Hep-Art®

INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku Hep-ArtÂŽ (HEP-ART)

Skład:

substancja czynna: ademethionina;

1 tabletka zawiera: ademethioninum 1,4-butandisulfonian — 760,0 mg (co odpowiada kationowi ademethioninowi — 400 mg);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, sodowa sol krochmalu glikolanowego (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

substancje pomocnicze do powłoki filmowej: akryliz ÅĽĂłĹ‚ty 93A220018 (kopolimer kwasu metakrylowego, talk, dwutlenek tytanu, dwutlenek krzemu, sodowy laurylosulfonian, sodowy węglan wodorotlenowy, tlenek ÅĽelaza ÅĽĂłĹ‚ty), dimetykon, polietylenoglikol.

Postać leku. Tabletki powlekane o uwalnianiu odroczonego.

Główne fizykochemiczne właściwości: tabletki pokryte powłoką filmową, ÅĽĂłĹ‚te do światło-ÅĽĂłĹ‚tego koloru, o kształcie owalnym, bez pęknięć, uszkodzeń i Åšwellingu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Łączki działające na układ trawienny i procesy przemiany materii. Aminokwasy i ich pochodne. Kod ATX A16AA02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

S-adenozyl-L-metionina (ademetionina) to naturalna aminokwasowa substancja występująca niemalże we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych organizmu. Ademetionina działa głównie jako kofaktor i donator grupy metylowej w reakcjach transmetylacji, które są niezbędnymi procesami metabolicznymi u ludzi i u zwierząt. Przenoszenie grup metylowych (transmetylacja) jest również niezbędnym procesem metabolicznym w budowie podwójnej warstwy fosfolipidowej w błonach komórkowych, wspomagając płynność błon. Ademetionina jest zdolna do przenikania przez barierę krew–mózg. Proces transmetylacji z udziałem ademetioniny odgrywa kluczową rolę w tworzeniu neuroprzekaźników układu nerwowego centralnego, w tym katecholamin (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotoniny, melatoniny i histaminy.

Ademetionina jest również prekursorem w tworzeniu fizjologicznych związków siarkowych (cysteina, tauryna, glutation, koenzym A i inne) w reakcjach transsulfuracji. Glutation, najpotężniejszy antyoksydant w wątrobie, odgrywa ważną rolę w detoksykacji wątroby. Ademetionina zwiększa poziom wątrobowego glutationu u pacjentów z uszkodzeniem wątroby zarówno alkoholowego, jak i niealkoholowego pochodzenia. Kwas foliowy (foliany) oraz witamina B12 są niezbędnymi kofaktorami w procesach metabolizmu i regeneracji ademetioniny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. U ludzi po wstrzyknięciu dożylnym profil farmakokinetyczny ademetioniny jest dwueksponencjalny i składa się z fazy szybkiego, wyraźnego rozprowadzenia w tkankach oraz końcowej fazy eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym około 1,5 godziny. Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym jest prawie całkowite (96%), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 45 minut po podaniu. Po doustnym przyjęciu tabletów o opóźnionym uwalnianiu maksymalne stężenie w osoczu jest zależne od dawki, wynosi 0,5–1 mg/l i osiągane jest 3–5 godzin po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 400 do 1000 mg. Stężenie w osoczu spada do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Biodostępność po doustnym podaniu wzrasta, gdy ademetioninę podaje się między posiłkami.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi 0,41 l/kg i 0,44 l/kg odpowiednio dla dawek ademetioniny 100 mg i 500 mg. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi ≤ 5%.

Metabolizm. Reakcje, w wyniku których powstaje, wykorzystywana jest i regenerowana ademetionina, nazywane są cyklem ademetioniny. W pierwszym etapie tego cyklu metylaza zależna od ademetioniny wykorzystuje ademetioninę jako substrat do produkcji S-adenozylhomocysteiny, która następnie ulega hydrolizie do homocysteiny i adenozyny za pomocą S-adenozylhomocysteina hydrolazy. Homocysteina z kolei podlega odwrotnej transformacji do metioniny poprzez przeniesienie grupy metylowej z 5-metylotetrahydrofolianu. Ostatecznie metionina może zostać przekształcona w ademetioninę, kończąc cykl.

Wydalanie. W badaniach z wykorzystaniem izotopów radioaktywnych po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanej (metylem 14C) ademetioniny u zdrowych ochotników wydalanie substancji radioaktywnej z moczem wynosiło 15,5 ± 1,5% po 48 godzinach, a wydalanie z kałem wynosiło 23,5 ± 3,5% po 72 godzinach, przy czym w trwałych pulach pozostało włączone około 60% substancji.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Wewnątrzwątrobowy cholestaza u dorosłych, w tym u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby różnej etiologii oraz z wątrobą postępkową;
• wewnątrzwątrobowy cholestaza u ciężarnych;
• zespoły depresyjne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku (patrz sekcja „Skład”).

Wady genetyczne wpływające na cykl metioninowy i/lub powodujące homocystynurię lub hiperhomocysteinemię (np. niedobór cystationino-beta-syntazy, zaburzenia metabolizmu witaminy B12).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Opisano przypadek wystąpienia zespołu serotonergowego u pacjenta przyjmującego ademetioninę na tle stosowania klozapraminy. Choć możliwość interakcji jest teoretycznie możliwa, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ademetioniny z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi (takimi jak klozapramina), lekami oraz ziołami zawierającymi tryptofan (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Należy monitorować poziomy amoniaku u pacjentów z przedcirrhotycznym lub cirrhotycznym stadium hiperamonemia, którzy przyjmują tabletki z ademethioniną.

Ponieważ niedobór witaminy B12 oraz kwasu foliowego (folianów) może prowadzić do obniżenia stężenia ademethioniny, pacjentom z grupy ryzyka (anemia, choroby wątroby, ciąża lub ryzyko rozwoju niedoboru witamin na skutek innych chorób lub sposobu odżywiania, np. wegetarianizmu) należy regularnie wykonywać badania krwi w celu sprawdzenia poziomów tych substancji w osoczu. W przypadku stwierdzenia niedoboru zaleca się leczenie witaminą B12 i/lub kwasem foliowym (folianami) przed lub podczas stosowania ademethioniny. Jeżeli nie można przeprowadzić wymienionych badań, pacjentom z grupy ryzyka zaleca się stosowanie witaminy B12 i/lub kwasu foliowego (folianów) zgodnie z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Metabolizm”).

Ademethionina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z psychotami dwubiegunowymi. Opisywano przypadki przejścia od depresji do hipomani lub manii u pacjentów leczonych ademethioniną.

Opublikowano pojedyncze doniesienie o rozwoju zespołu serotonergicznego u pacjenta przyjmującego ademethioninę w połączeniu z klozapiną. Chociaż możliwość interakcji jest jedynie teoretyczna, należy z ostrożnością stosować ademethioninę jednocześnie z selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi (np. klozapina), lekami oraz ziołowymi preparatami zawierającymi tryptofan (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Skuteczność stosowania ademethioniny w leczeniu depresji została wykazana w trakcie krótkoterminowych badań klinicznych (3–6 tygodni). Skuteczność stosowania ademethioniny dłużej niż 6 tygodni w leczeniu depresji jest nieznana. Istnieje wiele sposobów leczenia depresji, dlatego pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia optymalnej terapii. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności powiadomienia lekarza, jeśli objawy choroby (depresji) nie ustępują lub nasilają się podczas terapii ademethioniną.

Pacjenci z depresją zazwyczaj należą do grupy z podwyższonym ryzykiem popełnienia samobójstwa lub innych poważnych zachowań, dlatego wymagają starannego nadzoru i stałej pomocy psychiatrycznej podczas leczenia ademethioniną w celu monitorowania skuteczności terapii objawów depresji.

Zgłaszano krótkotrwałe wystąpienie lub nasilenie uczucia lęku u pacjentów przyjmujących ademethioninę. W większości przypadków nie było konieczności przerywania terapii. Czasem uczucie lęku ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zakończeniu leczenia.

Wpływ na immunologiczną analizę homocysteiny

Ademethionina wpływa na wyniki immunologicznej analizy homocysteiny, co może prowadzić do fałszywie podwyższonego poziomu homocysteiny we krwi. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących ademethioninę zaleca się stosowanie nieimmunologicznych metod oznaczania poziomu homocysteiny we krwi.

Niewydolność wątroby

Charakterystyki farmakokinetyczne nie różnią się u zdrowych ochotników i u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Niewydolność nerek

Dane kliniczne dotyczące stosowania ademethioniny u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U tych pacjentów ademethioninę należy stosować z ostrożnością.

Samobójstwo / myśli samobójcze

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, zachowań samobójczych i samobójstw (zjawisk samobójczych). Ryzyko utrzymuje się aż do remisji podczas leczenia depresji. Istotne poprawy może nie być w pierwszych tygodniach leczenia lub przez kilka tygodni po rozpoczęciu pierwotnego cyklu terapii, dlatego pacjentów z depresją należy starannie monitorować, aż do zaobserwowania poprawy stanu.

Inne choroby psychiczne, w których stosuje się ten lek, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, mogą one wiązać się z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. Podczas leczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym należy zachować szczególną ostrożność i stosować te same środki bezpieczeństwa, co w przypadku leczenia pacjentów z innymi chorobami psychicznymi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

W trakcie badań klinicznych u kobiet leczonych ademethioniną w trzecim trymestrze ciąży nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Ademethioninę w I i II trymestrze ciąży należy stosować tylko po dokładnej ocenie przez lekarza stosunku korzyści dla ciężarnej do ryzyka dla płodu.

W okresie karmienia piersią ademethioninę można stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z jej stosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów podczas terapii ademethioniną może wystąpić zawroty głowy. W takich przypadkach należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami do całkowitego ustąpienia objawów, które mogą wpływać na szybkość reakcji podczas wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie może być rozpoczynane od podania leku drogą dożylną lub domięśniową (do podania parenteralnego stosować lek Hep-Art® w postaci proszku liofilizowanego do sporządzania roztworu do wstrzykiwań), a następnie przejść na lek w postaci tabletek lub od razu rozpocząć leczenie tabletkami. Dawkę dzienną tabletek można podzielić na 2–3 dawki.

Terapia wstępną

Droga doustna (wewnętrzna): zalecana dawka wynosi 10–25 mg/kg masy ciała na dobę. Zwykła dawka początkowa to 800 mg/dobę (2 tabletki), całkowita dawka dzienna nie powinna przekraczać 1600 mg (4 tabletki).

Terapia utrzymująca

Stosować doustnie, po 2–4 tabletki na dobę (800–1600 mg/dobę).

Czas trwania terapii zależy od ciężkości i przebiegu choroby i jest ustalany indywidualnie przez lekarza.

Tabletki należy połykać nie rozgniatając. Tabletki Hep-Art® są pokryte specjalną powłoką, która rozpuszcza się wyłącznie w jelitach, dzięki czemu ademetionina uwalnia się w dwunastnicy. W celu lepszego wchłaniania substancji czynnej i osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego tabletki należy przyjmować między posiłkami.

Tabletkę Hep-Art® należy wyjmować z blistrów bezpośrednio przed zażyciem. Jeśli tabletki mają inny kolor niż od białego do żółtawego (spowodowany uszkodzeniem aluminiowej opakowania), należy powstrzymać się od ich stosowania.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania kliniczne przeprowadzone z ademetioniną nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku podeszłym (czyli pacjentów w wieku 65 lat i więcej), aby można było określić, czy istnieje różnica w odpowiedzi na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszych. Jednakże na podstawie dotychczasowego doświadczenia klinicznego nie stwierdzono różnic w reakcjach na leczenie między pacjentami w wieku podeszłym a młodszych. Ogólnie dobór dawki u pacjentów w wieku podeszłym należy prowadzić ostrożnie, zaczynając zazwyczaj od najniższej zalecanej dawki, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko obniżenia funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność współistniejących chorób oraz stosowanie innych leków.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ademetioniny u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Rzadko pojawiały się doniesienia o przypadkach przedawkowania ademetioniny. W przypadku przedawkowania lekarze powinni skontaktować się z lokalnymi ośrodkami toksykologicznymi. Ogólnie zaleca się obserwację pacjenta oraz leczenie wspierające.

Efekty uboczne

W trakcie badań klinicznych ademetyonina stosowano u około 2000 pacjentów. Najczęściej podczas leczenia ademetyoniną występowały ból głowy, biegunka i nudności.

Poniżej wymienione efekty uboczne zgłaszano z podaną częstością w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem ademetyoniny (n = 1922), a także w doniesieniach spontanicznych. Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]) oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Z układu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności; nieczęsto – suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, ból przewodu pokarmowego, krwawienie przewodu pokarmowego, zaburzenia przewodu pokarmowego, wymioty, zapalenie przełyku; rzadko – brzusznienie.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie; nieczęsto – obrzęk, hipertermia, dreszcze*, reakcje w miejscu podania*1, martwica w miejscu podania*1; rzadko – niedowaga.

Z układu immunologicznego: nieczęsto – nadwrażliwość*, reakcje anafilakto-idne* lub anafilaktyczne [np. zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, ból pleców, dyskomfort w klatce piersiowej, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja, nadciśnienie) lub częstości tętna (tachykardia, bradykardia)]*.

Infekcje i inwazje: nieczęsto – infekcje dróg moczowych.

Z układu ruchu i tkanki łącznej: nieczęsto – ból stawów, skurcze mięśni.

Z układu nerwowego: często – ból głowy; nieczęsto – zawroty głowy, parestezje, dysgezja*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, bezsenność; nieczęsto – wzburzenie, dezorientacja.

Z układu oddechowego, organów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: nieczęsto – obrzęk krtani*.

Z skóry i podskórnej tkanki łącznej: często – świąd; nieczęsto – nadmierna potliwość, obrzęk naczynioruchowy*, alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka, zaczerwienienie)*.

Z układu naczyniowego: nieczęsto – zaczerwienienie, hipotensja, zapalenie żył.

Rzadko zgłaszano myśli/ zachowania samobójcze u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

* Częstość efektów ubocznych, o których informacja pochodzi z doniesień spontanicznych i które obserwowano częściej niż w trakcie badań klinicznych lub w ogóle nie obserwowano w trakcie badań klinicznych, określono jako „nieczęsto”, ponieważ górna granica 95 % przedziału ufności dla oczekiwanej częstości nie przekracza 3/X, gdzie X = 1922 (całkowita liczba ochotników w badaniach klinicznych).

1 Dotyczy formy do wstrzykiwań.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz brak skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres przydatności do użycia. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu przydatności do użycia wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 tabletki w blistrze. Po 5 blisterów w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.