Heptral®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Composizione:

Principio attivo: ademetione;

1 compressa contiene 760 mg di ademetione 1,4-butandiilsolfonato, corrispondente a 400 mg di catione ademetione;

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro, sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato, cellulosa microcristallina, dispersione di copolimero di metacrilato, polietilenglicole 6000, talco, emulsione di simeticone, polisorbato 80, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Compresse gastroresistenti.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore da bianco a giallastro, di forma ovale, senza crepe, effetto "cappuccio" o rigonfiamento.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema digestivo e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’adenosil-L-metionina (ademethionina) è un amminoacido naturale presente praticamente in tutti i tessuti e liquidi corporei. L’ademethionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di transmetilazione, un processo metabolico essenziale nell’uomo e negli animali. Il trasferimento dei gruppi metilici (transmetilazione) è inoltre un processo metabolico necessario per la formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L’ademethionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di transmetilazione mediato dall’ademethionina è fondamentale per la sintesi dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L’ademethionina è anche un precursore nella formazione di composti fisiologici solforati (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A, ecc.) nelle reazioni di transsolfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L’ademethionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico sia di origine alcolica che non alcolica. L’acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel recupero dell’ademethionina.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Nell’uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell’ademethionina è bifasico esponenziale e comprende una fase iniziale di rapida distribuzione nei tessuti e una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore. L’assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è quasi completo (96%), con una concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l’applicazione. Dopo somministrazione orale di compresse gastroresistenti di ademethionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5-1 mg/l e raggiunta 3-5 ore dopo una dose singola compresa tra 400 mg e 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli basali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l’ademethionina viene assunta a digiuno.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di 0,41 e 0,44 l/kg per dosi di ademethionina di 100 mg e 500 mg rispettivamente. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤ 5%.

Metabolismo. Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l’ademethionina sono definite ciclo dell’ademethionina. Nella prima fase di questo ciclo, la metilasi dipendente dall’ademethionina utilizza l’ademethionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene poi idrolizzata in omocisteina e adenosina tramite l’enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L’omocisteina, a sua volta, viene trasformata nuovamente in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metile dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in ademethionina, completando il ciclo.

Eliminazione. Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di ademethionina marcati radioattivamente (metile-14C) in volontari sani, l’escrezione urinaria della sostanza radioattiva era del 15,5 ± 1,5% entro 48 ore e l’escrezione fecale del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, mentre circa il 60% della sostanza rimane incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, compresi i pazienti affetti da epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colangite intraepatica nelle donne in gravidanza;
• sindromi depressive.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere paragrafo «Composizione»).

Difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio carenza di cisteina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo del sindrome serotoninergico in un paziente che assumeva ademetione contemporaneamente a clomipramina. Pertanto, anche se la possibilità di interazione è teoricamente ipotizzabile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali o prodotti a base di erbe contenenti triptofano (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Nei pazienti con iperamonemia in fase pre-cirrotica o cirrotica, si raccomanda di monitorare i livelli di ammoniaca durante il trattamento con compresse di ademetionina.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può causare una riduzione della concentrazione di ademetionina, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibile carenza vitaminica dovuta ad altre malattie o regime alimentare, come il vegetarianismo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. In caso di carenza accertata, si raccomanda un trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l’assunzione di ademetionina. In assenza della possibilità di effettuare tali analisi, ai pazienti a rischio si raccomanda l’uso di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l’uso di questi medicinali (vedi «Proprietà farmacologiche. Metabolismo»).

L’ademetionina non è raccomandata per pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di transizione da depressione a ipomania o mania durante il trattamento con ademetionina.

È stato pubblicato un singolo caso di sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente a clomipramina. Sebbene l’interazione sia teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e con farmaci o prodotti a base di erbe contenenti triptofano (vedi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L’efficacia dell’ademetionina nel trattamento della depressione è stata dimostrata in studi clinici di breve durata (3-6 settimane). L’efficacia dell’ademetionina oltre le 6 settimane di trattamento non è nota. Poiché esistono molteplici modalità di trattamento della depressione, i pazienti devono consultare il medico per stabilire la terapia ottimale. I pazienti devono essere informati della necessità di avvertire il medico qualora i sintomi della malattia (depressione) non migliorino o peggiorino durante il trattamento con ademetionina.

I pazienti con depressione sono generalmente a rischio aumentato di suicidio o altri comportamenti gravi e richiedono un’attenta sorveglianza e un supporto psichiatrico continuo durante il trattamento con ademetionina, al fine di monitorare l’efficacia del trattamento sui sintomi depressivi.

Sono stati riportati episodi brevi di insorgenza o peggioramento dell’ansia in pazienti che assumevano ademetionina. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta l’ansia è scomparsa riducendo il dosaggio o interrompendo la terapia.

Effetto sull’analisi immunologica dell’omocisteina.

L’ademetionina influenza l’analisi immunologica dell’omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti in trattamento con ademetionina. Per questo motivo, in tali pazienti si raccomanda l’uso di metodi non immunologici per la determinazione del livello plasmatico di omocisteina.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra soggetti sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Insufficienza renale. I dati clinici sull’uso di ademetionina in pazienti con insufficienza renale sono limitati. In questi pazienti, l’ademetionina deve essere usata con cautela.

Suicidio/pensieri suicidi.

La depressione è associata a un rischio aumentato di pensieri suicidi, comportamenti suicidi e suicidio (eventi suicidari). Il rischio permane fino al raggiungimento della remissione durante il trattamento della depressione. Un miglioramento significativo potrebbe non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o nelle settimane successive all’inizio della terapia, pertanto i pazienti con depressione devono essere attentamente monitorati fino a quando non si osserva un miglioramento clinico.

Altre patologie psichiatriche per le quali questo medicinale è indicato possono anch’esse essere associate a un rischio aumentato di comportamento suicidario. Inoltre, queste condizioni possono essere associate a un disturbo depressivo maggiore. Nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore, si raccomanda la massima cautela e le stesse misure di sicurezza previste per il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Durante studi clinici effettuati su donne trattate con ademetionina nel III trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. L’ademetionina deve essere usata nel I e II trimestre di gravidanza solo dopo un’attenta valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Durante l’allattamento al seno, l’ademetionina può essere usata solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il neonato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

In alcuni pazienti durante il trattamento con ademetionina può verificarsi capogiro. In tali casi, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che potrebbero influire sulla rapidità di reazione in tali attività.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il trattamento può iniziare con la somministrazione parenterale del farmaco, seguita dall’uso di compresse, oppure può iniziare direttamente con le compresse. La dose giornaliera di compresse può essere suddivisa in 2-3 somministrazioni.

Terapia iniziale

Per via orale: la dose raccomandata è di 10-25 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 800 mg/giorno (2 compresse); la dose giornaliera totale non deve superare i 1600 mg (4 compresse).

Per via endovenosa o intramuscolare: la dose raccomandata è di 5-12 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 400 mg/giorno; la dose giornaliera totale non deve superare i 1000 mg. La durata della terapia parenterale iniziale è di 15-20 giorni nel trattamento dei sindromi depressivi e di 2 settimane nel trattamento delle malattie epatiche (per la somministrazione parenterale, utilizzare il medicinale Heptral**®** in polvere liofilizzata per preparare una soluzione per iniezione).

Terapia di mantenimento

Assumere per via orale da 2 a 4 compresse al giorno (800-1600 mg/giorno).

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia e viene stabilita dal medico in modo individuale.

Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticarle. Le compresse di Heptral**®** sono rivestite con un’apposita membrana che si dissolve solo nell’intestino, consentendo il rilascio dell’ademetionina nel duodeno. Per un migliore assorbimento della sostanza attiva e per ottenere un effetto terapeutico completo, le compresse devono essere assunte a digiuno, tra i pasti.

La compressa di Heptral**®** deve essere estratta dal blister immediatamente prima dell’assunzione. Se le compresse presentano un colore diverso dal bianco al giallastro (a causa di danneggiamento dell’involucro in alluminio), non devono essere utilizzate.

Pazienti anziani.

Gli studi clinici effettuati con ademetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani (cioè pazienti di età pari o superiore a 65 anni) per determinare se la risposta al trattamento differisca da quella dei pazienti più giovani. Tuttavia, dall’esperienza clinica disponibile, non sono state osservate differenze nelle reazioni al trattamento tra pazienti anziani e più giovani. In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente dalla dose minima raccomandata, considerando la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, la presenza di patologie concomitanti e l’uso di altri medicinali.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell’ademetionina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sono stati raramente riportati casi di sovradosaggio di ademetionina. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. In generale, si raccomanda il monitoraggio del paziente e un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici, l'adenosilmetionina è stata somministrata a circa 2000 pazienti. I più comuni effetti indesiderati riportati durante il trattamento con adenosilmetionina sono stati cefalea, diarrea e nausea.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con la frequenza indicata durante gli studi clinici sull'adenosilmetionina (n=1922), nonché in segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000).

Apparato gastrointestinale: comune – dolore addominale, diarrea, nausea; non comune – secchezza della bocca, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali, vomito, esofagite; rari – distensione addominale.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – astenia; non comune – edema, ipertermia, brividi*, reazioni in sede di somministrazione*1, necrosi in sede di somministrazione*1; rari – malessere.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o anafilattiche (ad esempio iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore dorsale, disagio toracico, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni delle vie urinarie.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesie, disgeusia*.

Disturbi psichiatrici: comune – ansia, insonnia; non comune – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – edema della laringe*.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – prurito; non comune – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Apparato vascolare: non comune – vampate, ipotensione, flebite.

Sono stati raramente riportati pensieri/comportamenti suicidari in pazienti con sindromi depressive (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

* Effetti indesiderati da segnalazioni spontanee, osservati più frequentemente o non osservati negli studi clinici, classificati con frequenza «non comune» poiché il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X=1922 (numero totale di soggetti negli studi clinici).

1 Riferito alla forma iniettabile del medicinale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini e a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 1 o 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AbbVie S.r.l., Italia/AbbVie S.r.l., Italy.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. C.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italia/S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.