Hepametion®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento HEPAMETION® (HEPAMETION)

Composición:

Principio activo: ademetión;

Cada tableta contiene 949 mg de S-adenosil-L-metionina 1,4 butanodisulfonato, que equivale a
500 mg de catión ademetión;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, mezcla para recubrimiento (contiene: copolímero de metacrilato (tipo A), talco, dióxido de titanio (E 171), dióxido de silicio coloidal anhidro, bicarbonato de sodio, laurilsulfato de sodio, polietilenglicol (macrogol)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película de liberación entérica.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de forma ovalada, de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y los procesos metabólicos. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La ademetionina, o S-adenosil-L-metionina, es un derivado del aminoácido metionina. La S-adenosil-L-metionina (ademetionina) es un aminoácido natural presente en prácticamente todos los tejidos y fluidos corporales. La ademetionina actúa principalmente como cofactor y donador del grupo metilo en reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) también es fundamental en la formación de la bicapa fosfolipídica de las membranas celulares, favoreciendo su fluidez. La ademetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación mediado por ademetionina es clave en la síntesis de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La ademetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos fisiológicos sulfurados (tiólicos), como la cisteína, la taurina, el glutatión y la coenzima A, mediante reacciones de transsulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel importante en la detoxificación hepática. La ademetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la ademetionina.

Colangitis intrahepática

La colestasis intrahepática puede ser una complicación de enfermedades hepáticas agudas y crónicas y puede manifestarse independientemente de su etiología. Este estado patológico se caracteriza por una disminución en la secreción biliar por parte de los hepatocitos, lo que conduce a la acumulación en sangre de sustancias normalmente excretadas mediante la bilis, como la bilirrubina, las sales biliares y enzimas.

La administración de ademetionina permite superar el bloqueo metabólico (la conversión de metionina en ademetionina) causado por la disminución de la actividad de la enzima ademetionina sintetasa. De esta manera, se restablecen los mecanismos fisiológicos que previenen la aparición de colestasis. Estudios experimentales han demostrado que el efecto anticolestásico de la ademetionina se debe a: 1) la restauración de la microfluidez de las membranas citoplasmáticas mediante la síntesis dependiente de ademetionina de fosfolípidos de membrana (reducción de la relación colesterol/fosfolípidos) y 2) la superación del bloqueo metabólico del proceso de transsulfuración y, por consiguiente, la recuperación de la síntesis de grupos tiólicos que participan en los procesos endógenos de detoxificación.

Farmacocinética.

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la ademetionina es bicompartimental, compuesto por una fase de distribución rápida y pronunciada y una fase terminal de eliminación con un periodo de semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos con película entérica de ademetionina, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, oscilando entre 0,5–1 mg/l, y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la administración de una dosis única de entre 400 mg y 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta los niveles iniciales en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la ademetionina se administra en ayunas. Tras la administración oral, los comprimidos son absorbidos en el tracto intestinal y aumentan significativamente la concentración plasmática de ademetionina. Estudios en animales mediante métodos isotópicos confirmaron que la administración oral de ademetionina estimula la formación de compuestos metilados en el hígado. Asimismo, se ha confirmado que la absorción de ademetionina por el organismo sigue las vías metabólicas típicas características de un compuesto endógeno (transmetilación, transsulfuración, descarboxilación).

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de ademetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es insignificante y no supera el 5 %.

Metabolismo. Las reacciones que producen, utilizan y regeneran la ademetionina se denominan ciclo de la ademetionina. En la primera etapa de este ciclo, las metilasas dependientes de ademetionina utilizan la ademetionina como sustrato para producir S-adenosil-homocisteína, que luego se hidroliza a homocisteína y adenosina mediante la enzima S-adenosil-homocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma reversiblemente en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo desde el 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en ademetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de ademetionina marcada radiactivamente (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas y la excreción fecal fue del 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia se incorporó en reservorios estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diferente etiología y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en mujeres embarazadas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento (ver sección «Composición»).

Defectos genéticos que afectan al ciclo de la metionina y/o provocan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cistationina-beta-sintetasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se ha informado del desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Por este motivo, aunque la posibilidad de interacción se considera teórica, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina), medicamentos y productos a base de plantas que contengan triptófano (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Se debe controlar el nivel de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio pre-cirrótico o cirrótico que estén tomando tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución en la concentración de ademetionina, se recomienda realizar análisis de sangre de forma periódica para evaluar los niveles plasmáticos de estas sustancias en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedades hepáticas, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por patrones dietéticos como el veganismo). Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) antes o durante la administración de ademetionina. En caso de no poder realizarse los estudios mencionados, se recomienda administrar vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) a los pacientes de riesgo según las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética. Metabolismo»).

Este medicamento no está indicado para el tratamiento de trastornos depresivos, pero puede utilizarse para tratar el colestasis intrahepática en pacientes con trastornos depresivos. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta las advertencias siguientes en pacientes que reciben terapia con antidepresivos.

La ademetionina no se recomienda para su uso en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición de depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teórica, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con ISRS, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y medicamentos o productos herbales que contengan triptófano (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con depresión suelen pertenecer a un grupo de riesgo para el suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una vigilancia cuidadosa y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con antidepresivos, con el fin de detectar y tratar adecuadamente los síntomas depresivos. Los pacientes con antecedentes de conducta o pensamientos suicidas, o que presenten un grado significativo de intenciones suicidas, tienen un riesgo aumentado de intentos o conductas suicidas y deben mantenerse bajo estrecha vigilancia durante el tratamiento.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que tomaron ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína

La ademetionina influye en el análisis inmunológico de homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un aumento del nivel plasmático de homocisteína en pacientes que toman ademetionina. Por este motivo, se recomienda a estos pacientes el uso de métodos no inmunológicos para determinar el nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia renal. Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. Se debe administrar ademetionina con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática. Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Pacientes de edad avanzada.

Los estudios clínicos con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más como para determinar si existe diferencia en la respuesta al tratamiento en comparación con pacientes más jóvenes. Según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis recomendada más baja, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene 1,92 mg (0,08 mmol) de sodio por 1 tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Durante estudios clínicos en mujeres tratadas con ademetionina en el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe administrarse únicamente si es estrictamente necesaria durante los dos primeros trimestres del embarazo.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse cuando el beneficio esperado justifique el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes, el uso de ademetionina puede provocar mareo. Los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que estén completamente seguros de que el tratamiento con ademetionina no afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento puede comenzar con la administración parenteral del medicamento (utilizar el medicamento Hepametión**®** en forma de polvo liofilizado para solución inyectable en combinación con el diluyente) seguido del uso del medicamento en forma de comprimidos, o bien comenzar directamente con los comprimidos. La dosis diaria de comprimidos puede dividirse en 2-3 tomas.

Los comprimidos deben tragarse enteros, sin masticarlos. Los comprimidos del medicamento Hepametión**®** están recubiertos con una capa especial que solo se disuelve en el intestino, lo que permite que la ademetionina se libere en el intestino delgado. Para una mejor absorción del principio activo y para lograr un efecto terapéutico completo, los comprimidos deben administrarse entre las comidas.

El comprimido del medicamento Hepametión**®** debe extraerse del blíster inmediatamente antes de su ingestión. Si los comprimidos presentan un color diferente al blanco o ligeramente amarillento (debido a la pérdida de integridad del envoltorio de aluminio), se recomienda no utilizarlos.

Tratamiento inicial

Vía oral: la dosis recomendada es de 10-25 mg/kg de peso corporal por día. La dosis inicial habitual es de 800 mg/día; la dosis diaria total no debe exceder los 1600 mg.

Tratamiento de mantenimiento

Administrar por vía oral 800-1600 mg/día.

La dosis inicial y de mantenimiento individual debe ser determinada por el médico según el peso corporal, la gravedad de la enfermedad y las presentaciones disponibles en el mercado.

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será determinada individualmente por el médico.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de ademetionina en niños no han sido establecidas.

Sobredosis

Los casos de sobredosis con ademetionina han sido raros. En caso de sobredosis, los médicos deben comunicarse con los centros toxicológicos locales. En general, se recomienda observación del paciente y tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos, la ademetionina se administró a aproximadamente 2000 pacientes. Los efectos adversos más frecuentemente notificados durante el tratamiento con ademetionina fueron cefalea, diarrea y náuseas.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con la frecuencia indicada durante los estudios clínicos con ademetionina (n=1922), así como en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes – sequedad de boca, dispepsia, meteorismo, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras – distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – astenia; poco frecuentes – edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el sitio de administración*1, necrosis en el sitio de administración*1; raras – malestar general.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones del tracto urinario.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: poco frecuentes – artralgia, calambres musculares.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – vértigo, parestesias, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad, insomnio; poco frecuentes – agitación, confusión mental.

Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino: poco frecuentes – edema laríngeo*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito; poco frecuentes – hiperhidrosis, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

Trastornos vasculares: poco frecuentes – sofocos, hipotensión, flebitis.

Rara vez se han notificado pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes con trastornos depresivos (véase la sección «Precauciones de uso»).

*Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, más conocidas a través de dichas notificaciones o no observadas en los estudios clínicos, clasificadas como «poco frecuentes» en cuanto a frecuencia, ya que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no supera 3/X, donde X=1922 (número total de voluntarios en los estudios clínicos).

1Se refiere a la forma inyectable del medicamento.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat», Ucrania.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.
Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.