Herzuma

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Herzuma®

Composizione:

Principio attivo: trastuzumab;

1 flaconcino di liofilizzato contiene: 150 mg di trastuzumab;

Eccipienti: cloridrato di L-istidina, L-istidina, trealosio diidrato α,α, polisorbato 20.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere liofilizzata da bianca a giallo pallido. La soluzione ricostituita è un liquido limpido o leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori del recettore HER2 (recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 2). Trastuzumab.

Codice ATC L01FD01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante di classe IgG1, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese, che contiene regioni ipervariabili di origine murina nella porzione variabile. L'anticorpo si lega in modo specifico al dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2).

L'oncogene proto-HER2 (noto anche come c-erbB2) codifica per una proteina monomero transmembrana simile a un recettore con un peso molecolare di 185 kDa, strutturalmente affine al recettore del fattore di crescita epidermico. L'iperespressione di HER2 si osserva nel 15-20% dei casi di carcinoma mammario primario. La frequenza complessiva di carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo, osservata durante lo screening per lo studio BO18255, è del 15% in base ai risultati positivi IHC3+ o IHC2+/FISH+, oppure del 22,1% utilizzando una definizione più ampia, secondo cui è sufficiente un risultato positivo IHC3+ o FISH+ per definire lo stato HER2-positivo. L'amplificazione del gene HER2 porta ad un aumento dell'espressione della proteina HER2 sulla superficie di queste cellule tumorali, determinando così una potente attivazione del recettore HER2.

Studi effettuati su pazienti con carcinoma mammario hanno dimostrato che nei soggetti con iperespressione tumorale di HER2 la sopravvivenza libera da malattia è inferiore rispetto ai pazienti senza iperespressione tumorale di HER2.

Studi sugli animali e prove in vitro hanno mostrato che trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane con iperespressione di HER2. Trastuzumab media la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi. In vitro, la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi mediata da trastuzumab è prevalentemente diretta contro le cellule tumorali con iperespressione di HER2.

Determinazione dell'iperespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Trastuzumab deve essere utilizzato esclusivamente per il trattamento di pazienti con accertata iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2. L'iperespressione di HER2 deve essere diagnosticata mediante valutazione di blocchi tumorali fissati con metodo immunohistochimico (IHC) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'amplificazione del gene HER2 viene determinata mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH) su blocchi fissati di tessuto tumorale. L'indicazione all'uso di trastuzumab è rappresentata dall'elevata iperespressione di HER2 con risultato IHC 3+ oppure da un risultato positivo FISH o CISH.

Per ottenere risultati diagnostici accurati, i test devono essere eseguiti in laboratori specializzati in grado di garantire la validità delle procedure analitiche.

Per la valutazione dell'iperespressione di HER2 con metodo IHC si raccomanda il seguente sistema:

In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 nella cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2, oppure se sono presenti più di 4 copie del gene HER2 nella cellula tumorale, qualora non venga effettuata la verifica del cromosoma 17. In generale, il risultato del test CISH è considerato positivo se sono presenti più di 5 copie del gene HER2 nel nucleo in oltre il 50% delle cellule tumorali.

Per informazioni complete sulla realizzazione dell'analisi e sulla valutazione dei suoi risultati, consultare il foglietto illustrativo delle metodiche FISH e CISH approvate.

Definizione dell'iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 nel carcinoma gastrico metastatico o nel carcinoma del giunto gastroesofageo.

Per determinare l'iperespressione di HER2 o l'amplificazione del gene HER2 devono essere utilizzate esclusivamente metodiche validate e attendibili. Come primo metodo di test è raccomandata l'IHC. In caso di necessità di ulteriore definizione dello stato di amplificazione del gene HER2, deve essere utilizzata la tecnica di ibridazione in situ con argento potenziato (SISH) o la tecnologia FISH. Per ottenere risultati precisi, i test devono essere eseguiti in laboratori specializzati, in grado di garantire la validazione della procedura di test. Per informazioni complete sulla realizzazione dell'analisi e sulla valutazione dei suoi risultati, consultare il foglietto illustrativo delle metodiche FISH e CISH approvate.

Nello studio ToGA sono stati inclusi pazienti con status HER2 positivo, definito come IHC 3+ o FISH positivo. In base ai risultati degli studi clinici, l'effetto positivo del trattamento con il medicinale è stato osservato soltanto nei pazienti con il livello più elevato di iperespressione proteica di HER2, valutato come IHC 3+ oppure come IHC 2+ con risultato FISH positivo.

In uno studio comparativo delle metodiche (studio D008548) è stato osservato un elevato livello di concordanza (95%) tra le metodiche SISH e FISH nella determinazione dell'amplificazione del gene HER2 nei pazienti con carcinoma gastrico.

Trastuzumab deve essere somministrato esclusivamente ai pazienti con marcata iperespressione di HER2, ovvero IHC 3+ oppure IHC 2+ con risultato FISH o SISH positivo.

L'amplificazione del gene HER2 deve essere determinata mediante ibridazione in situ (ad esempio FISH o SISH) su blocchetti tumorali fissati.

Sistema di punteggio raccomandato per la valutazione dell'iperespressione di HER2 mediante IHC:

In generale, i risultati delle tecniche FISH o SISH sono considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 nella cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2.

L'espressione di HER2 si riscontra principalmente nel sottotipo istologico intestinale. A differenza del carcinoma della mammella, la colorazione immunoistochimica nello stomaco è in gran parte inefficace.

HER2 può essere rilevato come molecola libera nel plasma (shedding). Tuttavia, il livello di espressione di HER2 nel plasma ematico non si correla con l'andamento clinico della malattia. Non sono disponibili dati sul processo di shedding nel carcinoma dello stomaco.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del trastuzumab è stata valutata mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione basata sui dati aggregati di 1582 pazienti con espressione positiva di HER2 affetti da carcinoma mammario metastatico, carcinoma mammario in stadio precoce, carcinoma gastrico metastatico o altri tipi di tumore, nonché volontari sani che avevano ricevuto trastuzumab per via endovenosa (in 18 studi di Fase I, II e III). Il profilo concentrazione-tempo del trastuzumab è stato caratterizzato da un modello bicompartmentale con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale. A causa della natura non lineare dell'eliminazione, la clearance totale aumenta al diminuire della concentrazione.

La clearance lineare era di 0,136 l/giorno nel carcinoma della mammella. La velocità massima di eliminazione (Vmax) nell'eliminazione non lineare era di 8,81 mg/giorno, mentre la costante di Michaelis-Menten (Km) era di 8,92 mg/l. Il volume del compartimento centrale era di 2,62 l nei pazienti con carcinoma della mammella e di 3,63 l nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico.

Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i valori previsti nella popolazione per l'esposizione farmacocinetica (PK) (indicando dal 5° al 95° percentile) e i valori dei parametri PK alle concentrazioni clinicamente rilevanti del farmaco (C max e C min) nei pazienti con carcinoma della mammella e carcinoma gastrico metastatico trattati secondo regimi approvati, una volta alla settimana e una volta ogni tre settimane.

Tabella 1

Valori PK previsti nella popolazione nel ciclo 1 (con mediana e percentili 5-95) per i regimi endovenosi di trattamento nei pazienti con carcinoma della mammella e carcinoma gastrico metastatico

Tabella 2

Valori previsti nella popolazione di farmacocinetica dell'esposizione a stato stazionario (con mediana e percentili 5-95) per le somministrazioni endovenose di trastuzumab nei pazienti con cancro al seno, cancro al seno in stadio precoce e carcinoma gastrico metastatico

* Cmin,ss = Cmin allo stato stazionario

** Cmax,ss = Cmax allo stato stazionario

*** tempo per raggiungere il 90 % dello stato stazionario

Parametri PK popolazionali previsti allo stato stazionario per le terapie endovenose con trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico, carcinoma mammario in stadio precoce e carcinoma gastrico metastatico

Eliminazione di trastuzumab

L'eliminazione del trastuzumab dall'organismo è stata valutata dopo somministrazione endovenosa secondo schemi settimanali o ogni tre settimane, mediante l'uso di modelli farmacocinetici popolazionali appropriati. I risultati di questi studi dimostrano che almeno nel 95% dei pazienti, dopo 7 mesi dall'ultima dose, la concentrazione del farmaco nel siero era < 1 µg/ml (circa il 3% della C_min,ss prevista nella popolazione, ovvero circa il 97% di eliminazione).

Dominio extracellulare solubile del recettore HER2

Un'analisi di covarianza effettuata su una sottogruppo di pazienti ha mostrato che nei soggetti con livelli più elevati di dominio extracellulare solubile del recettore HER2 si osservava un clearance non lineare più rapido (inferiore rispetto a Km) (p < 0,001). È stata riscontrata una correlazione tra l'antigene del mezzo di coltura e i livelli di aspartato aminotransferasi (AST); una certa parte dell'effetto dell'antigene del mezzo di coltura sul clearance potrebbe essere associata ai livelli di AST.

I livelli basali di dominio extracellulare solubile del recettore HER2 osservati nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico erano paragonabili a quelli riscontrati nei pazienti con carcinoma mammario metastatico e con carcinoma mammario in stadio precoce, e non è stato osservato un impatto significativo sul clearance del trastuzumab.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Herzuma®, deve essere dimostrata l'iperespressione di HER2 nel tessuto tumorale del paziente, mediante analisi immunohistochimica (con valutazione del colore al livello 3+) oppure mediante metodologie di biologia molecolare (rilevamento dell'amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione fluorescente in situ [FISH] o ibridazione cromogenica in situ [CISH]).

Cancro al seno metastatico

Herzuma® è indicato per il trattamento del cancro al seno metastatico con iperespressione tumorale di HER2:

• come monoterapia in pazienti sottoposti a una o più terapie chemioterapiche per la malattia metastatica;
• in combinazione con paclitaxel o docetaxel in pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica;
• in combinazione con un inibitore dell'aromatasi in pazienti in postmenopausa con cancro al seno recettore ormonale-positivo che non hanno ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

Non sono disponibili dati su pazienti trattati in fase precoce con terapia adiuvante con Herzuma®.

Cancro al seno con iperespressione tumorale di HER2 (fasi precoci):

Herzuma® è indicato per il trattamento di pazienti con cancro al seno HER2-positivo in fase precoce:

• dopo intervento chirurgico, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e (se indicato) radioterapia;
• dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide in combinazione con paclitaxel o docetaxel;
• in combinazione con chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino;
• in combinazione con chemioterapia neoadiuvante seguita da trattamento con Herzuma® come terapia adiuvante per il trattamento del cancro al seno localmente avanzato (incluso il tipo infiammatorio) o tumori con diametro > 2 cm.

Cancro gastrico metastatico o cancro del giunto gastroesofageo

Il medicinale Herzuma® in combinazione con capecitabina o 5-fluorouracile endovenoso e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico HER2-positivo dello stomaco o del giunto gastroesofageo che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia metastatica. Herzuma® deve essere somministrato solo a pazienti con cancro gastrico metastatico con iperespressione tumorale di HER2, ovvero con livello di espressione 2+ determinato mediante analisi immunohistochimica (IHC) e risultato positivo all'analisi FISH o all'ibridazione in situ con argento (SISH), oppure con livello di espressione 3+ all'analisi IHC. Devono essere utilizzati metodi di analisi validati e precisi.

Controindicazioni.

Il medicinale Herzuma® è controindicato in pazienti con ipersensibilità al trastuzumab, alle proteine delle cellule delle ovaie del criceto cinese (CHO) o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Nel cancro al seno metastatico e nel trattamento adiuvante, il medicinale Herzuma® non deve essere somministrato contemporaneamente ad antracicline. Nella strategia di trattamento neoadiuvante, la somministrazione contemporanea di Herzuma® e antracicline deve essere effettuata con cautela e solo in pazienti che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia.

Herzuma® è controindicato in pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o da malattie concomitanti.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale del medicinale Herzuma® deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente. La sostituzione con un altro medicinale richiede il consenso del medico prescrittore. Le informazioni contenute nel presente foglio illustrativo si riferiscono esclusivamente al medicinale Herzuma®.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione di Herzuma® con altri medicinali nell'uomo. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con medicinali somministrati contemporaneamente in condizioni cliniche.

Negli studi in cui Herzuma® è stato somministrato alle dosi terapeutiche in combinazione con docetaxel, carboplatino o anastrozolo, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica di questi farmaci o del trastuzumab.

Effetto del trastuzumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici

I dati farmacocinetici ottenuti negli studi clinici (BO15935 e M77004) su pazienti di sesso femminile con cancro al seno metastatico HER2-positivo (di seguito – MBC) hanno dimostrato che l'esposizione a paclitaxel e doxorubicina (e ai loro principali metaboliti 6-a-idrossi-paclitaxel, POH, doxorubicinolo e DOL) non è modificata in presenza di trastuzumab (dose di carico 8 mg/kg o 4 mg/kg endovena, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane o 2 mg/kg una volta alla settimana). Tuttavia, il trastuzumab può aumentare l'esposizione a uno dei metaboliti della doxorubicina (7-deossi-13-diidro-doxorubicina, D7D). L'attività biologica di D7D e l'effetto clinico di un aumento della sua concentrazione sono sconosciuti. Non sono state osservate variazioni della concentrazione di trastuzumab in presenza di paclitaxel e doxorubicina.

I dati ottenuti da uno studio non comparativo (JP 16003) che valutava l'effetto del trastuzumab (dose di carico 4 mg/kg endovena, seguita da 2 mg/kg endovena settimanale) e docetaxel (60 mg/m² endovena) in donne giapponesi con MBC HER2-positivo indicano che la somministrazione concomitante di trastuzumab non ha influenzato la farmacocinetica della dose singola di docetaxel. Lo studio JP19959 era uno studio secondario dello studio BO18255 (ToGA), condotto su pazienti di sesso maschile e femminile giapponesi con cancro gastrico avanzato, volto a studiare la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino con e senza trastuzumab. I risultati dello studio secondario sull'interazione con altri medicinali indicano che l'esposizione ai metaboliti biologicamente attivi (ad esempio 5-FU) di capecitabina non è modificata dalla somministrazione concomitante di cisplatino o di cisplatino in combinazione con trastuzumab. Tuttavia, quando somministrato in combinazione con trastuzumab, è stata osservata una maggiore concentrazione di capecitabina e un'emivita più prolungata. La farmacocinetica del cisplatino non è modificata dalla somministrazione concomitante di capecitabina o di capecitabina con trastuzumab.

Effetto di altri agenti antineoplastici sulla farmacocinetica del trastuzumab

Il confronto tra la modellizzazione delle concentrazioni di trastuzumab nel siero dopo monoterapia con trastuzumab (dose di carico 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg endovena settimanale) e le concentrazioni nel siero osservate in donne giapponesi con MBC HER2-positivo (studio JP16003) non ha evidenziato alcun effetto della somministrazione concomitante di docetaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab.

Il confronto tra i risultati farmacocinetici ottenuti in due studi di Fase II (BO15935 e M77044) e uno studio di Fase III (H0648g), in cui i pazienti ricevevano trastuzumab e paclitaxel in combinazione, e due studi di Fase II in cui il trastuzumab era somministrato come monoterapia (WO16229 e MO16982) in donne con MBC HER2-positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di trastuzumab variavano all'interno e tra gli studi, ma non è stato osservato un effetto chiaro della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab.

Non sono state evidenziate prove di un effetto della somministrazione concomitante di docetaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab in un'analisi comparativa della modellizzazione delle concentrazioni di trastuzumab nel plasma dopo somministrazione (come monoterapia, dose di carico settimanale endovena) e concentrazioni nel plasma in pazienti femminili giapponesi HER2-positive con MBC (studio JP16003). Negli studi clinici di Fase 2 condotti su pazienti femminili HER2-positive con MBC e nello studio clinico di Fase 3 con somministrazione concomitante di trastuzumab e paclitaxel, i risultati farmacocinetici sono stati confrontati. All'interno dello stesso studio clinico e nel confronto tra studi diversi, le concentrazioni minime efficaci medie di trastuzumab variavano, ma l'effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab non è stato chiaramente definito. La somministrazione concomitante di anastrozolo con trastuzumab non ha influenzato la farmacocinetica del trastuzumab.

Caratteristiche d'uso

L'acqua sterile per iniezioni, utilizzata per ricostituire la soluzione nei flaconcini monodose da 150 mg, non contiene alcool benzilico.

Reazioni da infusione

Sono state osservate reazioni avverse gravi da infusione, inclusi dispnea, ipotensione arteriosa, nausea, febbre, broncospasmo, tachicardia, riduzione della saturazione dell'ossigeno, orticaria ed eruzioni cutanee, in pazienti durante il trattamento con il medicinale Herzuma®. Tali manifestazioni possono essere sintomi di reazioni da infusione e avere un'esordio ritardato. La maggior parte di tali eventi si è verificata durante o entro 2,5 ore dall'inizio della prima infusione. In caso di insorgenza di reazioni correlate all'infusione (RCI), l'infusione deve essere interrotta o la velocità di somministrazione ridotta, e lo stato del paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa di tutti i sintomi osservati.

Al fine di ridurre il rischio di reazioni da infusione, può essere utilizzata una premédicazione. Tali reazioni devono essere attentamente monitorate e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo. In caso di comparsa di tali reazioni, l'infusione del medicinale Herzuma® deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa dei sintomi. Per il trattamento di tali sintomi possono essere utilizzati analgesici/antipiretici come il meperidina o il paracetamolo, oppure un antistaminico come la difenidramina. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono regrediti e hanno potuto ricevere le successive infusioni di trastuzumab.

Le reazioni gravi sono state trattate con successo mediante terapia di supporto, ad esempio ossigeno, beta-bloccanti e corticosteroidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Raramente tali reazioni sono state associate a conseguenze cliniche potenzialmente letali. Il rischio di reazioni da infusione letali è aumentato nei pazienti con dispnea a riposo causata da metastasi polmonari o da patologie concomitanti; pertanto, il medicinale Herzuma® è controindicato in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati inoltre riportati casi di iniziale miglioramento seguito da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido peggioramento clinico. Sono stati riportati casi letali che si sono verificati entro alcune ore fino a una settimana dopo l'infusione. In casi molto rari, nei pazienti sono comparsi sintomi legati all'infusione e sintomi polmonari più di 6 ore dopo l'inizio dell'infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa tardiva di tali sintomi e della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Cardiotoxicità

Fattori generali da considerare.

Nei pazienti sottoposti a trattamento con trastuzumab, esiste un aumentato rischio di sviluppare insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) o alterazioni asintomatiche della funzione cardiaca. Tale rischio si è manifestato sia con la monoterapia con trastuzumab sia con la terapia combinata con taxani dopo un trattamento con antracicline (doxorubicina o epirubicina). Il grado di gravità dell'insufficienza cardiaca può variare da moderato a grave e può portare a esito letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario prestare particolare cautela nel trattamento di pazienti con rischio cardiaco aumentato (ad esempio pazienti con ipertensione, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione diastolica, pazienti anziani).

Non deve essere somministrato trastuzumab e antracicline contemporaneamente in caso di carcinoma mammario metastatico o in regime adiuvante. Nella terapia neoadiuvante, la somministrazione contemporanea di trastuzumab e antracicline deve essere effettuata con cautela e solo in pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia in precedenza (vedi sezione «Controindicazioni»). La dose cumulativa massima in caso di terapia con basse dosi di antracicline non deve superare 180 mg/m² (doxorubicina) o 360 mg/m² (epirubicina). Se i pazienti hanno ricevuto un trattamento concomitante con basse dosi di antracicline e trastuzumab secondo uno schema neoadiuvante, non deve essere somministrata terapia citotossica aggiuntiva nel periodo postoperatorio. L'esperienza clinica relativa all'uso di schemi di trattamento neoadiuvante/adiuvante in pazienti di età superiore a 65 anni è limitata.

La maggior parte degli effetti indesiderati cardiaci si è manifestata entro i primi 18 mesi, indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato. In generale, la loro frequenza non è aumentata dopo 3 anni. Nella maggior parte dei casi, la disfunzione del ventricolo sinistro si è migliorata dopo l'interruzione della terapia con trastuzumab e/o l'inizio del trattamento per la malattia cardiaca.

Poiché il periodo di emivita del trastuzumab è di circa 28-38 giorni, esso può circolare nel torrente ematico fino a 27 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione del trattamento con Herzuma®, aumenta il rischio di cardiotoxicità. Se possibile, si deve evitare la terapia a base di antracicline per almeno 7 mesi dopo l'interruzione del medicinale Herzuma®.

Tutti i pazienti devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento con Herzuma®, in particolare quelli che hanno precedentemente ricevuto antracicline. L'esame deve includere anamnesi, esame fisico, ECG, ecocardiografia e/o ventricolografia radioisotopica. Il monitoraggio per la rilevazione precoce di disfunzioni cardiache deve essere effettuato mediante esame cardiologico basale, ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento per un periodo di 24 mesi dalla data dell'ultima somministrazione di Herzuma®.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia con antracicline, si raccomanda un monitoraggio prolungato, da ripetere annualmente per 5 anni dopo l'ultima somministrazione di Herzuma® o più a lungo, se persiste una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS).

Se la FEVS diminuisce di 10 o più punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, il trattamento con Herzuma® deve essere interrotto e la FEVS deve essere nuovamente valutata dopo circa 3 settimane. Se la FEVS non migliora o ulteriormente peggiora o se si sviluppa un'insufficienza cardiaca clinicamente significativa, l'uso del medicinale Herzuma® deve essere interrotto, a meno che il beneficio per il singolo paziente non superi il rischio. In caso di alterazione asintomatica della funzione cardiaca, il monitoraggio deve essere effettuato più frequentemente (ad esempio ogni 6-8 settimane). In presenza di riduzione persistente della funzione del ventricolo sinistro, anche in assenza di sintomi clinici, si deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con Herzuma®, qualora non offra vantaggi clinici evidenti.

La sicurezza della ripresa o del proseguimento del trattamento con Herzuma® in pazienti nei quali si è sviluppata cardiotoxicità non è stata studiata in modo prospettico. In caso di insufficienza cardiaca sintomatica durante il trattamento con Herzuma®, questa deve essere trattata con le terapie standard utilizzate per l'insufficienza cardiaca. La maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi di base ha mostrato un miglioramento con l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), antagonisti recettoriali dell'angiotensina e beta-bloccanti.

Uso nei pazienti anziani e nei pazienti con disfunzione cardiaca. I dati clinici indicano che la distribuzione del trastuzumab non dipende dall'età o dai livelli di creatinina sierica. Negli studi clinici, i pazienti anziani non hanno ricevuto dosi ridotte di trastuzumab. Studi farmacocinetici specifici condotti su pazienti anziani e pazienti con compromissione della funzione renale o epatica non hanno dimostrato alcun effetto sulla distribuzione del trastuzumab.

Trattamento adiuvante e neoadiuvante

Pazienti con infarto miocardico anamnestico, angina pectoris in trattamento, insufficienza cardiaca congestizia, compresa quella in anamnesi (classe funzionale II-IV secondo NYHA), altre cardiomiopatie, aritmie in trattamento, malattie valvolari clinicamente significative, ipertensione arteriosa non ben controllata (sono stati ammessi negli studi pazienti con ipertensione arteriosa controllata con terapia medica standard) ed eccesso pericardico emodinamicamente significativo non sono stati inclusi negli studi clinici di trattamento adiuvante del carcinoma mammario con Herzuma®.

Nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce, si è osservato un aumento della frequenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici con l'uso di Herzuma® dopo chemioterapia contenente antracicline, rispetto a regimi terapeutici con docetaxel o carboplatino che non includevano antracicline. La frequenza di tali eventi è stata maggiore con l'uso concomitante di Herzuma® e taxani rispetto all'uso sequenziale. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi.

I fattori di rischio per lo sviluppo di eventi cardiaci sono stati l'età avanzata (> 50 anni), bassi livelli iniziali e riduzione della FEVS (< 55%), riduzione della FEVS prima o dopo l'inizio del paclitaxel, del medicinale Herzuma® e l'uso precedente o concomitante di farmaci antipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto Herzuma® dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca è stato associato a una maggiore dose cumulativa di antracicline somministrata prima dell'inizio del trattamento con Herzuma® e a un elevato indice di massa corporea (IMC > 25 kg/m²).

Reazioni polmonari

Durante il periodo post-registrazione, sono stati raramente riportati eventi polmonari gravi con trastuzumab. Tali eventi hanno talvolta portato a esito letale. Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. I fattori di rischio per la malattia polmonare interstiziale includono l'uso precedente o concomitante di altri agenti antineoplastici in grado di indurre malattia polmonare interstiziale, come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. I pazienti con dispnea a riposo dovuta a complicanze da neoplasia maligna diffusa e patologie concomitanti hanno un rischio aumentato di eventi polmonari. Pertanto, tali pazienti non devono essere trattati con trastuzumab. Tali eventi possono verificarsi come parte di una reazione da infusione o con manifestazione ritardata. I pazienti con polmonite, in particolare quelli sottoposti a terapia concomitante con taxani, devono essere avvertiti di tale rischio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale ha un effetto farmacologico sfavorevole sulla gravidanza e/o sul feto e/o sul neonato.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su macachi di Giava, ai quali sono state somministrate dosi superiori fino a 25 volte alla dose settimanale di mantenimento di trastuzumab nell'uomo di 2 mg/kg endovena, non hanno evidenziato segni di compromissione della fertilità o danni al feto. È stata osservata penetrazione di trastuzumab attraverso la placenta sia in fase precoce (età gestazionale 20-50 giorni) sia in fase tardiva (età gestazionale 120-150 giorni). Non è noto se trastuzumab possa influenzare la fetotossicità e la fertilità. Poiché gli studi sugli effetti sulla funzione riproduttiva negli animali non sempre possono prevedere tali effetti nell'uomo, l'uso di trastuzumab durante la gravidanza deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per la madre non superi il rischio potenziale per il feto.

Durante il periodo post-registrazione, in donne in gravidanza che hanno assunto trastuzumab sono stati riportati casi di aumento delle dimensioni renali fetali e/o peggioramento della funzione renale in presenza di oligoidramnios, con alcuni casi associati a ipoplasia polmonare fetale con esito letale. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con trastuzumab e per almeno 7 mesi dopo la fine del trattamento. Le donne che rimangono incinte durante il trattamento con trastuzumab o entro 7 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose devono essere avvertite del possibile rischio per il feto. Se una donna in gravidanza riceve trastuzumab, è auspicabile che un team multidisciplinare effettui un monitoraggio attento del suo stato di salute.

Uno studio condotto su macachi di Giava durante l'allattamento, ai quali sono state somministrate dosi superiori fino a 25 volte alla dose settimanale di mantenimento di trastuzumab nell'uomo di 2 mg/kg endovena, ha dimostrato che trastuzumab viene escreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero dei cuccioli di scimmia non è stata associata a effetti avversi sulla crescita o sullo sviluppo dal momento della nascita fino all'età di 1 mese. Non è noto se trastuzumab penetri nel latte umano. Le IgG1 umane vengono escrete nel latte umano, ma il potenziale di danno al neonato è sconosciuto; pertanto, le donne devono evitare l'allattamento durante il trattamento con trastuzumab e per 7 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Herzuma**®** ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Durante il trattamento con Herzuma® possono verificarsi capogiri e sonnolenza (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con sintomi correlati all'uso del medicinale (vedi sezione «Caratteristiche d'uso») devono essere informati che non devono guidare veicoli a motore né usare macchinari finché i sintomi non siano completamente scomparsi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

È importante che il trattamento con il medicinale Herzuma® venga iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti oncologici.

Prima di iniziare la terapia, è obbligatorio determinare lo stato HER2 (vedere la sezione «Indicazioni»).

Per evitare errori nell’uso dei medicinali prescritti, è necessario controllare attentamente le etichette delle fiale iniettabili per assicurarsi che il prodotto preparato e somministrato sia effettivamente Herzuma® (trastuzumab) e non trastuzumab emtansina. Il medicinale Herzuma® deve essere somministrato per infusione endovenosa in boccetta. Non somministrare il medicinale per via endovenosa diretta o in bolo!

Di seguito sono riportate le dosi iniziali e di mantenimento raccomandate, sia per la terapia mononucleare che per la combinazione con chemioterapia.

Carcinoma mammario metastatico: schema settimanale

Monoterapia

Dose di carico

La dose di carico raccomandata di Herzuma® è di 4 mg/kg di peso corporeo, somministrata per infusione endovenosa in boccetta nell’arco di 90 minuti. Durante ogni somministrazione di trastuzumab, è necessario osservare attentamente il paziente per rilevare segni di brividi, febbre e altre reazioni da infusione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni da infusione, l’infusione deve essere interrotta. Dopo la scomparsa dei sintomi, l’infus游戏副本

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più gravi e/o più frequentemente osservati durante il trattamento con Herzuma® sono la cardiotoxicità, le reazioni da infusione, l’ematotossicità (in particolare la neutropenia), le infezioni e gli effetti indesiderati a carico del polmone.

L’insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione NYHA è un evento avverso comune durante il trattamento con trastuzumab e, in alcuni casi, può essere fatale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Circa il 40% dei pazienti sottoposti a trattamento con trastuzumab manifesta reazioni da infusione di qualsiasi tipo. Tuttavia, la maggior parte degli effetti indesiderati da infusione è di grado lieve o moderato (secondo i criteri del National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) e si manifesta principalmente all’inizio del trattamento, specialmente durante le prime tre infusioni, con una riduzione della frequenza nelle infusioni successive. Le reazioni includono, tra l’altro, brividi, febbre, nausea, orticaria, eruzioni cutanee, dispnea, broncospasmo, tachicardia e ipotensione. Reazioni anafilattiche gravi, che richiedono un intervento immediato, si verificano molto raramente, solitamente durante la prima o la seconda infusione di trastuzumab (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si osservano molto frequentemente leucopenia, neutropenia febbrile, anemia e trombocitopenia. La neutropenia rientra tra gli effetti indesiderati comuni. L’incidenza di ipoprotrombinemia è sconosciuta. Gli effetti indesiderati seri a carico del polmone durante il trattamento con trastuzumab si verificano raramente, ma in alcuni casi sono stati associati a esito fatale. Tra questi rientrano: infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Elenco degli effetti indesiderati

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le categorie definite dal dizionario medico per la regolamentazione (MedDRA): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – rinite faringea (> 10%), infezione; comune – cistite, herpes zoster, infezione da herpes, influenza, sinusite, infezioni cutanee, rinite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, faringite; frequenza non nota – cellulite, tifo, sepsi neutropenica, sepsi, meningite, bronchite.

Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): frequenza non nota: progressione di neoplasia maligna, progressione di neoplasia.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – anemia (> 10%), trombocitopenia (> 10%), neutropenia febbrile (> 10%), leucopenia; comune – neutropenia; frequenza non nota – ipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia immune.

Sistema immunitario: comune – ipersensibilità; frequenza non nota – reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – aumento di peso corporeo (> 10%), perdita di peso corporeo (> 10%), riduzione dell’appetito (> 10%); comune – anoressia; frequenza non nota – iperkaliemia, sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici: molto comune – insonnia (> 10%); comune – ansia, depressione, alterazione del pensiero; frequenza non nota – letargia, degenerazione cerebellare paraneoplastica.

Sistema nervoso: molto comune – tremore (> 10%), capogiri (11%), cefalea (21%), pararestesia (> 10%), ipoestesia (> 10%), disgeusia (> 10%); comune – alterazione del gusto, ipertonia, neuropatia periferica, capogiri, sonnolenza; frequenza non nota – paresi, atassia, edema cerebrale, letargia, coma, alterazioni cerebrovascolari.

Organi della vista: molto comune – lacrimazione aumentata (> 10%), congiuntivite (> 10%); comune – secchezza oculare; frequenza non nota – edema della papilla del nervo ottico, emorragia retinica, madarosi.

Organi dell’udito e vestibolari: non comune – sordità; frequenza non nota – paresi, atassia, edema cerebrale, letargia, coma, malattie cerebrovascolari.

Patologie oculari: molto comune: lacrimazione aumentata (> 10%), congiuntivite (> 10%); comune: secchezza oculare; frequenza non nota – edema del nervo ottico, emorragia retinica, perdita di sopracciglia e ciglia.

Disturbi cardiaci: molto comune – fibrillazione atriale (> 10%), aritmia cardiaca irregolare (> 10%), riduzione della frazione di eiezione; comune – insufficienza cardiaca congestizia, tachiaritmia sopraventricolare, cardiomiopatia, palpitazioni; frequenza non nota – shock cardiogeno, versamento pericardico, pericardite, bradicardia, ritmo di galoppo, tachicardia.

Disturbi vascolari: molto comune – linfedema (> 10%), vampate di calore (> 10%); comune – ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vasodilatazione.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune – respiro sibilante (> 10%), dispnea (14%), tosse (> 10%), rinorrea (> 10%), epistassi (> 10%), dolore orofaringeo (> 10%); comune – asma bronchiale, disturbi polmonari, versamento pleurico, polmonite; non comune – pneumonite, difficoltà respiratoria; frequenza non nota (segnalazioni post-marketing) – malattia polmonare interstiziale, inclusi infiltrati polmonari, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare acuto, distress respiratorio acuto, polmonite, broncospasmo, ipossia, edema della laringe, ortopnea, pneumonite, dispnea da sforzo, singhiozzo, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome da distress respiratorio, riduzione della saturazione dell’ossigeno, respiro di Cheyne-Stokes.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – dolore addominale (16%), diarrea (43%), edema delle labbra (> 10%), nausea (67%), vomito (50%), dispepsia (> 10%), stomatite (> 10%), costipazione (> 10%); comune – secchezza orale, emorroidi; non comune – pancreatite; frequenza non nota – gastrite.

Fegato e vie biliari: comune – epatite, sensibilità epatica alla palpazione, alterazioni epatocellulari; non comune – ittero; frequenza non nota – insufficienza epatica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comune – eritema (23%), eruzioni cutanee (24%), edema facciale (> 10%), alopecia (> 10%), disestesia palmare-piantare (> 10%), tossicità ungueale (> 10%), alterazioni ungueali; comune – acne, secchezza cutanea, emorragie sottocutanee, iperidrosi, eruzione maculopapulare, prurito, fragilità delle unghie (onicoclasia), dermatite; non comune – orticaria; frequenza non nota – angioedema, onicorexis, sindrome di Stevens-Johnson.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto comune – artralgia (27%), rigidità muscolare (> 10%), mialgia (27%); comune – artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, crampi muscolari, dolore al collo, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico.

Apparato urinario e renale: comune – alterazioni renali; frequenza non nota – glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale, disuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: comune – infiammazione della ghiandola mammaria/mastite, dolore alla ghiandola mammaria.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali: frequenza non nota – ipoplasia renale, ipoplasia polmonare.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – astenia (45%), dolore toracico (11%), brividi (15%), affaticamento (35%), sintomi influenzali (12%), reazioni da infusione (40%), dolore (12%), febbre (12%), edemi periferici (> 10%), infiammazione delle mucose (> 10%); comune – malessere, edema.

Immunogenicità

Nell’8,1% dei pazienti trattati con trastuzumab in regime neoadiuvante/adjuvante sono stati rilevati anticorpi diretti contro il trastuzumab (indipendentemente dai livelli basali di anticorpi anti-trastuzumab). Il significato clinico della formazione di questi anticorpi è sconosciuto. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto negativo degli anticorpi anti-trastuzumab sulla farmacocinetica, sull’efficacia (definita come risposta patologica completa) e sulla sicurezza (definita come frequenza delle reazioni da infusione) del trastuzumab. Descrizione di specifici effetti indesiderati del trastuzumab

Disfunzione cardiaca

L’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA) è un effetto indesiderato comune associato all’uso di trastuzumab, che in alcuni casi ha portato a esito fatale. Segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, tosse accentuata, edema polmonare, ritmo di galoppo S3 o ridotta frazione di eiezione ventricolare sono stati osservati in pazienti sottoposti a trattamento con trastuzumab.

In tre studi clinici pivotali con trastuzumab utilizzato come terapia adjuvante in combinazione con chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca (ICC sintomatica) di grado 3/4 secondo la scala NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) è risultata simile nei pazienti trattati solo con chemioterapia (cioè senza trastuzumab) e nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab dopo il trattamento con taxano (0,3–0,4%). L’incidenza è stata più alta nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab contemporaneamente al taxano (2,0%). L’esperienza con l’uso concomitante di trastuzumab e antracicline a basso dosaggio nel contesto della terapia neoadiuvante è limitata.

Quando trastuzumab è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adjuvante, l’insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA è stata osservata nello 0,6% dei pazienti nel gruppo trattato per 1 anno, dopo un periodo di follow-up mediano di 12 mesi. Dopo un periodo di follow-up mediano di 3,6 anni, l’incidenza di ICC grave e di disfunzione del ventricolo sinistro dopo 1 anno di terapia con trastuzumab è rimasta bassa, rispettivamente dello 0,8% e del 9,8%. Nello studio BO16348, dopo un periodo di follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di ICC grave (classe funzionale III e IV secondo NYHA) nel gruppo trattato con trastuzumab per 1 anno è stata dello 0,8%, mentre l’incidenza di disfunzione sintomatica o asintomatica del ventricolo sinistro è stata del 4,6%.

La reversibilità dell’ICC grave (definita come almeno due misurazioni consecutive della FEVS ≥ 50% dopo l’evento) è stata osservata nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab. La reversibilità della disfunzione ventricolare sintomatica o asintomatica è stata osservata nel 79,5% dei pazienti trattati con trastuzumab. Circa il 17% degli eventi correlati alla disfunzione cardiaca si è verificato dopo la conclusione del trattamento con trastuzumab.

Negli studi pivotali metastatici con trastuzumab per via endovenosa, l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata dal 9% al 12% quando somministrato contemporaneamente a paclitaxel, rispetto all’1–4% con paclitaxel come monoterapia. Con la monoterapia, l’incidenza è stata del 6–9%. L’incidenza più alta di disfunzione cardiaca è stata osservata nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab contemporaneamente ad antracicline/ciclofosfamide (27%), valore significativamente superiore rispetto a quelli trattati solo con antracicline/ciclofosfamide (7–10%). In uno studio successivo con monitoraggio cardiaco prospettico, l’incidenza di ICC sintomatica è stata del 2,2% nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0% nei pazienti trattati solo con docetaxel. Nella maggior parte dei pazienti (79%) nei quali si è sviluppata una disfunzione cardiaca in questi tre studi, si è osservato un miglioramento dopo il trattamento standard dell’ICC.

Nello studio pivotale MO16432 (NOAH), trastuzumab è stato somministrato contemporaneamente a chemioterapia neoadiuvante, comprendente tre cicli di doxorubicina (dose cumulativa 180 mg/m²), con un’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica del 1,7% nel gruppo trattato con trastuzumab. In un altro studio clinico pivotale (BO22227), trastuzumab è stato somministrato contemporaneamente a chemioterapia neoadiuvante comprendente quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa 300 mg/m²). L’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata dello 0% nel gruppo trattato con trastuzumab dopo un periodo di follow-up mediano di 40 mesi.

Reazioni da infusione (RDI) e ipersensibilità

I sintomi delle reazioni da infusione (RDI) e di ipersensibilità osservati negli studi clinici con trastuzumab includono, tra gli altri, brividi, febbre, dispnea, ipotensione arteriosa, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, bassa saturazione di ossigeno, sindrome da distress respiratorio, eruzioni cutanee, nausea, vomito e cefalea. Le RDI possono essere clinicamente difficili da distinguere dalle reazioni di ipersensibilità. L’incidenza di RDI di qualsiasi grado è variata negli studi, in base all’indicazione, alla metodologia di raccolta dati e al fatto che trastuzumab fosse somministrato in combinazione con chemioterapia o come monoterapia. Reazioni anafilattiche sono state osservate in singoli casi.

Ematotossicità

La neutropenia febbrile si è verificata molto frequentemente. Gli effetti indesiderati comuni includono, tra gli altri, anemia, leucopenia, trombocitopenia e neutropenia. L’incidenza di ipoprotrombinemia è sconosciuta. Il rischio di neutropenia può aumentare leggermente quando trastuzumab è somministrato in combinazione con docetaxel dopo terapia con antracicline.

Follow-up cardiologico a lungo termine nel carcinoma mammario precoce

Dopo un follow-up mediano di 8 anni nello studio BO16348, l’incidenza di insufficienza cardiaca cronica grave (classe funzionale III e IV secondo NYHA) dopo un anno di terapia con trastuzumab (analisi combinata dei due gruppi trattati con trastuzumab) è stata dello 0,8%, mentre l’incidenza di disfunzione lieve sintomatica e asintomatica del ventricolo sinistro è stata del 4,6%. La reversibilità dell’insufficienza cardiaca cronica grave (definita come almeno due misurazioni consecutive della FEVS ≥ 50% dopo l’evento) è stata osservata nel 71,4% dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. La reversibilità della disfunzione lieve sintomatica e asintomatica del ventricolo sinistro è stata dimostrata nel 79,5% dei pazienti con questa patologia. Circa il 17% degli eventi correlati all’insufficienza cardiaca si è verificato dopo la conclusione del trattamento con trastuzumab. Nell’analisi combinata dei dati di due studi (NSAPB B-31 e NCCTG N9831) con un follow-up mediano di 8,1 anni, l’incidenza di disfunzione cardiaca, definita come riduzione della FEVS, nel gruppo AC→PH (doxorubicina più ciclofosfamide seguita da paclitaxel con trastuzumab) non è cambiata rispetto all’analisi precedente con follow-up mediano di 2,0 anni nel gruppo AC→PH: una riduzione della FEVS ≥ 10% con valori inferiori al 50% è stata osservata nel 18,5% dei pazienti del gruppo AC→PH. La reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro è stata osservata nel 64,5% dei pazienti del gruppo AC→PH con ICC sintomatica e senza sintomi all’ultimo controllo, e nel 90,3% dei pazienti nei quali si è osservato un completo o parziale recupero della FEVS.

Periodo di validità.

4 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Periodo di validità della soluzione ricostituita (solvente – acqua sterile per preparazioni iniettabili): chimicamente e fisicamente stabile per 48 ore a una temperatura di conservazione compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Eventuale residuo di soluzione ricostituita deve essere eliminato.

Periodo di validità della soluzione ricostituita e diluita in sacche di polivinilcloruro, polietilene o polipropilene contenenti cloruro di sodio 0,9%: chimicamente e fisicamente stabile per 48 ore a una temperatura non superiore a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione di Herzuma® deve essere utilizzata immediatamente, a meno che non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

Non sono state segnalate incompatibilità del medicinale Herzuma® con sacche endovenose in polivinilcloruro, polietilene o polipropilene.

Non utilizzare soluzione di glucosio (5%) a causa dell’aggregazione proteica.

Herzuma® non deve essere mescolato con altri medicinali né ricostituito o diluito con soluzioni diverse da quelle indicate.

Confezionamento.

150 mg di liofilizzato in un flaconcino di vetro incolore, chiuso con tappo e capsula tipo «flip-off». Un flaconcino per confezione.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

CELLTRION Inc.

Indirizzo del produttore e sede legale.

20, Academia-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Repubblica di Corea.

Richiedente.

Celltrion Healthcare Co., Ltd

Indirizzo del richiedente e/o del suo rappresentante.

19 Academia-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Repubblica di Corea.

Fornitore esclusivo.

EGIS Pharmaceuticals Plc., Ungheria.