Heptral®

INSTRUKCJA UŻYTKOWANIA LEKU HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Skład:

substancja czynna: ademetionina;

1 tabletka zawiera 760 mg ademetioniny 1,4-butandisulfonianu, co odpowiada 400 mg kationu ademetioniny;

substancje pomocnicze: dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobioglikolan sodu (typ A), stearynian magnezu, celuloza mikrokryształowa, dyspersja kopolimeru metakrylanowego, polietylenoglikol 6000, talk, emulsja symetykonu, polisorbat 80, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Tabletka powlekana o uwalnianiu do jelita.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane o barwie od białej do żółtawej, o kształcie owalnym, bez pęknięć, efektu „czapeczki” i obrzęku.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATX A16AA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

S-adenozyno-L-metionina (ademetionina) to naturalna aminokwasowa substancja występująca praktycznie we wszystkich tkankach i płynnych środowiskach organizmu. Ademetionina działa głównie jako koenzym oraz donator grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są niezbędnym procesem metabolicznym u człowieka i u zwierząt. Przenoszenie grup metylowych (transmetylacja) jest również niezbędnym procesem metabolicznym w budowie podwójnej warstwy fosfolipidowej w błonach komórkowych, co sprzyja płynności błon. Ademetionina jest zdolna przenikać przez barierę krew–mózg. Proces transmetylacji z udziałem ademetioniny odgrywa kluczową rolę w tworzeniu neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademetionina jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (cysteina, tauryna, glutation, koenzym A i inne) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w detoksykacji wątrobowej. Ademetionina zwiększa poziom wątrobowego glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby o etiologii alkoholowej, jak i niealkoholowej. Kwas foliowy (foliany) oraz witamina B12 są niezbędnymi kofaktorami w procesach metabolizmu i regeneracji ademetioniny.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. U człowieka po dożylnej administracji profil farmakokinetyczny ademetioniny jest dwuwykładniczy i składa się z fazy szybkiego, wyraźnego rozprowadzenia w tkankach oraz końcowej fazy eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym około 1,5 godziny. Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym jest niemal całkowite (96%), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 45 minut po podaniu. Po doustnym podaniu tabletek o opóźnionym uwalnianiu ademetionina maksymalne stężenie w osoczu jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest 3–5 godzin po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 400 mg do 1000 mg. Stężenie w osoczu obniża się do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Biodostępność po doustnej administracji zwiększa się, gdy ademetionina jest podawana między posiłkami.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi 0,41 i 0,44 l/kg odpowiednio dla dawek ademetioniny 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza krwi jest nieznaczne i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm. Reakcje, w wyniku których powstaje, wykorzystywana i regenerowana jest ademetionina, nazywane są cyklem ademetioniny. W pierwszym etapie tego cyklu metylaza zależna od ademetioniny wykorzystuje ademetioninę jako substrat do wytwarzania S-adenozylhomocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozylhomocysteina hydrolazy. Homocysteina z kolei podlega odwrotnej transformacji do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może zostać przekształcona w ademetioninę, co kończy cykl.

Eliminacja. W badaniach z wykorzystaniem radioizotopów po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanej (metylem 14C) ademetioniny u zdrowych ochotników wydalanie substancji radioaktywnej z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% w ciągu 48 godzin, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% w ciągu 72 godzin, przy czym w trwałych pulach pozostawało włączone około 60% substancji.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Zagęstaz wewnątrzwątrobowy u dorosłych, w tym u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby o różnej etiologii oraz marskość wątroby;
• zagęstaz wewnątrzwątrobowy u ciężarnych;
• zespoły depresyjne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych leku (patrz rozdział „Skład”).

Wady genetyczne wpływające na cykl metioninowy i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemię (np. niedostateczność cystationino-beta-syntazy, defekt metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Opisano przypadki wystąpienia zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademetioninę w połączeniu z klozapiną. Dlatego, mimo że możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ademetioniny z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Należy kontrolować poziomy amoniaku u pacjentów z hiperamonemią w stadium przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym, którzy przyjmują tabletki z ademetyoniną.

Ponieważ niedobór witaminy B12 oraz kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do zmniejszenia stężenia ademetyoniny, pacjenci z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub możliwość wystąpienia niedoboru witamin spowodowanego innymi chorobami lub sposobem odżywiania, np. wegetarianizmem) powinni regularnie poddawać się badaniom krwi w celu sprawdzenia stężenia tych substancji we krwi. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub w trakcie stosowania ademetyoniny. W przypadku braku możliwości przeprowadzenia wymienionych badań, pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków (patrz „Właściwości farmakologiczne. Metabolizm”).

Ademetyonina nie jest zalecana pacjentom z psychotami dwubiegunowymi. Opisywano przypadki przejścia z depresji w stan hipomanię lub manię u pacjentów leczonych ademetyoniną.

Opublikowano pojedyncze doniesienie o rozwoju zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetyoninę w połączeniu z klozapiną. Chociaż możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy stosować ademetyoninę ostrożnie w połączeniu z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (np. klozapiną), lekami oraz ziołami zawierającymi tryptofan (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Efektywność stosowania ademetyoniny w leczeniu depresji została potwierdzona w krótkotrwałych badaniach klinicznych (3–6 tygodni). Nieznana jest efektywność stosowania ademetyoniny dłużej niż 6 tygodni w leczeniu depresji. Istnieje wiele sposobów leczenia depresji, dlatego pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia optymalnej terapii. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności poinformowania lekarza, jeśli objawy choroby (depresji) nie ustępują lub pogarszają się podczas terapii ademetyoniną.

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy zwiększonych ryzykiem popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają dokładnego nadzoru i stałej pomocy psychiatrycznej podczas leczenia ademetyoniną w celu kontroli skuteczności terapii objawów depresji.

Zgłaszano krótkotrwałe wystąpienie lub nasilenie uczucia niepokoju u pacjentów przyjmujących ademetyoninę. W większości przypadków nie było potrzeby przerywania terapii. Czasami uczucie niepokoju ustępowało po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia.

Wpływ na immunologiczne oznaczanie homocysteiny.

Ademetyonina wpływa na immunologiczne oznaczanie homocysteiny, którego wyniki mogą mylnie wskazywać na podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademetyoninę. W związku z tym pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność wątroby. Właściwości farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Niewydolność nerek. Dane kliniczne dotyczące stosowania ademetyoniny u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Takim pacjentom ademetyoninę należy stosować ostrożnie.

Samobójstwo/myśli samobójcze.

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, zachowań samobójczych i samobójstw (zdarzeń samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się aż do ustąpienia objawów depresji. Istotne poprawy może nie być w pierwszych tygodniach leczenia lub przez kilka tygodni po rozpoczęciu terapii, dlatego pacjenci z depresją wymagają dokładnego nadzoru aż do momentu zaobserwowania poprawy stanu zdrowia.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się ten lek, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, mogą one wiązać się z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. W leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym należy zachować szczególną ostrożność i stosować te same środki bezpieczeństwa, co w leczeniu pacjentów z innymi chorobami psychicznymi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

W trakcie badań klinicznych u kobiet leczonych ademetyoniną w III trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademetyoninę w I i II trymestrze ciąży należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie przez lekarza stosunku korzyści dla ciężarnej do ryzyka dla płodu.

W okresie karmienia piersią ademetyoninę można stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jej zastosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów podczas terapii ademetyoniną może wystąpić zawroty głowy. W takich przypadkach należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami aż do całkowitego ustąpienia objawów, które mogą wpływać na szybkość reakcji podczas wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie może być rozpoczynane od podania leku drogą parenteralną, a następnie kontynuowane w formie tabletek lub od razu w formie tabletek. Dobową dawkę tabletek można podzielić na 2–3 dawki.

Terapia wstępna

Doustnie (per os): zalecana dawka wynosi 10–25 mg/kg masy ciała na dobę. Typowa dawka początkowa to 800 mg/dobę (2 tabletki), całkowita dawka dobową nie powinna przekraczać 1600 mg (4 tabletki).

Dożylnie lub domięśniowo: zalecana dawka wynosi 5–12 mg/kg masy ciała na dobę. Typowa dawka początkowa to 400 mg/dobę, całkowita dawka dobową nie powinna przekraczać 1000 mg. Czas trwania wstępnej terapii parenteralnej wynosi 15–20 dni w leczeniu zespołów depresyjnych oraz 2 tygodnie w leczeniu chorób wątroby (do podania parenteralnego stosować lek Heptral® w formie proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań).

Terapia podtrzymująca

Stosować doustnie 2–4 tabletki na dobę (800–1600 mg/dobę).

Czas trwania terapii zależy od nasilenia i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Tabletki należy połykać nie rozgniatając. Tabletki Heptral® są pokryte specjalną powłoką, która rozpuszcza się wyłącznie w jelitach, dzięki czemu ademetyonina uwalnia się w dwunastnicy. W celu lepszego wchłaniania substancji czynnej i pełnego efektu terapeutycznego tabletki należy przyjmować między posiłkami.

Tabletkę Heptral® należy wyjmować z folii bezpośrednio przed przyjęciem. Jeśli tabletki mają inny kolor niż od białego do żółtawego (spowodowany uszkodzeniem aluminiowej folii), należy powstrzymać się od ich stosowania.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badania kliniczne z ademetyoniną nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku podeszłym (tj. pacjentów w wieku 65 lat i więcej), aby można było jednoznacznie określić, czy istnieją różnice w odpowiedzi na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszych. Jednakże z dotychczasowego doświadczenia klinicznego nie wynika występowanie różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszych. Ogólnie dawkowanie u pacjentów w wieku podeszłym należy dobierać ostrożnie, zazwyczaj rozpoczynając od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę częstsze występowanie zmniejszonej funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność współistniejących stanów chorobowych oraz stosowanie innych leków.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetyoniny u dzieci nie są ustalone.

Przedawkowanie.

Przypadki przedawkowania ademetyoniny rzadko są zgłaszane. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skontaktować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Ogólnie zaleca się obserwację pacjenta i leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

W trakcie badań klinicznych ademetioninę stosowano u około 2000 pacjentów. Najczęściej podczas leczenia ademetioniną zgłaszano ból głowy, biegunkę i nudności.

Poniżej wymienione efekty uboczne zgłaszano z określoną częstością w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem ademetioniny (n=1922), a także w przypadkach zgłoszeń spontanicznych. Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadziej (≥1/1000, <1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000, <1/1000), rzadkie (<1/10000).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; rzadziej – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, przełykowe zapalenie; pojedyncze przypadki – wzdęcie brzucha.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie (astenia); rzadziej – obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu podania*1, martwica w miejscu podania*1; pojedyncze przypadki – niedowładzenie.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: rzadziej – nadwrażliwość*, reakcje anafilaktoidealne* lub reakcje anafilaktyczne (np. hiperemia, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości pulsu (tachykardia, bradykardia))*.

Zakażenia i inwazje: rzadziej – zakażenia dróg moczowych.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadziej – ból stawów (artralgia), skurcze mięśni.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadziej – zawroty głowy, parestezje, dysgeuzja*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; rzadziej – wzburzenie (agitacja), dezorientacja.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: rzadziej – obrzęk krtani*.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; rzadziej – nadpotliwość (hiperhidroza), obrzęk naczynioruchowy (angioobrzęk)*, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, rumień)*.

Zaburzenia ze strony naczyń: rzadziej – napływy gorąca (flush), hipotensja, zapalenie żył (flebita).

Rzadko zgłaszano myśli/ zachowania samobójcze u pacjentów z zespołem depresyjnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

* Efekty uboczne z opisów zgłoszeń spontanicznych, które występowały częściej w zgłoszeniach spontanicznych lub nie występowały w trakcie badań klinicznych, sklasyfikowano jako „rzadziej” ze względu na to, że górna granica 95 % przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X=1922 (łączna liczba uczestników badań klinicznych).

1 Dotyczy formy do wstrzykiwań.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. 10 tabletek w blistrze. 1 lub 2 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AbbVie S.r.l., Włochy / AbbVie S.r.l., Italy.

Miejsce produkcji i adres siedziby przedsiębiorstwa. C.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Włochy / S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.