Hartil®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU HARTIL® (HARTILÒ)

Skład:

substancja czynna: ramipril;

1 tabletka zawiera 2,5 mg lub 5 mg, lub 10 mg ramiprilu;

substancje pomocnicze: sodu wodorowęglan, laktoza jednowodna, sodowa croscarmelozowa, skrobię prażelowaną, sodowy stearylofumaran, tlenek żelaza czerwony (E 172) (dla tabletek 5 mg), tlenek żelaza żółty (E 172) (dla tabletek 2,5 mg i 5 mg).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletka 2,5 mg – płaskie owalne tabletki jasnożółte bez powłoki, z fasetką, z możliwymi wtrąceniami, z kreseczką z jednej strony i na powierzchniach bocznych, z oznaczeniem R2, o wymiarach 10,0 × 5,0 mm;

tabletka 5 mg – płaskie owalne tabletki jasnoróżowe bez powłoki, z fasetką, z możliwymi wtrąceniami, z kreseczką z jednej strony i na powierzchniach bocznych, z oznaczeniem R3, o wymiarach 8,8 × 4,4 mm;

tabletka 10 mg – płaskie owalne tabletki białe lub prawie białe bez powłoki, z fasetką, z kreseczką z jednej strony i na powierzchniach bocznych, z oznaczeniem R4, o wymiarach 11,0 × 5,5 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ renina-angiotensyna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Kod ATC C09A A05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ramyprylo, metabolit aktywny leku ramypryl, hamuje enzym dipetydylokarboksypeptydazę (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę, kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I w aktywną substancję wazokonstrykcyjną – angiotensynę II, a także rozpad aktywnego wazodylatacyjnego bradykininy. Zmniejszenie tworzenia się angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do wazodylatacji.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramyprylo sprzyja zmniejszeniu sekrecji aldosteronu.

Podawanie ramyprylu powoduje istotne zmniejszenie obwodowego oporu naczyń krwionośnych. Ogólnie nie obserwuje się istotnych zmian przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej. Podawanie ramyprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego we wszystkich pozycjach ciała (w pozycji leżącej i stojącej), bez kompensacyjnego zwiększenia częstości skurczów serca.

U większości pacjentów efekt przeciw nadciśnieniowy po jednorazowym przyjęciu występuje już po 1–2 godzinach od doustnego zastosowania leku. Maksymalny efekt po jednorazowym przyjęciu osiągany jest zazwyczaj po 3–6 godzinach od doustnego podania. Efekt przeciw nadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy przy długotrwałym leczeniu ramyprylem staje się ogólnie widoczny po 3–4 tygodniach. Wykazano, że efekt przeciw nadciśnieniowy utrzymuje się przy długotrwałej terapii przez okres 2 lat. Nagłe przerwanie przyjmowania ramyprylu nie prowadzi do szybkiego i nadmiernego odbicia się ciśnienia tętniczego.

W połączeniu ze standardową terapią diuretykami oraz, w razie potrzeby, glikozydami serca wykazano skuteczność ramyprylu u pacjentów z II–IV klasą czynnościową NYHA. Lek wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia wstępnej napełnienia lewego i prawego komory serca, ogólnego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie wyrzutu serca oraz poprawa indeksu sercowego). Ponadto zmniejsza aktywację neuroendokrynną.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po doustnym przyjęciu ramypryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego: maksymalne stężenia we krwi osoczowej osiągane są w ciągu jednej godziny. Ze względu na ilość substancji wykrytej w moczu, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie jest istotnie wpływany przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu ramyprylatu po doustnym podaniu ramyprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.

Maksymalne stężenia ramyprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramyprylu, we krwi osoczowej osiągane są po 2–4 godzinach od przyjęcia leku.

W warunkach stosowania standardowych dawek (1 raz na dobę) stężenie równowagowe leku we krwi osoczowej osiągane jest w czwarty dzień leczenia.

Rozkład.

Stopień wiązania ramyprylu z białkami osocza wynosi około 73%, a ramyprylatu – 56%.

Metabolizm. Ramypryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramyprylatu, diketopiperazynowego esteru, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramyprylu i ramyprylatu.

Wydalanie. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Zmniejszanie stężenia ramyprylatu we krwi osoczowej zachodzi wielofazowo. Ze względu na silne nasycenie wiązania z ACE i powolną dysocjację z enzymem, ramyprylo charakteryzuje się przedłużoną terminalną fazą eliminacji przy bardzo niskich stężeniach we krwi osoczowej.

Po podawaniu powtarzanych dawek ramyprylu 1 raz na dobę efektywny czas półtrwania wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy dla niższych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z nasycenia enzymu w zakresie wiązania ramyprylatu.

Po jednorazowym doustnym podaniu ramypryl i jego metabolit nie były wykrywane w mleku matki. Jednakże wpływ wielokrotnych dawek jest nieznany.

Wydalanie nerkowe ramyprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, a klirens nerkowy ramyprylatu jest proporcjonalnie związany z klirens kreatyniny. Powoduje to podwyższone stężenia ramyprylatu we krwi osoczowej, które zmniejszają się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby metabolizm ramyprylu do ramyprylatu jest opóźniony, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, a stężenia ramyprylu we krwi osoczowej u tych pacjentów były podwyższone. Maksymalne stężenia ramyprylatu u tych pacjentów nie różniły się jednak od stężeń u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej u pacjentów z:

• zaawansowaną chorobą sercowo-naczyniową o podłożu aterotrombotycznym (w wywiadzie choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych);
• cukrzycą, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Leczenie choroby nerek:

• wczesna cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, o czym świadczy obecność mikroalbuminurii;
• zaawansowana cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, o czym świadczy obecność makroproteinurii, u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”);
• zaawansowana niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, o czym świadczy obecność makroproteinurii
  ≥ 3 g/24 h (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Leczenie niewydolności serca towarzyszącej objawom klinicznym.

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia serca: zmniejszenie śmiertelności w ostrym okresie zawału mięśnia serca u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, pod warunkiem rozpoczęcia leczenia ponad 48 godzin po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia serca.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku, lub na inne inhibitory ACE (patrz sekcja „Skład”).

W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego (dziedzicznego, idiopatycznego lub wcześniej wystąpiłego na tle stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).

Jednoczesne stosowanie z sartanem/sakubetrylem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub jednostronne zwężenie tętnicy nerki u pacjentów z jedyną funkcjonującą nerką.

Ciężarne lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ramiprilu nie należy stosować u pacjentów z hipotensją tętniczą lub hemodynamicznie niestabilnym stanem.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR)
< 60 ml/min/1,73 m2) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i metod leczenia pozajelitowego, które powodują kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, ponieważ może to prowadzić do ciężkich reakcji anafilaktycznych. Takie metody leczenia pozajelitowego obejmują dializę lub hemofiltrację z użyciem określonych błon o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz aferezę lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron) poprzez stosowanie łączone inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem niepożądanych zjawisk takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu do stosowania jedynie jednego leku oddziałującego na układ RAA (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazane kombinacje. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sartanem/sakubetrylem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie ramiprilem należy rozpoczynać dopiero po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sartanu/sakubetrylu. Leczenie sartanem/sakubetrylem należy rozpoczynać dopiero po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki leku Hartil®.

Metody terapii pozajelitowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych błon o wysokiej intensywności przepływu (np. błon z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej błony dializacyjnej lub zastosowanie innego leku przeciw nadciśnieniu.

Łączne stosowanie leku Hartil® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami funkcji nerek i nie jest zalecane innym grupom pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje wymagające środków ostrożności.

Sole potasu, heparyna, moczopędne zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagonisty angiotensyny II, trimetoprymina i jej stałe kombinacje z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna). Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Leki przeciw nadciśnieniu (np. diuretyki) oraz inne substancje mogące obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczyszczające, alkohol, baklofen, alfuzosyna, dokszazyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Należy się spodziewać zwiększonego ryzyka hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” w odniesieniu do diuretyków).

Sympatomyketyki wazopresyjne oraz inne substancje (np. izoprenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać efekt przeciw nadciśnieniu leku Hartil®. Zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, immunosupresanty, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne oraz inne substancje mogące powodować zmiany w obrazie krwi. Zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sole litu. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy dokładnie monitorować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina. Może wystąpić reakcja hipoglikemiczna. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) oraz kwas acetylosalicylowy. Oczekuje się osłabienia efektu przeciw nadciśnieniu leku Hartil®. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może wiązać się z zwiększonym ryzykiem pogorszenia funkcji nerek i podwyższeniem stężenia potasu we krwi.

Sól. Przy nadmiernym spożyciu soli możliwe jest osłabienie efektu hipotensyjnego leku.

Trimetoprymina lub kombinacja trimetopryminy i sulfometyloksazolu (ko-trimoksazol). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE w połączeniu z kombinacją trimetopryminy i sulfometyloksazolu zwiększone jest ryzyko hiperkaliemii.

Selektywne immunosupresanty lub inhibitory mTOR (np. temsirylimus, ewerolimus, syrylirus) lub wildafliptyna. Możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego u pacjentów jednoczesnie przyjmujących takie leki jak inhibitory mTOR (np. temsirylimus, ewerolimus, syrylirus) lub wildafliptynę. Rozpoczęcie takiej terapii należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory neprylizyny (NEP). Donoszono o potencjalnym wzroście ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora NEP (neutralnej endopeptydazy), np. raczekadotrilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Osoby szczególnej grupy pacjentów.

Ciąża. Leczenie inhibitorem konwertującego angiotensynę (ACE) lub antagonistą receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane w okresie ciąży.
Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/antagonistą receptorów angiotensyny II jest absolutnie konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekwalifikowane na inny lek przeciwhypertensyjny, uznany za bezpieczny w ciąży.
Gdy zostanie zdiagnozowana ciąża, leczenie inhibitorem ACE/antagonistą receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldesteron (RAAS) za pomocą leków zawierających aliskiren.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek).
Z tego powodu podwójna blokada RAAS poprzez stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczną, należy ją stosować wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz starannym monitorowaniu czynności nerek, stężenia elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego.

Nie można jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II pacjentom z nerczką cukrzycową.

Pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) przeciwwskazane jest stosowanie w skojarzeniu leku Hartil® i aliskirenu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci, u których istnieje szczególne ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej.

Pacjenci z istotnie podniesioną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldesteron (RAAS). U pacjentów z istotnie podniesioną aktywnością RAAS istnieje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek w wyniku hamowania ACE, szczególnie gdy inhibitor ACE lub towarzyszący środek moczopędny stosowany jest po raz pierwszy lub po raz pierwszy zwiększono dawkę.

Istotnego podniesienia aktywności RAAS, które wymaga nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można spodziewać się na przykład u pacjentów:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z dekompenzowaną niewydolnością serca;
• z hemodynamicznie istotnym przeszkodzeniem dopływu lub odpływu krwi z lewej komory (np. z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• u których istnieje lub może się rozwinąć niedobór płynu lub elektrolitów (w tym osoby przyjmujące środki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• u których wykonywane są rozległe zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą.

Ogólnie zaleca się skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy starannie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby odpowiedź na leczenie lekiem Hartil® może być wzmocniona lub osłabiona. Ponadto u pacjentów z ciężką marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i/lub wodobrzuszem aktywność układu renina-angiotensynowego (RAS) może być istotnie podniesiona; dlatego w czasie leczenia tych chorych należy zachować szczególną ostrożność.

Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawałach mięśnia sercowego.

Pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej. W wczesnej fazie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny.

Pacjenci w wieku podeszłym. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zabiegi chirurgiczne. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, takimi jak ramipril, należy przerwać 1 dobę przed wykonaniem zabiegu chirurgicznego.

Kontrola czynności nerek. Czynność nerek należy ocenić przed i w trakcie leczenia oraz dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie staranne monitorowanie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril, obserwowano występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

To ryzyko zwiększa się u pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki jak inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus) lub wildaagliptynę lub racécadotryl. Skojarzenie ramiprilu z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy przerwać przyjmowanie leku Hartil®. Należy natychmiast rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym Hartil®, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ci pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Stosowanie inhibitorów ACE zwiększa prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów i inne alergeny. Przed przeprowadzeniem desensytyzacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Hartil®.

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym lek Hartil®, obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, środki moczopędne zatrzymujące potas, a także inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi, lub pacjenci ze stanami takimi jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli stosowanie wspomnianych powyżej leków jest uznawane za uzasadnione, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiponatremia. U niektórych pacjentów przyjmujących ramipril obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób w wieku podeszłym oraz u innych pacjentów, u których istnieje ryzyko rozwoju hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza. Przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii obserwowano rzadko. Raportowano również hamowanie funkcji szpiku kostnego.
W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby białych krwinek we krwi. Częstsze badania są zalecane na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem układowym lub twardziną) lub u tych, którzy przyjmują inne leki mogące powodować zmiany w obrazie krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Różnice etniczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, działanie hipotensyjne ramiprilu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to być spowodowane tym, że u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze z niską aktywnością reniny.

Kaszel. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczne jest to, że kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu terapii. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy pamiętać o możliwej przyczynie związanej ze stosowaniem inhibitorów ACE.

Pacjenci z takimi rzadkimi chorobami dziedzicznymi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Leku nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym zajście w ciążę.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po wpływie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Jeśli kontynuowane jest leczenie inhibitorami ACE, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w ciąży.

Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Wiadomo, że terapia inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II (ARB) w II i III trymestrze powoduje fetotoksyczność u ludzi (obniżona czynność nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia). W przypadku, gdy inhibitor ACE był stosowany w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznej kontroli czynności nerek i czaszki. U noworodków, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy starannie obserwować hipotensję, oligurię i hiperkaliemię (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią. Ze względu na brak informacji dotyczących stosowania ramiprilu w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) nie zaleca się przepisywania tego leku kobietom karmiącym piersią i należy preferować inne leki, których stosowanie w czasie laktacji jest bezpieczniejsze, szczególnie w okresie karmienia noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i wpływać na szybkość reakcji pacjenta, szczególnie na początku leczenia lub przy przejściu z leczenia innymi lekami.

Po przyjęciu pierwszej dawki lub kolejnego zwiększenia dawki nie należy kierować pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Lek do stosowania doustnego.

Preparat Hartil® zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze. Lek można przyjmować przed, podczas i po posiłku, ponieważ przyjmowanie leku z pożywieniem nie wpływa na jego biodostępność. Tabletki Hartil® należy połykać całe, popijając wodą. Nie wolno ich żuć ani miażdżyć. W celu zapewnienia odpowiedniego dawkowania tabletki można podzielić na równe dawki wzdłuż linii podziału.

Pacjenci stosujący diuretyki. Na początku leczenia lekiem Hartil® może wystąpić hipotensja tętnicza, której rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów równocześnie przyjmujących diuretyki. W takich przypadkach zaleca się ostrożność, ponieważ u tych pacjentów możliwe jest obniżenie OBJ lub stężenia elektrolitów.

Zaleca się zaprzestanie stosowania diuretyku 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Hartil®, jeśli jest to możliwe (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można odstawić diuretyku, leczenie lekiem Hartil® należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy dokładnie monitorować funkcję nerek oraz poziom potasu we krwi. Dalsze dawkowanie leku Hartil® należy dostosować w zależności od docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze.

Dawkę należy dobierać indywidualnie, w zależności od cech stanu pacjenta (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) oraz wyników kontrolnych pomiarów ciśnienia tętniczego. Hartil® można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania” oraz „Farmakodynamika”).

Dawka początkowa. Leczenie lekiem Hartil® należy rozpocząć stopniowo, począwszy od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg na dobę.

U pacjentów z wyraźnie zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) po przyjęciu dawki początkowej może wystąpić znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. U takich pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg, a leczenie należy rozpocząć pod opieką medyczną (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Tytrowanie dawki i dawka utrzymania. Dawkę można podwajać co 2–4 tygodnie aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka leku Hartil® wynosi 10 mg na dobę. Lek zaleca się przyjmować 1 raz na dobę.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa leku Hartil® wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Tytrowanie dawki i dawka utrzymania. W zależności od indywidualnej tolerancji leku dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwojenie dawki po 1–2 tygodniach leczenia, a następnie po 2–3 tygodniach – zwiększenie jej do docelowej dawki utrzymania 10 mg 1 raz na dobę.

(Odnośnie do dawkowania leku u pacjentów przyjmujących diuretyki patrz informacja powyżej).

Leczenie choroby nerek.

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa leku Hartil® wynosi 1,25 mg (w odpowiednim dawkowaniu) 1 raz na dobę.

Tytrowanie dawki i dawka utrzymania. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w trakcie dalszego leczenia dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie pojedynczej dawki dobowej do 2,5 mg, a następnie po kolejnych 2 tygodniach – do 5 mg.

Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa leku Hartil® wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

Tytrowanie dawki i dawka utrzymania. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w trakcie dalszego leczenia dawkę należy zwiększać. Po 1–2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki dobowej leku Hartil® do 5 mg, a następnie po 2–3 tygodniach – do 10 mg. Docelowa dawka dobową wynosi 10 mg.

Pacjenci z niecukrzycową nefropatią, o której świadczy makroproteinuria
≥ 3 g/na dobę.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa leku Hartil® wynosi 1,25 mg (w odpowiednim dawkowaniu) 1 raz na dobę.

Tytrowanie dawki i dawka utrzymania. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta lek w trakcie dalszego leczenia dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie pojedynczej dawki dobowej do 2,5 mg, a następnie po kolejnych 2 tygodniach – do 5 mg.

Ostra niewydolność serca.

Dawka początkowa. U pacjentów, których stan ustabilizował się po leczeniu diuretykami, zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę.

Tytrowanie dawki i dawka utrzymania. Dawkę leku Hartil® należy tytrować poprzez jej podwajanie co 1–2 tygodnie aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zaleca się podzielenie dawki na 2 przyjęcia.

Wtórna profilaktyka po przebytym ostrym zespole wieńcowym z niewydolnością serca.

Dawka początkowa. Pacjentom, których stan jest klinicznie i hemodynamicznie stabilny, 48 godzin po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego, należy podać dawkę początkową 2,5 mg 2 razy na dobę przez 3 dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg jest źle tolerowana, należy stosować dawkę 1,25 mg (w odpowiednim dawkowaniu) 2 razy na dobę przez 2 dni, a następnie zwiększyć do 2,5 mg i 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy przerwać.

(Patrz również powyższa informacja dotycząca dawkowania leku u pacjentów przyjmujących diuretyki).

Tytrowanie dawki i dawka utrzymania. Następnie dawkę dobową należy zwiększać poprzez jej podwajanie co 1–3 dni aż do osiągnięcia docelowej dawki utrzymania 5 mg 2 razy na dobę.

Jeśli jest to możliwe, zaleca się podzielenie dawki utrzymania na 2 przyjęcia.

Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg 2 razy na dobę, leczenie należy przerwać. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężką (klasa IV wg NYHA) niewydolnością serca bezpośrednio po zawałach mięśnia sercowego nadal jest ograniczone. Jeśli jednak podjęto decyzję o leczeniu takich pacjentów tym lekiem, zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 1,25 mg (w odpowiednim dawkowaniu) 1 raz na dobę, a każdą jej zwiększenie należy prowadzić z nadzwyczajną ostrożnością.

Szczególne kategorie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Dawka dobową u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”):

• jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg/na dobę), a maksymalna dawka dobową wynosi 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg/na dobę), a maksymalna dawka dobową wynosi 5 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg (w odpowiednim dawkowaniu)/na dobę, a maksymalna dawka dobową – 5 mg;
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani hemodializie: podczas hemodializy ramipryl jest usuwany w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę (w odpowiednim dawkowaniu), a maksymalna dawka dobową – 5 mg; lek należy przyjmować kilka godzin po sesji hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”). Leczenie pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekiem Hartil® należy rozpocząć pod ścisłą opieką medyczną, a maksymalna dawka dobową w takich przypadkach powinna wynosić 2,5 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym. Dawka początkowa powinna być niższa, a dalsze tytrowanie dawki należy prowadzić bardziej stopniowo ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u bardzo starszych i osłabionych pacjentów. W takich przypadkach należy zastosować niższą dawkę początkową – 1,25 mg (w odpowiednim dawkowaniu) ramiprylu.

Dzieci. Preparatu Hartil® nie zaleca się stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku u takich pacjentów są niewystarczające.

Obecnie dostępne dane dotyczące ramiprylu opisano w rozdziałach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane”.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania inhibitorami ACE mogą obejmować nadmierną wazodilatację obwodową (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować. Należy podać leczenie objawowe i wspierające. Zaproponowane działania obejmują wstępną detoksykację (przemywanie żołądka, podanie sorbentów) oraz środki przywracające stabilność hemodynamiczną, w tym alfa-1-adrenolityki lub angiotensynę II (angiotensynamid). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, słabo usuwa się z krążenia ogólnego podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa leku Hartil® obejmuje dane dotyczące trwałego kaszlu oraz reakcji spowodowanych hipotensją tętniczą. Do poważnych działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletów w blisterze; po 2 lub 4 blistery w tece kartonowej.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Zakład Farmaceutyczny EGIS Sp. z o.o., Węgry.
2. Actavis Ltd, Malta.

Adres producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

1. 1165 miasto Budapeszt, ul. Bekényföldi 118–120, Węgry.
2. BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Building, miasto Żejtun, ZTN3000, Malta.