Hepametion®

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Hepametion® (HEPAMETION)

Skład:

substancja czynna: ademetionina;

1 tabletka zawiera 949 mg S-adenozyl-L-metioniny 1,4 butanodisulfonianu, co odpowiada

500 mg kationu ademetioniny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, sodowa glikolowa skrobia skrobiowa (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, mieszanina do powlekania (zawiera: kopolimer metakrylanowy (typ A), talk, dwutlenek tytanu (E 171), dwutlenk krzemu koloidalny bezwodny, wodorowęglan sodu, laurylosiarczan sodu, polietylenoglikol (makrogol)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane o działaniu opóźnionym.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane o owalnym kształcie, od białego do niemal białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATX A16AA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ademethionin, czyli S-adenozyl-L-metionina, jest pochodną aminokwasu metioniny. S-adenozyl-L-metionina (ademethionin) to naturalny aminokwas występujący praktycznie we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych organizmu. Ademethionin działa przede wszystkim jako kofaktor i dawca grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są niezbędnym procesem metabolicznym u ludzi i u zwierząt. Przenoszenie grup metylowych (transmetylacja) jest również istotnym procesem metabolicznym w budowie podwójnej warstwy fosfolipidowej w błonach komórkowych, sprzyjając ich płynności. Ademethionin jest zdolny do przenikania przez barierę krew–mózg. Proces transmetylacji z udziałem ademethioninu odgrywa kluczową rolę w tworzeniu neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademethionin jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (tiolowych), takich jak cysteina, tauryna, glutation i koenzym A, w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w detoksykacji wątrobowej. Ademethionin zwiększa poziom wątrobowego glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby zarówno alkoholowego, jak i niealkoholowego pochodzenia. Kwas foliowy (foliany) oraz witamina B12 są niezbędnymi kocząstnikami w procesach metabolizmu i regeneracji ademethioninu.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa

Cholestaza wewnątrzwątrobowa może być jednym z powikłań ostrych i przewlekłych chorób wątroby i może występować niezależnie od ich etiologii. Stan patologiczny ten charakteryzuje się zmniejszeniem wydzielania żółci przez hepatocyty, co prowadzi do gromadzenia się we krwi substancji, które zazwyczaj są wydalane z żółcią, w szczególności bilirubiny, soli kwasów żółciowych i enzymów.

Stosowanie ademethioninu pozwala przezwyciężyć blokadę metaboliczną (przemianę metioniny w ademethionin) spowodowaną zmniejszeniem aktywności enzymu ademethionin-syntetazy. W ten sposób przywracane są fizjologiczne mechanizmy zapobiegające powstawaniu cholestazy. Badania doświadczalne wykazały, że działanie antycholestotyczne ademethioninu zapewniają: 1) przywrócenie mikropłynności błon cytoplazmatycznych poprzez zależny od ademethioninu syntezę fosfolipidów błonowych (zmniejszenie stosunku cholesterol/fosfolipidy) oraz 2) przezwyciężenie blokady metabolicznej procesu transsulfuracji i tym samym przywrócenie syntezy grup tiolowych uczestniczących w endogenicznych procesach detoksykacji.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. U człowieka po podaniu dożylnej profil farmakokinetyczny ademethioninu jest dwueksponencjalny i składa się z fazy szybkiego, wyraźnego rozprowadzenia w tkankach oraz fazy eliminacji końcowej z okresem półtrwania wynoszącym około 1,5 godziny. Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym jest prawie całkowite (96%), maksymalna stężenie osoczowe osiągane jest około 45 minut po podaniu. Po doustnym podaniu tabletek otoczonych powłoką oporną na działanie soku żołądkowego, maksymalne stężenie osoczowe jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest 3–5 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki w zakresie od 400 mg do 1000 mg. Stężenie osoczowe spada do wartości początkowych w ciągu 24 godzin. Biodostępność po podaniu doustnym wzrasta, gdy ademethionin stosuje się między posiłkami. Po doustnym podaniu tabletki są wchłaniane w przewodzie pokarmowym i znacznie zwiększają stężenie ademethioninu w osoczu. Badania na zwierzętach metodami izotopowymi potwierdziły, że doustne podawanie ademethioninu stymuluje powstawanie metylowanych związków w wątrobie. Potwierdzono również, że wchłanianie ademethioninu przez organizm odbywa się typowymi drogami metabolicznymi charakterystycznymi dla związku endogennego (transmetylacja, transsulfuracja, dekarboksylacja).

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi 0,41 i 0,44 l/kg odpowiednio dla dawek ademethioninu 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm. Reakcje prowadzące do syntezy, wykorzystania i regeneracji ademethioninu nazywane są cyklem ademethioninu. W pierwszym etapie tego cyklu metylazy zależne od ademethioninu wykorzystują ademethionin jako substrat do produkcji S-adenozyl-homocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozyl-homocysteina hydrolazy. Homocysteina z kolei ulega odwracalnej transformacji z powrotem do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może być przekształcona w ademethionin, co kończy cykl.

Wydalanie. W badaniach radioizotopowych po doustnym podaniu radioaktywnie znaczonego (metylem 14C) ademethioninu u zdrowych ochotników wydalanie substancji radioaktywnej z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% w ciągu 48 godzin, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% w ciągu 72 godzin, przy czym w trwałych pulach pozostawało włączone około 60% substancji.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Wewnątrzwątrobowy cholestaza u dorosłych, w tym u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby o różnej etiologii oraz marskość wątroby;
• wewnątrzwątrobowy cholestaza u ciężarnych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku (patrz sekcja „Skład”).

Wady genetyczne wpływające na cykl metioninowy i/lub powodujące homocystynurię i/lub hiperhomocysteinemię (np. niedobór cystationino-beta-syntazy, defekt metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Opisano rozwój zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademethioninę w połączeniu z klozapiną. Z tego powodu, mimo że możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ademethioniny z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapina), lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Należy monitorować poziom amoniaku u pacjentów z precirrhotycznym lub cirrhotycznym stadium hiperamonemii, którzy przyjmują tabletki z ademetioniną.

Ponieważ niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do obniżenia stężenia ademetioniny, pacjentom z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub ryzyko rozwoju niedoboru witaminowego z powodu innych chorób lub sposobu odżywiania, np. weganizmu) należy regularnie wykonywać badania krwi w celu sprawdzenia stężenia tych substancji we krwi. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub podczas stosowania ademetioniny. W przypadku niemożności wykonania wymienionych badań pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami dotyczącymi zastosowania tych leków (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka. Metabolizm”).

Lek ten nie jest wskazany do leczenia zaburzeń depresyjnych, ale może być stosowany w leczeniu wewnątrzwątrobowego cholestazy u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Dlatego należy uwzględnić poniższe ostrzeżenia dotyczące pacjentów otrzymujących leczenie antydepresyjne.

Ademetionina nie jest zalecana pacjentom z psychozą dwubiegunową. Opisano przypadki przejścia od depresji do hipomani lub manii podczas leczenia ademetioniną.

Opublikowano jedno doniesienie o rozwoju zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego ademetioninę w połączeniu z klozapiną. Chociaż możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy ostrożnie stosować ademetioninę jednocześnie z inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdziałającymi depresji (np. klozapina) oraz lekami i ziołami zawierającymi tryptofan (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy ryzyka popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają dokładnego nadzoru i stałej pomocy psychiatrycznej podczas leczenia lekami przeciwdziałającymi depresji w celu właściwego wykrycia i leczenia objawów depresji. Pacjenci, u których w wywiadzie występuje zachowanie samobójcze lub myśli samobójcze, lub którzy wykazują znaczny stopień intencji samobójczych, mają zwiększone ryzyko intencji lub prób samobójczych i powinni być dokładnie monitorowani podczas leczenia.

Pojawiały się doniesienia o krótkotrwałym wystąpieniu lub nasileniu uczucia lęku u pacjentów przyjmujących ademetioninę. W większości przypadków nie było konieczności przerywania terapii. Czasami uczucie lęku ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zakończeniu leczenia.

Wpływ na immunologiczną analizę homocysteiny

Ademetionina wpływa na immunologiczną analizę homocysteiny, której wyniki mogą mylnie wskazywać na podwyższony poziom homocysteiny we krwi u pacjentów przyjmujących ademetioninę. Z tego powodu pacjentom tym zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność nerek. Dane kliniczne dotyczące stosowania ademetioniny u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U takich pacjentów ademetioninę należy stosować z ostrożnością.

Niewydolność wątroby. Właściwości farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badania kliniczne ademetioniny nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było ustalić, czy istnieje różnica w odpowiedzi na leczenie w porównaniu z młodszymi pacjentami. Na podstawie dotychczasowego doświadczenia klinicznego nie stwierdzono różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami starszymi a młodszych grupach wiekowych. Ogólnie dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić ostrożnie, zaczynając zazwyczaj od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę częstsze występowanie zmniejszonej funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących oraz stosowanie innych leków.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 1,92 mg (0,08 mmol) sodu na 1 tabletę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Podczas badań klinicznych u kobiet leczonych ademetioniną w III trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademetioninę należy stosować tylko w razie konieczności w pierwszych dwóch trymestrach ciąży.

W okresie karmienia piersią ademetioninę stosuje się tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z jej stosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

U niektórych pacjentów przyjmujących ademetioninę może wystąpić zawroty głowy. Pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami do czasu całkowitej pewności, że terapia ademetioniną nie wpływa na ich zdolność wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie może być rozpoczynane od podania leku drogą parenteralną (stosować lek Hepametion® w postaci proszku liofilizowanego do roztworu do wstrzykiwań w zestawie z rozpuszczalnikiem), a następnie kontynuować leczenie tabletkami lub od razu rozpocząć stosowanie tabletek. Dawkę dzienną tabletek można podzielić na 2–3 dawki.

Tabletki należy połykać całkowicie, nie rozgniatając. Tabletki leku Hepametion® są pokryte specjalną powłoką ochronną, która rozpuszcza się wyłącznie w jelitach, dzięki czemu ademetyonina uwalnia się w dwunastopalcu. W celu lepszego wchłaniania substancji czynnej i osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego tabletki należy przyjmować między posiłkami.

Tabletkę leku Hepametion® należy wyjmować z blistrów bezpośrednio przed przyjęciem. W przypadku gdy tabletki mają inny kolor niż od białego do żółtawego (spowodowany uszkodzeniem integralności folii aluminiowej), zaleca się powstrzymanie się od ich stosowania.

Terapia wstępna

Doustnie (wewnętrznie): zalecana dawka wynosi 10–25 mg/kg masy ciała na dobę. Zwykła dawka wstępna to 800 mg/dobę, całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 1600 mg.

Terapia utrzymująca

Stosować doustnie 800–1600 mg/dobę.

Indywidualna dawka wstępna i utrzymująca powinna być ustalana przez lekarza, uwzględniając masę ciała i ciężkość choroby, a także dostępne dawkowania leku na rynku.

Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetyoniny u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Przypadki przedawkowania ademetyoniną obserwowano rzadko. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skontaktować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Ogólnie zaleca się obserwację pacjenta i stosowanie leczenia wspomagającego.

Działania niepożądane.

W trakcie badań klinicznych adehometyonin był stosowany u około 2000 pacjentów. Najczęściej podczas leczenia adehometyoninem zgłaszano ból głowy, biegunkę i nudności.

Poniższe działania niepożądane zgłaszano z podaną częstością w trakcie badań klinicznych stosowania adehometyoninu (n=1922), a także w zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów (według MedDRA) oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000).

Z układu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; rzadko – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, zapalenie przełyku; bardzo rzadko – wzdęcie brzucha.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie; rzadko – obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu podania*1, martwica w miejscu podania*1; bardzo rzadko – niedowagodnienie.

Z układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość*, reakcje anafilaktyczne* lub anafilaktyczne (np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia))*.

Infekcje i inwazje: rzadko – infekcje dróg moczowych.

Z układu ruchu i tkanki łącznej: rzadko – ból stawów, skurcze mięśni.

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, dysgezja*.

Zaburzenia psychiczne: często – lęk, bezsenność; rzadko – pobudzenie, dezorientacja.

Z układu oddechowego, organów klatki piersiowej i jamy piersiowej: rzadko – obrzęk krtani*.

Z skóry i tkanki podskórnej: często – świąd; rzadko – nadmierne pocenie się, obrzęk naczynioruchowy*, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, rumień)*.

Zaburzenia naczyniowe: rzadko – napływy, hipotensja, zapalenie żył.

Rzadko zgłaszano myśli/behawior samobójczy u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

*Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych, o których częściej wiadomo ze zgłoszeń spontanicznych lub które nie były obserwowane w trakcie badań klinicznych, sklasyfikowane według częstości występowania jako „rzadko”, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X=1922 (całkowita liczba uczestników badań klinicznych).

1Dotyczy formy do wstrzykiwań.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze. Po 2 blistery w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Kijewmedpreparat”, Ukraina.

Miejsce produkcji i adres działalności.
Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.