Hep-Art®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO HEP-ART® (HEP-ART)

Composizione:

Principio attivo: ademetionina;

1 compressa contiene: ademetionina 1,4-butandiilsolfonato — 760,0 mg (corrispondente al catione ademetionina — 400 mg);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Eccipienti per il rivestimento filmogeno: acriliz giallo 93A220018 (copolimero di acido metacrilico, talco, biossido di titanio, biossido di silicio, laurilsolfato sodico, bicarbonato di sodio, ossido di ferro giallo), dimeticona, polietilenglicole.

Forma farmaceutica. Compresse gastroresistenti.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse rivestite con rivestimento filmogeno di colore giallo chiaro fino al giallo, di forma ovale, senza crepe, danni o rigonfiamenti.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) è un amminoacido naturale presente in quasi tutti i tessuti e fluidi corporei. L'adenosilmetionina agisce principalmente come coenzima e donatore del gruppo metile nelle reazioni di transmetilazione, un processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento dei gruppi metile (transmetilazione) è inoltre un processo metabolico necessario per la formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L'adenosilmetionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di transmetilazione mediato dall'adenosilmetionina è fondamentale nella sintesi dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, inclusi catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L'adenosilmetionina è inoltre un precursore nella formazione di composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A, ecc.) nelle reazioni di transsulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'adenosilmetionina aumenta i livelli epatici di glutatione nei pazienti con danno epatico di origine sia alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori necessari nei processi metabolici e nel recupero dell'adenosilmetionina.

Farmacocinetica

Assorbimento. Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'adenosilmetionina è bifasico esponenziale e comprende una fase di rapida distribuzione nei tessuti e una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore. L'assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è quasi completo (96%), con una concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l'applicazione. Dopo somministrazione orale di compresse gastroresistenti di adenosilmetionina, la concentrazione plasmatica massima è dose-dipendente, compresa tra 0,5–1 mg/l e raggiunta 3–5 ore dopo l'assunzione di una dose singola da 400 a 1000 mg. La concentrazione plasmatica ritorna ai livelli iniziali entro 24 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta se l'adenosilmetionina viene assunta lontano dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di 0,41 l/kg e 0,44 l/kg per dosi di adenosilmetionina di 100 mg e 500 mg rispettivamente. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile e pari a ≤ 5%.

Metabolismo. Le reazioni che producono, utilizzano e rigenerano l'adenosilmetionina sono definite ciclo dell'adenosilmetionina. Nella prima fase di questo ciclo, una metiltransferasi dipendente dall'adenosilmetionina utilizza l'adenosilmetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene successivamente idrolizzata in omocisteina e adenosina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina a sua volta subisce una trasformazione inversa in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metile dal 5-metiltetraidrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in adenosilmetionina, completando così il ciclo.

Eliminazione. Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di adenosilmetionina marcati con 14C (metile), l'eliminazione urinaria della sostanza radioattiva nei volontari sani è stata pari al 15,5 ± 1,5% entro 48 ore, mentre l'eliminazione fecale è stata del 23,5 ± 3,5% entro 72 ore, con circa il 60% della sostanza incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, inclusi i pazienti con epatite cronica di diversa eziologia e cirrosi epatica;
• colangite intraepatica nelle donne in gravidanza;
• sindromi depressive.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).

Difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria o iperomocisteinemia (ad esempio, carenza di cisteina-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva adenometione contemporaneamente al clomipramine. Sebbene la possibilità di interazione sia teoricamente ipotizzabile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di adenometione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici (come il clomipramine), farmaci ed agenti vegetali contenenti triptofano (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con iperamonemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico che assumono compresse di ademetione, è necessario monitorare i livelli di ammoniaca.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può causare una riduzione della concentrazione di ademetione, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibilità di sviluppare carenza vitaminica a causa di altre malattie o regime alimentare, come il vegetarianismo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze. Se viene riscontrata una carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione di ademetione. In caso di impossibilità a effettuare tali esami, nei pazienti a rischio si raccomanda l'assunzione di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso di questi medicinali (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Metabolismo»).

L'ademetione non è raccomandato per l'uso nei pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di transizione dalla depressione all'ipomania o alla mania durante il trattamento con ademetione.

È stato pubblicato un singolo caso di sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetione contemporaneamente a clomipramina. Sebbene l'interazione sia teoricamente possibile, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di ademetione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e con farmaci o prodotti vegetali contenenti triptofano (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'efficacia dell'ademetione nel trattamento della depressione è stata dimostrata in studi clinici di breve durata (3-6 settimane). L'efficacia dell'ademetione oltre le 6 settimane di trattamento per la depressione non è nota. Esistono molteplici modalità di trattamento della depressione; pertanto, i pazienti devono consultare il medico per stabilire la terapia ottimale. I pazienti devono essere avvertiti di informare il medico se, durante il trattamento con ademetione, i sintomi della loro patologia (depressione) non migliorano o peggiorano.

I pazienti con depressione rientrano generalmente nel gruppo a rischio elevato di suicidio o di comportamenti gravi, pertanto richiedono un attento monitoraggio e un supporto psichiatrico costante durante il trattamento con ademetione, al fine di controllare l'efficacia del trattamento sui sintomi depressivi.

Sono stati riportati episodi brevi di insorgenza o peggioramento di sensazione di ansia in pazienti che assumevano ademetione. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta l'ansia è scomparsa riducendo il dosaggio o interrompendo la terapia.

Effetto sull'analisi immunologica dell'omocisteina

L'ademetione influenza i risultati dell'analisi immunologica dell'omocisteina, che potrebbero erroneamente indicare un livello elevato di omocisteina nel plasma. Per questo motivo, nei pazienti che assumono ademetione si raccomandano metodi non immunologici per la determinazione del livello di omocisteina nel plasma.

Insufficienza epatica

Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra volontari sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Insufficienza renale

I dati clinici sull'uso di ademetione nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. In questi pazienti, l'ademetione deve essere somministrato con cautela.

Suicidio / ideazione suicidaria

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidari, comportamento suicidario e suicidio (fenomeni suicidari). Il rischio permane fino al raggiungimento della remissione durante il trattamento della depressione. Un miglioramento significativo può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o per diverse settimane dopo l'inizio della terapia iniziale; pertanto, i pazienti con depressione devono essere attentamente monitorati fino a quando non si osserva un miglioramento clinico.

Altre patologie psichiatriche per le quali questo medicinale è prescritto possono anch'esse essere associate a un aumento del rischio di comportamento suicidario. Inoltre, tali patologie possono essere associate a un disturbo depressivo maggiore. Nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore, si raccomanda la massima cautela e l'adozione delle stesse misure di sicurezza previste per il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante studi clinici su donne trattate con ademetione nel terzo trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. L'ademetione deve essere utilizzato nel I e II trimestre di gravidanza solo dopo un'accurata valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Durante l'allattamento al seno, l'ademetione può essere utilizzato solo quando il beneficio potenziale supera il rischio potenziale per il neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

In alcuni pazienti durante il trattamento con ademetione può manifestarsi vertigine. In tali casi, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che potrebbero influire sulla velocità di reazione in tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento può iniziare con la somministrazione parenterale del medicinale (per uso parenterale utilizzare il medicinale Hep-Art® in forma di polvere liofilizzata per preparare una soluzione per iniezione), seguita dalla somministrazione del medicinale in forma di compresse, oppure si può iniziare direttamente con le compresse. La dose giornaliera di compresse può essere suddivisa in 2-3 somministrazioni.

Terapia iniziale

Per via orale: la dose raccomandata è di 10-25 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 800 mg/giorno (2 compresse); la dose giornaliera totale non deve superare i 1600 mg (4 compresse).

Terapia di mantenimento

Somministrare per via orale da 2 a 4 compresse al giorno (800-1600 mg/giorno).

La durata della terapia dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia ed è stabilita dal medico in modo individuale.

Le compresse devono essere inghiottite senza masticarle. Le compresse Hep-Art® sono rivestite con un’apposita membrana che si dissolve solo nell’intestino, grazie alla quale l’adenosilmetionina viene rilasciata nel duodeno. Per un migliore assorbimento della sostanza attiva e per ottenere un pieno effetto terapeutico, le compresse devono essere assunte a digiuno, cioè tra i pasti.

La compressa Hep-Art® deve essere estratta dalla confezione blister immediatamente prima dell’assunzione. Se le compresse presentano un colore diverso dal bianco al giallastro (a causa di un danneggiamento dell’involucro in alluminio), non devono essere utilizzate.

Pazienti anziani

Gli studi clinici condotti con adenosilmetionina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani (cioè pazienti di età pari o superiore a 65 anni) per poter determinare se esistono differenze nella risposta al trattamento tra i pazienti anziani e quelli più giovani. Tuttavia, dall’esperienza clinica disponibile non sono emerse differenze nelle reazioni al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose per i pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente dalla dose raccomandata più bassa, considerando la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, la presenza di patologie concomitanti e l’assunzione di altri medicinali.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’adenosilmetionina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Raramente sono stati riportati casi di sovradosaggio di adenosilmetionina. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. In generale, si raccomanda il monitoraggio del paziente e un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici, l'adenosilmetionina è stata somministrata a circa 2000 pazienti. I più comuni effetti indesiderati riportati durante il trattamento con adenosilmetionina sono stati cefalea, diarrea e nausea.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati segnalati con la frequenza indicata durante gli studi clinici sull'adenosilmetionina (n = 1922) e in segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono stati classificati per sistemi e organi (secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]) e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

Apparato gastrointestinale: comune – dolore addominale, diarrea, nausea; non comune – secchezza delle fauci, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinale, vomito, esofagite; raro – gonfiore addominale.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: comune – astenia; non comune – edema, ipertermia, brividi*, reazioni nel sito di somministrazione*1, necrosi nel sito di somministrazione*1; raro – malessere.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o anafilattiche [ad esempio, iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore alla schiena, fastidio al torace, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia)]*.

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni delle vie urinarie.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – capogiri, parestesie, disgeusia*.

Disturbi psichici: comune – ansia, insonnia; non comune – agitazione, confusione mentale.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – edema della laringe*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – prurito; non comune – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Vasi sanguigni: non comune – vampate, ipotensione, flebite.

Sono state segnalate raramente ideazione/comporsi suicidaria in pazienti con disturbi depressivi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

* Frequenza degli effetti indesiderati di cui sono state ricevute segnalazioni spontanee e che si sono verificati più frequentemente o non sono stati osservati affatto durante gli studi clinici, classificata come «non comune», poiché il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X = 1922 (numero totale di partecipanti negli studi clinici).

1 Riferito alla forma iniettabile del medicinale.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

4 compresse in una blister. 5 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.