea en reposo causada por metástasis pulmonares o enfermedades concomitantes; por lo tanto, el uso de Herzuma® está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

También se han notificado casos de mejoría inicial seguida de deterioro clínico posterior y reacciones retardadas con rápida progresión clínica. Algunos casos fatales ocurrieron desde varias horas hasta una semana después de la infusión. En casos muy raros, algunos pacientes han desarrollado síntomas relacionados con la infusión y síntomas pulmonares más de 6 horas después del inicio de la infusión de trastuzumab. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de aparición tardía de síntomas y la necesidad de consultar al médico si estos síntomas aparecen.

Cardiotoxicidad

Factores generales que deben tenerse en cuenta.

Los pacientes que reciben tratamiento con trastuzumab tienen un riesgo aumentado de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva de clase funcional II-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), o alteraciones asintomáticas de la función cardíaca. Esto se ha observado tanto con tratamiento monoterapéutico con trastuzumab como con terapia combinada con taxanos tras tratamiento con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). La gravedad de la insuficiencia cardíaca puede variar desde leve hasta grave y puede conducir a un desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo, pacientes con hipertensión, enfermedad isquémica del corazón, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción diastólica o pacientes de edad avanzada).

No se debe administrar trastuzumab y antraciclinas simultáneamente en el cáncer de mama metastásico ni en el régimen adyuvante. En el régimen neoadyuvante, la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas debe realizarse con precaución y solo en pacientes que no hayan recibido quimioterapia previa (ver sección «Contraindicaciones»). La dosis acumulativa máxima en caso de terapia con antraciclinas en dosis bajas no debe exceder 180 mg/m² (doxorrubicina) o 360 mg/m² (epirrubicina). Si los pacientes recibieron tratamiento simultáneo con dosis bajas de antraciclinas y trastuzumab en régimen neoadyuvante, no se debe administrar terapia citotóxica adicional en el período posoperatorio. La experiencia clínica con el régimen neoadyuvante/adyuvante en pacientes mayores de 65 años es limitada.

La mayoría de los efectos adversos cardíacos se manifestaron durante los primeros 18 meses, independientemente del régimen de tratamiento. En general, su frecuencia no aumentó después de 3 años. En la mayoría de los casos, la disfunción del ventrículo izquierdo mejoró tras la interrupción del tratamiento con trastuzumab y/o el inicio del tratamiento para enfermedad cardíaca.

Dado que la semivida de eliminación de trastuzumab es de aproximadamente 28-38 días, puede permanecer circulando en el torrente sanguíneo hasta 27 semanas después de la interrupción del tratamiento.

El riesgo de cardiotoxicidad aumenta en pacientes que reciben antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con Herzuma®. Siempre que sea posible, se debe evitar la terapia basada en antraciclinas durante 7 meses tras la suspensión del medicamento Herzuma®.

Todos los pacientes deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes de iniciar el tratamiento con Herzuma®, especialmente aquellos que previamente hayan recibido antraciclinas. Esta evaluación debe incluir historia clínica, examen físico, ECG, ecocardiografía y/o ventriculografía isotópica. El monitoreo para la detección temprana de disfunción cardíaca debe realizarse mediante evaluación cardiológica basal, cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras la finalización del tratamiento, durante 24 meses desde la última administración de Herzuma®.

En pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas, se recomienda continuar el monitoreo y repetirlo anualmente durante 5 años tras la última administración de Herzuma® o más tiempo si persiste una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).

Si la FEVI disminuye en 10 puntos porcentuales o más respecto al valor basal o cae por debajo del 50 %, se debe interrumpir el tratamiento con Herzuma® y repetir la evaluación de la FEVI aproximadamente 3 semanas después. Si la FEVI no mejora o disminuye aún más, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, se debe interrumpir el uso de Herzuma®, a menos que el beneficio para el paciente supere claramente el riesgo. En caso de disfunción cardíaca asintomática, el monitoreo debe realizarse con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6-8 semanas). En caso de disminución persistente de la función del ventrículo izquierdo, incluso sin síntomas clínicos, debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento con Herzuma®, a menos que ofrezca beneficios clínicos evidentes.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de reanudar o continuar el tratamiento con Herzuma® en pacientes que desarrollaron cardiotoxicidad. En caso de desarrollar insuficiencia cardíaca sintomática durante el tratamiento con Herzuma®, debe tratarse con terapias estándar para insuficiencia cardíaca. La mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática en estudios clínicos mejoraron con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de receptores de angiotensina y betabloqueadores.

Uso en pacientes de edad avanzada y pacientes con disfunción cardíaca. Los datos clínicos indican que la farmacocinética de trastuzumab no depende de la edad ni del nivel de creatinina sérica. En ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada no recibieron dosis reducidas de trastuzumab. Estudios farmacocinéticos adecuados en pacientes de edad avanzada o con disfunción hepática o renal no han demostrado ningún efecto sobre la distribución de trastuzumab.

Tratamiento adyuvante y neoadyuvante

Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiera tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva (incluyendo antecedentes de clase funcional II-IV según la clasificación NYHA), otras cardiomiopatías, arritmias que requieran tratamiento, enfermedades valvulares clínicamente significativas, hipertensión arterial mal controlada (solo se permitió incluir pacientes con hipertensión controlada mediante terapia medicamentosa estándar) o derrame pericárdico hemodinámicamente significativo no fueron incluidos en los estudios clínicos de tratamiento adyuvante con Herzuma® para cáncer de mama.

En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se observó un aumento en la frecuencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos con el uso de Herzuma® tras quimioterapia que incluyó antraciclinas, en comparación con regímenes que incluían docetaxel o carboplatino sin antraciclinas. La frecuencia de estos eventos fue mayor cuando Herzuma® se administró simultáneamente con taxanos, en comparación con su administración secuencial. Independientemente del régimen, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos ocurrieron durante los primeros 18 meses.

Los factores de riesgo para eventos cardíacos incluyeron edad avanzada (>50 años), niveles basales bajos y disminución de la FEVI (<55 %), disminución de la FEVI antes o después del inicio de paclitaxel o Herzuma®, y uso previo o concomitante de medicamentos antihipertensivos. En pacientes que recibieron Herzuma® tras finalizar la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca estuvo asociado con una mayor dosis acumulativa de antraciclina previa al inicio del tratamiento con Herzuma® y un índice de masa corporal alto (IMC >25 kg/m²).

Reacciones pulmonares

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente eventos graves relacionados con el pulmón tras la administración de trastuzumab. Algunos de estos eventos han sido fatales. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo para enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso previo o concomitante de otros agentes antineoplásicos que pueden causar esta enfermedad, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones de neoplasia maligna diseminada y enfermedades concomitantes tienen un riesgo aumentado de eventos pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con trastuzumab. Estos eventos pueden ocurrir como parte de una reacción relacionada con la infusión o con presentación retardada. Los pacientes con neumonía, especialmente aquellos que reciben tratamiento concomitante con taxanos, deben ser advertidos sobre este riesgo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento tiene un efecto farmacológico adverso sobre el embarazo y/o el feto y/o el recién nacido.

Estudios de toxicidad reproductiva en macacos de Java, a dosis que excedieron hasta 25 veces la dosis de mantenimiento semanal de trastuzumab en humanos (2 mg/kg IV), no mostraron signos de deterioro de la fertilidad ni daño fetal. Se observó penetración de trastuzumab a través de la placenta tanto en etapas tempranas (edad gestacional de 20-50 días) como tardías (edad gestacional de 120-150 días) del desarrollo fetal. No se conoce si trastuzumab puede afectar la fetotoxicidad o la fertilidad. Dado que los estudios en animales sobre la función reproductiva no siempre pueden predecir el efecto en humanos, se debe evitar el uso de trastuzumab durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Durante el período poscomercialización, en mujeres embarazadas que usaron trastuzumab se han notificado casos de aumento del tamaño renal fetal y/o deterioro de la función renal asociado con oligohidramnios, algunos de los cuales se acompañaron de hipoplasia pulmonar fetal con desenlace fatal. A las mujeres con capacidad reproductiva se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con trastuzumab y al menos 7 meses después de finalizar el tratamiento. A las mujeres que queden embarazadas durante el tratamiento con trastuzumab o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis, se les debe advertir sobre el posible daño al feto. Si una mujer embarazada recibe tratamiento con trastuzumab, se recomienda un monitoreo cuidadoso por un equipo multidisciplinario de especialistas.

Un estudio en macacos de Java durante la lactancia, con dosis que excedieron hasta 25 veces la dosis de mantenimiento semanal de trastuzumab en humanos (2 mg/kg IV), demostró que trastuzumab se excreta en la leche materna. La presencia de trastuzumab en el suero de las crías de mono no se asoció con efectos adversos sobre su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el mes de edad. No se sabe si trastuzumab penetra en la leche materna humana. Las IgG1 humanas se excretan en la leche materna humana, pero el potencial de daño al lactante es desconocido; por lo tanto, las mujeres deben evitar la lactancia durante el tratamiento con trastuzumab y durante al menos 7 meses tras la última dosis.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Herzuma**®** tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con Herzuma® pueden presentarse mareos y somnolencia (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con síntomas relacionados con el uso del medicamento (ver sección «Características de uso») deben ser informados de que no deben conducir vehículos ni manejar maquinaria hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente.

Vía de administración y dosis.

Es importante que el tratamiento con el medicamento Herzuma® se inicie bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Antes de comenzar la terapia, debe determinarse obligatoriamente el estado de HER2 (ver sección «Indicaciones»).

Para evitar errores en la administración de los medicamentos prescritos, es imprescindible verificar las etiquetas de los frascos inyectables para asegurarse de que el producto preparado y administrado sea efectivamente el medicamento Herzuma® (trastuzumab), y no trastuzumab emtansina. El medicamento Herzuma® debe administrarse mediante perfusión intravenosa gota a gota. ¡No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en bolo o por inyección rápida!

A continuación se indican las dosis recomendadas iniciales y de mantenimiento, tanto para el régimen de monoterapia como para la combinación con quimioterapia.

Cáncer de mama metastásico: esquema semanal

Monoterapia

Dosis de carga

La dosis de carga recomendada del medicamento Herzuma® es de 4 mg/kg de peso corporal, administrada durante 90 minutos mediante perfusión intravenosa gota a gota. Durante cada administración de trastuzumab, el paciente debe ser cuidadosamente observado para detectar signos de escalofríos, fiebre u otras reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse reacciones relacionadas con la perfusión, esta debe interrumpirse. Tras la desaparición de los síntomas, la perfusión puede reiniciarse.

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento semanal recomendada del medicamento Herzuma® es de 2 mg/kg de peso corporal, con una duración de perfusión admisible de 30 minutos si la dosis inicial fue bien tolerada. Durante cada administración de trastuzumab, el paciente debe ser cuidadosamente observado para detectar signos de escalofríos, fiebre u otras reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse reacciones relacionadas con la perfusión, la perfusión debe interrumpirse. Tras la desaparición de los síntomas, la perfusión puede reiniciarse.

Terapia combinada con paclitaxel o docetaxel

Las dosis del medicamento Herzuma® en terapia combinada no difieren de las dosis empleadas en monoterapia. La administración de paclitaxel o docetaxel se realiza al día siguiente de la administración de la primera dosis del medicamento Herzuma®. Posteriormente, el paclitaxel o docetaxel puede administrarse con intervalos de 3 semanas inmediatamente después de las dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma®, siempre que las administraciones previas del medicamento hayan sido bien toleradas.

Para las recomendaciones sobre la dosificación de paclitaxel o docetaxel, véanse las instrucciones correspondientes.

Uso en combinación con un inhibidor de la aromatasa

Las dosis del medicamento Herzuma® en terapia combinada no difieren de las dosis empleadas en monoterapia. En el estudio fundamental, la administración de los medicamentos Herzuma® y anastrozol se realizó el día 1. No se establecieron restricciones sobre los intervalos entre las administraciones de estos agentes. Para obtener información sobre las dosis de anastrozol, véase la instrucción correspondiente. En caso de que el paciente haya estado recibiendo tamoxifeno, su uso debe interrumpirse al menos un día antes del inicio de la terapia combinada.

Cáncer de mama metastásico: administración cada 3 semanas

Como alternativa a la administración semanal, también se recomienda el siguiente esquema cada 3 semanas, tanto en monoterapia como en combinación con paclitaxel, docetaxel o un inhibidor de la aromatasa.

La dosis de carga del medicamento Herzuma® es de 8 mg/kg de peso corporal, seguida de una dosis de 6 mg/kg de peso corporal administrada 3 semanas después. La administración de las siguientes dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma® de 6 mg/kg de peso corporal se realiza con intervalos de 3 semanas. El medicamento se administra por perfusión intravenosa, durante aproximadamente 90 minutos. Si la dosis inicial es bien tolerada, la duración de la perfusión de la dosis de mantenimiento puede reducirse a 30 minutos.

Estadios iniciales del cáncer de mama

Los siguientes esquemas de tratamiento con el medicamento Herzuma® se aplican hasta la reaparición de recidiva o durante un total de 52 semanas (1 año).

Administración semanal

En el esquema de tratamiento semanal, la dosis de carga es de 4 mg/kg de peso corporal, seguida de administraciones semanales de dosis de 2 mg/kg de peso corporal.

Uso cada 3 semanas

En el esquema de tratamiento cada 3 semanas, la dosis de carga recomendada del medicamento Herzuma® es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada del medicamento Herzuma® con intervalos de 3 semanas es de 6 mg/kg de peso corporal, comenzando 3 semanas después de la administración de la dosis inicial.

En caso de continuar con la monoterapia con el medicamento Herzuma® tras la combinación con quimioterapia, se administra una dosis de 6 mg/kg con intervalos de 3 semanas.

Para información sobre los estudios de combinación del medicamento Herzuma® con quimioterapia, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Cáncer gástrico metastásico o cáncer de la unión gastroesofágica: esquema cada 3 semanas.

La dosis de carga es de 8 mg/kg de peso corporal, seguida de una dosis de 6 mg/kg de peso corporal administrada 3 semanas después. La administración de las dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma®, de 6 mg/kg de peso corporal, se repite con intervalos de 3 semanas. El medicamento se administra por perfusión intravenosa, durante aproximadamente 90 minutos. Si la dosis inicial es bien tolerada, la duración de la perfusión de la dosis de mantenimiento puede reducirse a 30 minutos.

Cáncer de mama en estadios iniciales o metastásico, cáncer gástrico metastásico o cáncer de la unión gastroesofágica

Duración del tratamiento

Los pacientes con cáncer de mama metastásico o con cáncer gástrico avanzado y cáncer de la unión gastroesofágica deben tratarse con el medicamento Herzuma® hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes con cáncer de mama en estadio temprano deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, según lo que ocurra primero. No se recomienda continuar el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano por más de 1 año (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Dosis omitidas

Si se omite la administración programada del medicamento Herzuma® durante 1 semana o menos, se debe administrar lo antes posible la dosis de mantenimiento estándar (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal), sin esperar al siguiente ciclo programado. La administración de las dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma® (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal) debe continuar según el esquema original.

En caso de que el paciente omita la administración del medicamento Herzuma® durante un período superior a 1 semana, debe administrarse nuevamente la dosis de carga, aproximadamente durante 90 minutos (esquema semanal: 4 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 8 mg/kg de peso corporal). La administración de las siguientes dosis de mantenimiento del medicamento Herzuma® (esquema semanal: 2 mg/kg de peso corporal; esquema cada 3 semanas: 6 mg/kg de peso corporal) debe continuar según el esquema original.

Reducción de la dosis

Durante los estudios clínicos no se realizó reducción de la dosis. El tratamiento con el medicamento Herzuma® puede continuar durante fases de mielosupresión reversible inducida por quimioterapia, pero los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia durante este período para evitar complicaciones por neutropenia. Para obtener información sobre la reducción de dosis o el alargamiento de los intervalos durante la quimioterapia, consulte las instrucciones correspondientes.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según los datos disponibles, la biodisponibilidad del medicamento Herzuma® no depende de la edad (ver sección «Farmacocinética»). Durante los estudios clínicos, no se realizó reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños y adolescentes.

Normas para la preparación y almacenamiento de la solución

Debe observarse la técnica aséptica adecuada durante la preparación. El contenido de un frasco con 150 mg del medicamento Herzuma® se reconstituye (diluye) con 7,2 ml de agua estéril para inyección (no incluida). No deben utilizarse otros disolventes. Como resultado, se obtiene una dosis unitaria de 7,4 ml de solución con una concentración de trastuzumab de 21 mg/ml y un pH aproximado de 6,0.

Para evitar la formación de precipitados y la posterior reducción de la cantidad de medicamento disuelto, debe evitarse agitar o generar excesiva espuma durante la reconstitución del medicamento Herzuma® y la preparación de la solución diluida para perfusión. También debe evitarse la inyección rápida desde la jeringa. El exceso volumétrico del 4% garantiza que la dosis marcada de 150 mg pueda extraerse exactamente de cada frasco.

Preparación del concentrado de 150 mg en frasco

1. Mediante una jeringa estéril, introduzca lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyección en el frasco con el polvo liofilizado para la preparación del concentrado de solución para perfusión del medicamento Herzuma®.
2. Agite suavemente el frasco con movimientos rotatorios. NO agite.

La formación de una pequeña cantidad de espuma durante el proceso es normal. Tras la reconstitución, deje reposar la solución durante aproximadamente 5 minutos. Tras la disolución, no deben observarse partículas visibles en el frasco.

El color de la solución preparada varía de transparente a amarillo pálido.

Herzuma® 150 mg para uso individual

Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, la solución es físicamente y químicamente estable durante 48 horas a una temperatura de 2–8 °C (no congele). Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida del medicamento Herzuma® debe utilizarse inmediatamente, salvo que haya sido preparada en condiciones asépticas controladas y validadas.

Dilución adicional del medicamento Herzuma® en frascos unidosis

Dilución de la solución reconstituida

El volumen de solución reconstituida necesario para el tratamiento de un paciente determinado se calcula de la siguiente manera:

• para la administración de la dosis inicial de trastuzumab de 4 mg/kg de peso corporal, o de la dosis de mantenimiento de 2 mg/kg de peso corporal:

masa corporal (kg) × dosis necesaria (4 mg/kg dosis de carga o 2 mg/kg dosis de mantenimiento)
Volumen (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (esta es la concentración de la solución reconstituida)

• para la administración de la dosis inicial de trastuzumab de 8 mg/kg de peso corporal, o de las siguientes dosis de trastuzumab de 6 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas:

masa corporal (kg) × dosis necesaria (8 mg/kg dosis de carga o 6 mg/kg dosis de mantenimiento)
Volumen (ml) = -------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (mg/ml) (esta es la concentración de la solución reconstituida)

El volumen necesario de solución reconstituida se extrae del frasco unidosis de 150 mg y se añade a una bolsa de perfusión que contiene 250 ml de cloruro sódico al 0,9 %. No debe utilizarse solución de glucosa al 5 % (ver sección «Incompatibilidades»). La bolsa de perfusión debe agitarse suavemente para mezclar la solución sin formar espuma. Los medicamentos para administración parenteral deben examinarse visualmente antes de su uso para asegurar la ausencia de partículas y cambios en el color.

La solución para perfusión debe usarse inmediatamente después de su preparación.

Solución del medicamento Herzuma® para perfusión

Si la dilución se realizó en condiciones asépticas, la solución del medicamento Herzuma® para perfusión en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contienen cloruro sódico al 0,9 % es físicamente y químicamente estable durante 48 horas a una temperatura no superior a 30 °C. Dado que el medicamento Herzuma® reconstituido con agua estéril para inyección no contiene conservantes, desde el punto de vista microbiológico debe usarse inmediatamente, salvo que haya sido preparado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Plazo de conservación de la solución reconstituida y de la solución para perfusión

Cualquier cantidad no utilizada de soluciones reconstituidas o soluciones para perfusión, preparadas fuera de condiciones asépticas controladas y validadas, debe desecharse. La solución preparada debe usarse inmediatamente. Los restos deben eliminarse.

Pacientes pediátricos

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento Herzuma® en niños y adolescentes.

Sobredosificación

En los estudios clínicos no se han registrado casos de sobredosificación del medicamento. No se han estudiado casos aislados de sobredosis con dosis superiores a 10 mg/kg de peso corporal.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más graves y/o frecuentemente observadas durante el tratamiento con el medicamento Herzuma® son cardiotoxicidad, reacciones a la infusión, hematotoxicidad (especialmente neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.

La insuficiencia cardíaca de clase II-IV según la clasificación NYHA es un efecto adverso frecuente durante el tratamiento con trastuzumab y, en algunos casos, puede ser fatal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente en el 40 % de los pacientes tratados con trastuzumab se presentan reacciones a la infusión de cualquier tipo. Sin embargo, la mayoría de los efectos adversos relacionados con la infusión son de grado leve a moderado (según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, NCI-CTC) y ocurren principalmente al inicio del tratamiento, especialmente durante las primeras tres infusiones, disminuyendo su frecuencia en infusiones posteriores. Las reacciones incluyen, entre otras, escalofríos, fiebre, náuseas, urticaria, erupción cutánea, disnea, broncoespasmo, taquicardia e hipotensión. Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata son muy raras y generalmente ocurren durante la primera o segunda infusión de trastuzumab (véase la sección «Instrucciones de uso»). Son muy frecuentes la leucopenia, la neutropenia febril, la anemia y la trombocitopenia. La neutropenia es un efecto adverso frecuente. La frecuencia de aparición de hipoprotrombinemia es desconocida. Las reacciones adversas graves en el pulmón durante el tratamiento con trastuzumab son raras, pero en algunos casos se han asociado con desenlace fatal. Entre ellas se incluyen: infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía, neumonitis, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Lista de reacciones adversas

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan categorías según la terminología del diccionario médico para asuntos regulatorios (MedDRA): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – faringitis nasofaríngea (> 10 %), infección; frecuentes – cistitis, herpes zóster, infección por herpes, gripe, sinusitis, infecciones cutáneas, rinitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, faringitis; frecuencia no conocida – celulitis, absceso, sepsis febril, sepsis, meningitis, bronquitis.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): frecuencia no conocida: progresión de neoplasia maligna, progresión de neoplasia.

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – anemia (> 10 %), trombocitopenia (> 10 %), neutropenia febril (> 10 %), leucopenia; frecuentes – neutropenia; frecuencia no conocida – hipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia inmune.

Sistema inmunitario: frecuentes – hipersensibilidad; frecuencia no conocida – reacciones anafilácticas, shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – aumento de peso (> 10 %), pérdida de peso (> 10 %), disminución del apetito (> 10 %); frecuentes – anorexia; frecuencia no conocida – hiperkalemia, síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – insomnio (> 10 %); frecuentes – ansiedad, depresión, alteración del pensamiento; frecuencia no conocida – letargo, degeneración cerebelosa paraneoplásica.

Sistema nervioso: muy frecuentes – temblor (> 10 %), vértigo (11 %), cefalea (21 %), parestesia (> 10 %), hipoestesia (> 10 %), disgeusia (> 10 %); frecuentes – alteración del gusto, hipotensión, neuropatía periférica, vértigo, somnolencia; frecuencia no conocida – parálisis, ataxia, edema cerebral, letargo, coma, trastornos cerebrovasculares.

Órganos de la vista: muy frecuentes – lagrimeo excesivo (> 10 %), conjuntivitis (> 10 %); frecuentes – sequedad ocular; frecuencia no conocida – edema del disco del nervio óptico, hemorragias retinianas, madarosis.

Órganos del oído y del aparato vestibular: poco frecuentes – sordera; frecuencia no conocida – parálisis, ataxia, edema cerebral, letargo, coma, enfermedades cerebrovasculares.

Trastornos oculares: muy frecuentes: lagrimeo excesivo (> 10 %), conjuntivitis (> 10 %); frecuentes: sequedad ocular; frecuencia no conocida – edema del nervio óptico, hemorragia retiniana, pérdida de cejas y pestañas.

Alteraciones cardíacas: muy frecuentes – aleteo auricular (> 10 %), palpitaciones (> 10 %), disminución de la fracción de eyección; frecuentes – insuficiencia cardíaca congestiva, taquiarritmia supraventricular, cardiomiopatía, sensación de palpitaciones; frecuencia no conocida – shock cardiogénico, derrame pericárdico, pericarditis, bradicardia, ritmo de galope, taquicardia.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – linfedema (> 10 %), sofocos (> 10 %); frecuentes – hipotensión arterial, hipertensión arterial, vasodilatación.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – sibilancias (> 10 %), disnea (14 %), tos (> 10 %), rinorrea (> 10 %), epistaxis (> 10 %), dolor orofaríngeo (> 10 %); frecuentes – asma bronquial, trastornos pulmonares, derrame pleural, neumonía; poco frecuentes – neumonitis, dificultad respiratoria grave; frecuencia no conocida (notificaciones poscomercialización) – enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, paro respiratorio, edema pulmonar agudo, distrés respiratorio agudo, neumonía, broncoespasmo, hipoxia, edema de glotis, ortopnea, neumonitis, disnea con esfuerzo, hipo, síndrome de distrés respiratorio agudo, síndrome de distrés respiratorio, disminución de la saturación de oxígeno, respiración de Cheyne-Stokes.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – dolor abdominal (16 %), diarrea (43 %), edema labial (> 10 %), náuseas (67 %), vómitos (50 %), dispepsia (> 10 %), estomatitis (> 10 %), estreñimiento (> 10 %); frecuentes – sequedad bucal, hemorroides; poco frecuentes – pancreatitis; frecuencia no conocida – gastritis.

Hígado y vías biliares: frecuentes – hepatitis, sensibilidad hepática a la palpación, alteraciones hepatocelulares; poco frecuentes – ictericia; frecuencia no conocida – insuficiencia hepática.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – eritema (23 %), erupción cutánea (24 %), edema facial (> 10 %), alopecia (> 10 %), disestesia palmar-plantar (> 10 %), toxicidad ungueal (> 10 %), alteraciones ungueales; frecuentes – acné, sequedad de la piel, hematomas subcutáneos, hiperhidrosis, erupción máculo-papular, prurito, fragilidad de las uñas (onicoclasisia), dermatitis; poco frecuentes – urticaria; frecuencia no conocida – angioedema, onicorrexis, síndrome de Stevens-Johnson.

Sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes – artralgia (27 %), rigidez muscular (> 10 %), mialgia (27 %); frecuentes – artritis, dolor de espalda, dolor óseo, calambres musculares, dolor de cuello, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético.

Riñón y sistema urinario: frecuentes – alteraciones renales; frecuencia no conocida – glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal, disuria.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: frecuentes – inflamación de la glándula mamaria/mastitis, dolor en la glándula mamaria.

Embarazo, período postparto y condiciones perinatales: no conocido – hipoplasia renal, hipoplasia pulmonar.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes – astenia (45 %), dolor torácico (11 %), escalofríos (15 %), fatiga (35 %), síntomas gripales (12 %), reacciones a la infusión (40 %), dolor (12 %), fiebre (12 %), edemas periféricos (> 10 %), inflamación de las membranas mucosas (> 10 %); frecuentes – malestar general, edema.

Inmunogenicidad

Durante el uso neoadyuvante/adyuvante, se detectaron anticuerpos contra trastuzumab en el 8,1 % de los pacientes (independientemente de los niveles basales de anticuerpos contra trastuzumab). La relevancia clínica de la formación de estos anticuerpos es desconocida. Sin embargo, no se ha observado un efecto negativo de los anticuerpos contra trastuzumab sobre la farmacocinética, eficacia (definida como respuesta patológica completa) ni seguridad (definida por la frecuencia de reacciones a la infusión) del trastuzumab.

Descripción de reacciones adversas específicas de trastuzumab

Disfunción cardíaca

La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase funcional II-IV según la clasificación NYHA) es una reacción adversa frecuente asociada al uso de trastuzumab y puede conducir a desenlace fatal. Signos y síntomas de disfunción cardíaca como disnea, ortopnea, tos intensificada, edema pulmonar, galope S3 o fracción de eyección baja han sido observados en pacientes tratados con trastuzumab.

En tres ensayos clínicos clave con trastuzumab como terapia adyuvante en combinación con quimioterapia, la frecuencia de disfunción cardíaca (ICC sintomática) grado 3/4 según la escala NCI-CTC (Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) fue similar en pacientes que solo recibieron quimioterapia (es decir, sin trastuzumab) y en aquellos que recibieron trastuzumab tras el uso de taxanos (0,3–0,4 %). La frecuencia fue más alta en pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con taxanos (2,0 %). La experiencia con el uso simultáneo de trastuzumab y antraciclinas en dosis bajas durante la terapia neoadyuvante es limitada.

Cuando trastuzumab se administró tras finalizar la quimioterapia adyuvante, la insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según NYHA se observó en el 0,6 % de los pacientes tras un período de seguimiento mediano de 12 meses. Tras un período de seguimiento mediano de 3,6 años, la frecuencia de ICC grave y disfunción del ventrículo izquierdo tras un año de tratamiento con trastuzumab permaneció baja, en 0,8 % y 9,8 %, respectivamente. En el estudio BO16348, tras un período de seguimiento mediano de 8 años, la frecuencia de ICC grave (clase funcional III y IV según NYHA) en el grupo con un año de tratamiento con trastuzumab fue del 0,8 %, y la frecuencia de disfunción ventricular izquierda sintomática o asintomática fue del 4,6 %.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como al menos dos mediciones consecutivas de FEVI ≥ 50 % tras el evento) se observó en el 71,4 % de los pacientes tratados con trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda sintomática o asintomática se observó en el 79,5 % de los pacientes tratados con trastuzumab. Aproximadamente el 17 % de los eventos relacionados con disfunción cardíaca ocurrieron tras finalizar el tratamiento con trastuzumab.

En los ensayos clave con trastuzumab intravenoso en cáncer metastásico, la frecuencia de disfunción cardíaca varió entre 9 % y 12 % cuando se usó simultáneamente con paclitaxel, en comparación con 1–4 % con paclitaxel como monoterapia. Con monoterapia, la frecuencia fue de 6–9 %. La frecuencia más alta de disfunción cardíaca se observó en pacientes que recibieron trastuzumab simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27 %), significativamente más alta que con antraciclinas/ciclofosfamida solamente (7–10 %). En un ensayo posterior con monitoreo prospectivo de la función cardíaca, la frecuencia de ICC sintomática fue del 2,2 % en pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, frente al 0 % en aquellos que solo recibieron docetaxel. En la mayoría de los pacientes (79 %) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos tres ensayos, se observó mejoría tras el tratamiento estándar para ICC.

En el ensayo clave MO16432 (NOAH), trastuzumab se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluyó tres ciclos de doxorubicina (dosis acumulada 180 mg/m²), con una frecuencia de disfunción cardíaca sintomática del 1,7 % en el grupo con trastuzumab. En otro ensayo clínico clave de cáncer de mama localmente avanzado (BO22227), trastuzumab se administró simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que incluyó cuatro ciclos de epirubicina (dosis acumulada 300 mg/m²). La frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue del 0 % en el grupo con trastuzumab tras un período de seguimiento mediano de 40 meses.

Reacciones relacionadas con la infusión (RRI) e hipersensibilidad

Los síntomas de reacciones relacionadas con la infusión (RRI) e hipersensibilidad observados en ensayos clínicos con trastuzumab incluyen, entre otros, escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión arterial, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, baja saturación de oxígeno, síndrome de distrés respiratorio, erupción cutánea, náuseas, vómitos y cefalea. Las RRI pueden ser clínicamente difíciles de distinguir de las reacciones de hipersensibilidad. La frecuencia de RRI de todos los grados varió entre estudios, dependiendo de la indicación, metodología de recopilación de datos y si trastuzumab se administró junto con quimioterapia o como monoterapia. Reacciones anafilácticas se observaron en casos aislados.

Hematotoxicidad

La neutropenia febril ocurre muy frecuentemente. Entre las reacciones adversas frecuentes se incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia y neutropenia. La frecuencia de hipoprotrombinemia es desconocida. El riesgo de neutropenia puede aumentar ligeramente cuando trastuzumab se administra junto con docetaxel tras la terapia con antraciclinas.

Seguimiento cardiológico a largo plazo en cáncer de mama en estadios tempranos

Tras alcanzar una mediana de seguimiento de 8 años en el estudio BO16348, la frecuencia de insuficiencia cardíaca crónica grave (clase funcional III y IV según NYHA) tras un año de tratamiento con trastuzumab (análisis combinado de dos grupos terapéuticos con trastuzumab) fue del 0,8 %, y la frecuencia de disfunción leve sintomática o asintomática del ventrículo izquierdo fue del 4,6 %. La reversibilidad de la insuficiencia cardíaca crónica grave (definida como al menos dos mediciones consecutivas de FEVI ≥ 50 % tras el evento) se observó en el 71,4 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. La reversibilidad de la disfunción leve del ventrículo izquierdo sintomática o asintomática se demostró en el 79,5 % de los pacientes con esta patología. Aproximadamente el 17 % de los eventos relacionados con insuficiencia cardíaca ocurrieron tras finalizar el tratamiento con trastuzumab. En el análisis combinado de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 con una mediana de seguimiento de 8,1 años, la frecuencia de disfunción cardíaca definida por FEVI en el grupo AC→PH (doxorubicina más ciclofosfamida seguido de paclitaxel con trastuzumab) no cambió en comparación con el análisis realizado con una mediana de seguimiento de 2,0 años en el grupo AC→PH: la disminución de FEVI en ≥ 10 % hasta niveles inferiores al 50 % se observó en el 18,5 % de los pacientes del grupo AC→PH. La reversibilidad de la disfunción del ventrículo izquierdo se observó en el 64,5 % de los pacientes del grupo AC→PH que tuvieron ICC sintomática y no presentaron síntomas en el último seguimiento, y en el 90,3 % de los pacientes con recuperación completa o parcial de la FEVI.

Duración de la validez

4 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación

Conservar entre 2 y 8 °C en un lugar fuera del alcance de los niños.

La duración de la validez de la solución reconstituida (disolvente: agua estéril para inyección) es físicamente y químicamente estable durante 48 horas a una temperatura de conservación entre 2 y 8 °C. No congelar. Cualquier cantidad restante de la solución reconstituida debe desecharse.

La duración de la validez de la solución reconstituida y diluida en bolsas de cloruro de sodio al 0,9 % de polivinilcloruro, polietileno o polipropileno es físicamente y químicamente estable durante 48 horas a una temperatura no superior a 30 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión del medicamento Herzuma® debe usarse inmediatamente, salvo que se haya preparado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Incompatibilidades

No se han observado incompatibilidades del medicamento Herzuma® con bolsas de infusión de polivinilcloruro, polietileno o polipropileno.

No debe utilizarse solución de glucosa (5 %) debido a la agregación proteica.

El medicamento Herzuma® no debe mezclarse con otros medicamentos ni reconstituirse en ellos.

Envase

150 mg de liofilizado en un frasco de vidrio incoloro, tapado con un tapón y una cápsula tipo «flip-off». 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

CELLTRION, Inc.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

20, Academia-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, República de Corea.

Solicitante

Celltrion Healthcare Co., Ltd.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante

19, Academia-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, República de Corea.

Proveedor exclusivo

Zrt. Egis Pharmaceutical Factory, Hungría.