Hepametion®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO HEPAMETION® (HEPAMETION)

Composizione:

Principio attivo: ademetione;

Ogni compressa contiene 949 mg di S-adenosil-L-metionina 1,4 butandi-solfonato, corrispondente a

500 mg di catione ademetione;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, miscela per rivestimento (contenente: copolimero di metacrilato (tipo A), talco, biossido di titanio (E 171), biossido di silicio colloidale anidro, bicarbonato di sodio, laurilsolfato di sodio, polietilenglicole (macrogolo)).

Forma farmaceutica. Compresse gastroresistenti.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma ovale, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sull'apparato digerente e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'ademetionina, o S-adenosil-L-metionina, è un derivato dell'amminoacido metionina. La S-adenosil-L-metionina (ademetionina) è un amminoacido naturale presente praticamente in tutti i tessuti e fluidi corporei. L'ademetionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di transmetilazione, processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento di gruppi metilici (transmetilazione) è inoltre un processo metabolico fondamentale nella formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L'ademetionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di transmetilazione mediato dall'ademetionina è cruciale nella sintesi dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L'ademetionina è inoltre un precursore nella formazione di composti solforati fisiologici (tiole) come cisteina, taurina, glutatione e coenzima A, attraverso le reazioni di transsulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico di origine sia alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel recupero dell'ademetionina.

Colangite intraepatica

La colangite intraepatica può rappresentare una complicanza delle malattie epatiche acute e croniche, manifestandosi indipendentemente dalla loro eziologia. Questo stato patologico è caratterizzato da una ridotta secrezione biliare da parte degli epatociti, con conseguente accumulo nel sangue di sostanze normalmente eliminate attraverso la bile, come bilirubina, sali biliari ed enzimi.

L'uso di ademetionina permette di superare il blocco metabolico (conversione della metionina in ademetionina) causato dalla ridotta attività dell'enzima ademetionina sintetasi. In tal modo vengono ripristinati i meccanismi fisiologici che ostacolano l'insorgenza della colangite. Studi sperimentali hanno dimostrato che l'effetto anticolangitico dell'ademetionina è garantito da: 1) il ripristino della microfluidità delle membrane citoplasmatiche tramite la sintesi dipendente dall'ademetionina dei fosfolipidi di membrana (riduzione del rapporto colesterolo/fosfolipidi) e 2) il superamento del blocco metabolico del processo di transsulfurazione e, di conseguenza, il ripristino della sintesi dei gruppi tiolici coinvolti nei processi endogeni di detossificazione.

Farmacocinetica

Assorbimento. Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'ademetionina è bifasico ed esponenziale, caratterizzato da una rapida e marcata distribuzione nei tessuti e da una fase di eliminazione finale con emivita di circa 1,5 ore. L'assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è quasi completo (96%), con concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l'applicazione. Dopo somministrazione orale di compresse gastroresistenti di ademetionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5–1 mg/l, e viene raggiunta 3–5 ore dopo l'assunzione di una singola dose da 400 mg a 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli iniziali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l'ademetionina viene assunta a digiuno. Le compresse somministrate per via orale vengono assorbite nell'apparato intestinale e aumentano significativamente la concentrazione plasmatica di ademetionina. Studi sugli animali mediante metodi isotopici hanno confermato che la somministrazione orale di ademetionina stimola la formazione di composti metilati nel fegato. È stato inoltre confermato che l'assorbimento dell'ademetionina nell'organismo avviene attraverso vie metaboliche tipiche della sostanza endogena (transmetilazione, transsulfurazione, decarbossilazione).

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di 0,41 e 0,44 l/kg rispettivamente per dosi di ademetionina di 100 mg e 500 mg. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤ 5%.

Metabolismo. Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l'ademetionina sono definite ciclo dell'ademetionina. Nella prima fase di questo ciclo, le metilasi dipendenti dall'ademetionina utilizzano l'ademetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene successivamente idrolizzata in omocisteina e adenina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina subisce poi una trasformazione inversa in metionina, tramite il trasferimento di un gruppo metilico dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in ademetionina, completando il ciclo.

Eliminazione. Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di ademetionina marcati con ¹⁴C (metile) in volontari sani, l'eliminazione urinaria della sostanza radioattiva era del 15,5 ± 1,5% entro 48 ore e l'eliminazione fecale del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, mentre circa il 60% della sostanza risultava incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, inclusi i pazienti con epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colangite intraepatica in gravidanza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere sezione «Composizione»).

Difetti genetici che influenzano il ciclo del metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio, carenza di cisteinina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo del sindrome serotoninergico in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente al clomipramina. Pertanto, sebbene la possibilità di interazione sia teoricamente ipotizzabile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come il clomipramina), medicinali ed integratori a base di triptofano (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso

È necessario monitorare i livelli di ammoniaca nei pazienti con iperammoniemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico che assumono compresse di ademetionina.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può causare una riduzione della concentrazione di ademetionina, ai pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibilità di sviluppare carenza vitaminica a causa di altre malattie o regime alimentare, come il veganismo) si raccomanda di effettuare regolarmente esami del sangue per verificare i livelli plasmatici di tali sostanze. Se si riscontra una carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione di ademetionina. In caso di impossibilità a effettuare tali esami, ai pazienti a rischio si raccomanda l'uso di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso di questi medicinali (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica. Metabolismo»).

Questo medicinale non è indicato per il trattamento dei disturbi depressivi, ma può essere utilizzato per il trattamento della colangite intraepatica in pazienti con disturbi depressivi. Pertanto, è necessario considerare le avvertenze seguenti per i pazienti in terapia con antidepressivi.

L'ademetionina non è raccomandata per pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di transizione da depressione a ipomania o mania durante il trattamento con ademetionina.

È stato pubblicato un caso di sviluppo del sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente al clomipramine. Sebbene l'interazione sia teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetionina con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come il clomipramine), medicinali e prodotti vegetali contenenti triptofano (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con depressione sono generalmente a rischio di comportamenti suicidari o altri atti gravi e richiedono un attento monitoraggio e un costante supporto psichiatrico durante il trattamento con antidepressivi, al fine di riconoscere e trattare adeguatamente i sintomi depressivi. I pazienti con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari o con un elevato grado di intenzione suicidaria presentano un rischio aumentato di tentativi o atti suicidari e devono pertanto essere sottoposti a un rigoroso controllo durante il trattamento.

Sono stati riportati episodi brevi di insorgenza o peggioramento dell'ansia in pazienti che assumevano ademetionina. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta l'ansia è scomparsa riducendo il dosaggio o interrompendo la terapia.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina

L'ademetionina influenza l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un aumento del livello plasmatico di omocisteina nei pazienti che assumono ademetionina. Per tale motivo, si raccomanda ai pazienti in trattamento con ademetionina l'uso di metodi non immunologici per la determinazione del livello plasmatico di omocisteina.

Insufficienza renale. I dati clinici sull'uso di ademetionina nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. L'ademetionina deve essere somministrata con cautela a questi pazienti.

Insufficienza epatica. Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra soggetti sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Pazienti anziani.

Gli studi clinici su ademetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per stabilire se vi sia una differenza di risposta rispetto ai pazienti più giovani. Sulla base dell'esperienza clinica disponibile, non sono state osservate differenze di risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani. In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando generalmente dalla dose minima raccomandata, tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di patologie concomitanti e dell'uso di altri medicinali.

Sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene 1,92 mg (0,08 mmol) di sodio per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante studi clinici condotti su donne trattate con ademetionina nel terzo trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. L'ademetionina deve essere utilizzata solo in caso di necessità urgente durante i primi due trimestri di gravidanza.

Durante l'allattamento al seno, l'ademetionina deve essere utilizzata solo quando il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

In alcuni pazienti, l'assunzione di ademetionina può causare vertigini. I pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari fino a quando non si sia certi che il trattamento con ademetionina non influisca sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento può essere iniziato con la somministrazione parenterale del farmaco (utilizzare il medicinale Hepametion**®** in forma di polvere liofilizzata per soluzione per iniezione in combinazione con il solvente) seguita successivamente dall’assunzione del farmaco sotto forma di compresse, oppure direttamente con le compresse. La dose giornaliera di compresse può essere suddivisa in 2–3 somministrazioni.

Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticarle. Le compresse del medicinale Hepametion**®** sono rivestite con un’apposita membrana che si dissolve soltanto nell’intestino, grazie alla quale l’adenosilmetionina viene rilasciata nel duodeno. Per un migliore assorbimento della sostanza attiva e per ottenere un pieno effetto terapeutico, le compresse devono essere assunte lontano dai pasti.

La compressa di Hepametion**®** deve essere estratta dalla blister immediatamente prima dell’assunzione. Se le compresse presentano un colore diverso dal bianco al giallastro (a causa di danneggiamento dell’involucro in alluminio), si raccomanda di astenersi dal loro utilizzo.

Terapia iniziale

Per via orale: la dose raccomandata è di 10–25 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 800 mg al giorno; la dose giornaliera totale non deve superare i 1600 mg.

Terapia di mantenimento

Somministrare per via orale da 800 a 1600 mg al giorno.

La dose iniziale e di mantenimento individuale deve essere stabilita dal medico in base al peso corporeo, alla gravità della malattia e tenendo conto delle concentrazioni del farmaco disponibili in commercio.

La durata della terapia dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia e viene stabilita dal medico in modo individuale.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza ed efficacia dell’adenosilmetionina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Casi di sovradosaggio con adenosilmetionina sono stati raramente osservati. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. In generale, si raccomanda il monitoraggio del paziente e l’applicazione di un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici, l'ademetione è stato somministrato a circa 2000 pazienti. Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il trattamento con ademetione sono state cefalea, diarrea e nausea.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state riportate con la frequenza indicata durante gli studi clinici sull'uso di ademetione (n=1922), nonché in segnalazioni spontanee. Le reazioni avverse sono state classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rare (< 1/10000).

Disturbi del sistema gastrointestinale: frequenti – dolore addominale, diarrea, nausea; non frequenti – secchezza delle fauci, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinale, vomito, esofagite; rare – gonfiore addominale.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequenti – astenia; non frequenti – edema, ipertermia, brividi*, reazioni in sede di somministrazione*1, necrosi in sede di somministrazione*1; rare – malessere.

Sistema immunitario: non frequenti – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o anafilattiche (ad esempio, iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore dorsale, disagio toracico, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni: non frequenti – infezioni delle vie urinarie.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non frequenti – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea; non frequenti – vertigini, parestesie, disgeusia*.

Disturbi psichiatrici: frequenti – ansia, insonnia; non frequenti – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non frequenti – edema della laringe*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenti – prurito; non frequenti – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Disturbi del sistema vascolare: non frequenti – vampate, ipotensione, flebite.

Sono stati raramente riportati pensieri/comportamenti suicidi in pazienti con disturbi depressivi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

*Reazioni avverse segnalate spontaneamente, di cui si ha maggiore consapevolezza attraverso segnalazioni spontanee o che non sono state osservate negli studi clinici, classificate come «non frequenti» poiché il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X=1922 (numero totale di volontari negli studi clinici).

1Riferito alla forma iniettabile del medicinale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ˚C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 2 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat», Ucraina.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.