Heptral®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento HEPTRAL® (HEPTRAL®)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 tableta contiene 760 mg de butanodisulfonato de ademetionina, lo que equivale a 400 mg de catión ademetionina;

Excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro, carboximetilalmidón de sodio (tipo A), estearato de magnesio, celulosa microcristalina, dispersión de copolímero de metacrilato, polietilenglicol 6000, talco, emulsión de simeticona, polisorbato 80, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación intestinal.

Características físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco a amarillento, forma ovalada, sin grietas, efecto de "capuchón" ni hinchazón.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y los procesos metabólicos. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) es una aminoácida natural presente en prácticamente todos los tejidos y medios líquidos del organismo. La adenosilmetionina actúa principalmente como cofactor y donador del grupo metilo en las reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) es también un proceso metabólico necesario para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo así la fluidez de las membranas. La adenosilmetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación con participación de la adenosilmetionina es clave en la formación de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La adenosilmetionina también actúa como precursor en la formación de compuestos fisiológicos sulfúricos (cisteína, taurina, glutatión, coenzima A, entre otros) en las reacciones de transulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel importante en la detoxificación hepática. La adenosilmetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la adenosilmetionina.

Farmacocinética

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la adenosilmetionina es bicompartimental y consta de una fase de distribución rápida y pronunciada, seguida de una fase terminal de eliminación con una semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de adenosilmetionina, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, oscilando entre 0,5-1 mg/l, y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la administración de una dosis única de 400 mg a 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta los niveles iniciales en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la adenosilmetionina se administra entre comidas.

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de 100 mg y 500 mg de adenosilmetionina, respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas es baja y no supera el 5 %.

Metabolismo. Las reacciones mediante las cuales se produce, utiliza y regenera la adenosilmetionina se denominan ciclo de la adenosilmetionina. En la primera etapa de este ciclo, la metilasa dependiente de adenosilmetionina utiliza la adenosilmetionina como sustrato para producir S-adenosilhomocisteína, que posteriormente se hidroliza a homocisteína y adenosina por acción de la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma nuevamente en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo procedente del 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en adenosilmetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de adenosilmetionina marcada radiactivamente (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas, y la excreción fecal alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia se incorporó en reservorios estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diversas etiologías y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en mujeres embarazadas;
• síndromes depresivos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Defectos genéticos que afectan al ciclo de la metionina y/o provocan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cisteína beta-sintasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía adenometionina junto con clomipramina. Por este motivo, aunque la posibilidad de interacción se considera teóricamente plausible, debe tenerse precaución al administrar adenometionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina), medicamentos y productos a base de plantas que contengan triptófano (véase «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Se debe controlar los niveles de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio precirrótico o cirrótico que estén tomando tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución de la concentración de ademetionina, se recomienda realizar análisis de sangre de forma regular en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por la dieta, como el vegetarianismo) para comprobar los niveles plasmáticos de estas sustancias. Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) antes o durante la administración de ademetionina. En caso de no poder realizarse dichos análisis, se recomienda administrar vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) a los pacientes con factores de riesgo, de acuerdo con las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (véase «Propiedades farmacológicas. Metabolismo»).

No se recomienda el uso de ademetionina en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición de depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teóricamente plausible, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y con medicamentos o productos herbales que contengan triptófano (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La eficacia del uso de ademetionina en el tratamiento de la depresión ha sido demostrada en estudios clínicos de corta duración (3-6 semanas). No se conoce la eficacia del uso de ademetionina por más de 6 semanas en el tratamiento de la depresión. Dado que existen múltiples opciones terapéuticas para tratar la depresión, los pacientes deben consultar con su médico para determinar el tratamiento óptimo. Se debe advertir a los pacientes que informen a su médico si durante el tratamiento con ademetionina los síntomas de su enfermedad (depresión) no mejoran o empeoran.

Los pacientes con depresión suelen estar en un grupo de riesgo elevado de suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una supervisión cuidadosa y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con ademetionina, con el fin de controlar la eficacia del tratamiento frente a los síntomas depresivos.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que toman ademetionina. En la mayoría de los casos no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína.

La ademetionina influye en el análisis inmunológico de homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína en pacientes que toman ademetionina. Por ello, se recomienda a estos pacientes utilizar métodos no inmunológicos para determinar el nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia hepática.
Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Insuficiencia renal.
Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. Se debe administrar ademetionina con precaución en estos pacientes.

Suicidio/pensamientos suicidas.

La depresión se asocia con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, comportamiento suicida y suicidio (eventos suicidas). El riesgo persiste hasta que se logre la remisión durante el tratamiento de la depresión. Puede no haber mejoría significativa durante las primeras semanas de tratamiento o tras varias semanas del inicio de la terapia, por lo que los pacientes con depresión deben ser vigilados cuidadosamente hasta que se observe una mejoría clínica.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se indica este medicamento también pueden asociarse con un riesgo aumentado de comportamiento suicida. Además, estas enfermedades pueden estar asociadas con un trastorno depresivo grave. Al tratar pacientes con trastorno depresivo grave, se debe actuar con gran precaución y tomar las mismas medidas de seguridad que en el tratamiento de pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

En estudios clínicos realizados en mujeres tratadas con ademetionina durante el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe usarse durante el primer y segundo trimestres del embarazo únicamente tras una evaluación cuidadosa por parte del médico de la relación beneficio-riesgo para la madre y el feto.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos pacientes pueden experimentar mareo durante el tratamiento con ademetionina. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que desaparezcan completamente los síntomas que puedan afectar la velocidad de reacción en dichas actividades.

Vía y dosis de administración.

El tratamiento puede iniciarse con administración parenteral del medicamento, seguida de su uso en forma de tabletas, o bien comenzar directamente con tabletas. La dosis diaria de tabletas puede dividirse en 2-3 tomas.

Tratamiento inicial

Vía oral (por vía interna): la dosis recomendada es de 10-25 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 800 mg/día (2 tabletas), y la dosis diaria total no debe exceder los 1600 mg (4 tabletas).

Vía intravenosa o intramuscular: la dosis recomendada es de 5-12 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 400 mg/día, y la dosis diaria total no debe exceder los 1000 mg. La duración del tratamiento parenteral inicial es de 15-20 días en el tratamiento de síndromes depresivos y de 2 semanas en el tratamiento de enfermedades hepáticas (para administración parenteral, usar el medicamento Heptral**®** en forma de polvo liofilizado para preparar solución inyectable).

Tratamiento de mantenimiento

Administrar por vía oral 2-4 tabletas al día (800-1600 mg/día).

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad y debe determinarse individualmente por el médico.

Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar. Las tabletas de Heptral**®** están recubiertas con una capa especial que solo se disuelve en el intestino, permitiendo que la ademetionina se libere en el duodeno. Para una mejor absorción del principio activo y para lograr un efecto terapéutico completo, las tabletas deben tomarse entre las comidas.

La tableta de Heptral**®** debe extraerse del blíster inmediatamente antes de su uso. Si las tabletas presentan un color distinto al blanco o amarillento (debido a la pérdida de integridad del envase de aluminio), se debe abstener de su uso.

Pacientes de edad avanzada.

Los estudios clínicos realizados con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada (es decir, pacientes de 65 años o más) para determinar si existe diferencia en la respuesta al tratamiento entre pacientes mayores y más jóvenes. Sin embargo, según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y más jóvenes. En general, la selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis mínima recomendada, considerando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de ademetionina en niños.

Sobredosis.

Rara vez se han notificado casos de sobredosis con ademetionina. En caso de sobredosis, los médicos deben contactar con los centros toxicológicos locales. En general, se recomienda vigilancia del paciente y tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos, se administró ademetionina a cerca de 2000 pacientes. Los eventos más frecuentemente notificados durante el tratamiento con ademetionina fueron cefalea, diarrea y náuseas.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con la frecuencia indicada durante los estudios clínicos con ademetionina (n=1922), así como en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000) y muy raras (<1/10000).

Tracto gastrointestinal: frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes: sequedad de boca, dispepsia, meteorismo, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras: distensión abdominal.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes: astenia; poco frecuentes: edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el sitio de administración*1, necrosis en el sitio de administración*1; raras: malestar general.

Sistema inmunitario: poco frecuentes: hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: infecciones del tracto urinario.

Aparato osteomuscular y tejidos conectivos: poco frecuentes: artralgia, calambres musculares.

Sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: vértigo, parestesias, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad, insomnio; poco frecuentes: agitación, confusión mental.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: poco frecuentes: edema de glotis*.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes: prurito; poco frecuentes: hipersudoración, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

Sistema vascular: poco frecuentes: sofocos, hipotensión, flebitis.

Rara vez se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes con síndromes depresivos (ver sección «Precauciones de uso»).

* Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, observadas con mayor frecuencia en dichas notificaciones o no observadas durante los estudios clínicos, clasificadas como "poco frecuentes" debido a que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no supera 3/X, donde X=1922 (número total de voluntarios en los estudios clínicos).

1 Se refiere a la forma inyectable del medicamento.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 1 o 2 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. AbbVie S.r.l., Italia / AbbVie S.r.l., Italy.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad. C.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italia / S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.