Xartil®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale XARTIL® (HARTILÒ)

Composizione:

principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene ramipril 2,5 mg oppure 5 mg, oppure 10 mg;

eccipienti: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, sodio stearyl fumarato, ossido di ferro rosso (E 172) (per le compresse da 5 mg), ossido di ferro giallo (E 172) (per le compresse da 2,5 mg e 5 mg).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg – compresse senza rivestimento, piatte, ovali, di colore giallo chiaro, con faccia bisellata, con possibili inclusioni, con una linea di incisione su un lato e sulle superfici laterali, con la stampa R2, dimensioni 10,0 x 5,0 mm;

compresse da 5 mg – compresse senza rivestimento, piatte, ovali, di colore rosa chiaro, con faccia bisellata, con possibili inclusioni, con una linea di incisione su un lato e sulle superfici laterali, con la stampa R3, dimensioni 8,8 x 4,4 mm;

compresse da 10 mg – compresse senza rivestimento, piatte, ovali, di colore bianco o quasi bianco, con faccia bisellata, con una linea di incisione su un lato e sulle superfici laterali, con la stampa R4, dimensioni 11,0 x 5,5 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ramiprilato, il metabolita attivo del farmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossi-peptidasi (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina, chininasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittore attiva angiotensina II, nonché la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato favorisce la riduzione della secrezione di aldosterone.

L'assunzione di ramipril provoca una significativa riduzione della resistenza periferica arteriosa. Nel complesso, non si osservano sostanziali variazioni nel flusso plasmatico renale e nella velocità di filtrazione glomerulare. L'assunzione di ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione orizzontale che verticale, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo dopo una singola dose si manifesta entro 1–2 ore dall'assunzione orale del farmaco. L'effetto massimo dopo una singola dose è generalmente raggiunto entro 3–6 ore dall'assunzione orale. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore. L'effetto antipertensivo massimo con trattamento prolungato con ramipril diventa generalmente evidente dopo 3–4 settimane. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene con una terapia prolungata per un periodo di 2 anni. L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido eccessivo rimbalzo dell'aumento della pressione arteriosa.

In aggiunta alla terapia abituale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è stato dimostrato che il ramipril è efficace nei pazienti con classi funzionali II-IV NYHA. Il farmaco esercita effetti favorevoli sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Riduce inoltre l'attivazione neuroendocrina.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo l'assunzione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro un'ora. Sulla base della quantità di sostanza rilevata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45%.

Le concentrazioni massime nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2–4 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Con l'uso abituale di dosi singole giornaliere, la concentrazione plasmatica di equilibrio del farmaco viene raggiunta entro il quarto giorno di trattamento.

Distribuzione.

Il legame del ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73%, mentre quello del ramiprilato è del 56%.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, estere dicetopiperazinico, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'escrezione dei metaboliti avviene principalmente per via renale. La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma avviene in più fasi. Grazie al forte legame di saturazione all'ACE e alla lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata anche a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, il tempo di emivita efficace è di 13–17 ore per dosi da 5–10 mg e più lungo per dosi inferiori da 1,25–2,5 mg. Tale differenza è determinata dalla capacità di saturazione dell'enzima nel legare il ramiprilato.

Dopo una singola dose orale, ramipril e il suo metabolita non sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

L'escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con compromissione della funzione renale, e il clearance renale di ramiprilato è proporzionalmente correlato al clearance della creatinina. Ciò determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con normale funzione renale.

Nei pazienti con danno epatico, il metabolismo del ramipril a ramiprilato è rallentato, a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con normale funzione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete, con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»);
• nefropatia glomerulare non diabetica avanzata, caratterizzata da macroproteinuria
  ≥ 3 g/giorno (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento con ramipril inizi oltre 48 ore dall'insorgenza dell'infarto miocardico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE (vedi sezione «Composizione»).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Significativo restringimento bilaterale delle arterie renali o restringimento unilaterale dell'arteria renale in presenza di unica funzione renale residua.

Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o con condizioni emodinamicamente instabili.

Somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o con compromissione renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG)
< 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con metodi extracorporei di trattamento che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, poiché tale associazione può indurre reazioni anafilattoidi gravi. Tali metodi extracorporei comprendono dialisi o emofiltri con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Combinazioni controindicate. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose del medicinale Xartil®.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltri con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro farmaco antipertensivo.

L'associazione di Xartil® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete o con compromissione renale moderata o grave e non è raccomandata in altre categorie di pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). È da prevedersi un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di Xartil®. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono indurre alterazioni ematiche. Aumenta la probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Salicati di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, aumentandone la tossicità. È necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. È da prevedersi una riduzione dell'effetto antipertensivo di Xartil®. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e di iperkaliemia.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Trimetoprim o associazione trimetoprim/sulfametossazolo (cotrimossazolo). Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE in associazione con trimetoprim o cotrimossazolo, aumenta il rischio di iperkaliemia.

Immunosoppressori selettivi o inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Può aumentare il rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L'inizio di tale terapia deve essere effettuato con cautela (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Inibitori della neprilisina (NEP). Sono stati segnalati potenziali aumenti del rischio di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (neprilisina), come ad esempio il racecadotril (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Categorie particolari di pazienti.

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato durante la gravidanza. A meno che non sia strettamente necessario continuare il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad un altro farmaco antipertensivo ritenuto sicuro durante la gravidanza. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante farmaci contenenti aliskiren.

È stato osservato che l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la terapia con tale doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere utilizzata solo sotto supervisione specialistica e con un controllo frequente e accurato della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

L'associazione del medicinale Xartil® con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Nei pazienti con marcato aumento del RAAS esiste il rischio di un rapido e significativo abbassamento della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzione renale a seguito dell'inibizione dell'ACE, specialmente se l'inibitore dell'ACE o il diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o se la dose viene aumentata per la prima volta.

Un marcato aumento dell'attività del RAAS, che richiede monitoraggio medico, compreso il controllo costante della pressione arteriosa, può verificarsi, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (inclusi coloro che assumono diuretici) o che potrebbero svilupparla;
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, la risposta al trattamento con Xartil® può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con cirrosi epatica grave associata ad edema e/o ascite, l'attività del sistema renina-angiotensinico (RAS) può essere notevolmente aumentata; pertanto, durante il trattamento di questi pazienti è necessaria particolare cautela.

Scompenso cardiaco transitorio o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessario un particolare monitoraggio medico.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), come ramipril, deve essere interrotto 1 giorno prima di un intervento chirurgico.

Controllo della funzione renale. La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con alterazioni della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di peggioramento della funzione renale, specialmente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Questo rischio aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin o racecadotril. La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l'assunzione del medicinale Xartil® deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento d'urgenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi Xartil®, sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L'uso di inibitori dell'ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, l'assunzione del medicinale Xartil® deve essere temporaneamente sospesa.

Controllo dell'equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il medicinale Xartil®, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Controllo dell'equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril, si è osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio nei soggetti anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo.
Per individuare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all'inizio del trattamento e nei pazienti con funzione renale compromessa, collageneosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come altri inibitori dell'ACE, l'effetto ipotensivo di ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Questo può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si verifica più spesso ipertensione arteriosa con bassa attività renina.

Tosse. Con l'uso di inibitori dell'ACE è stata riportata tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall'uso di inibitori dell'ACE.

I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza né in donne che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Se la terapia con inibitori dell'ACE prosegue, i pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passati ad alternative antipertensive con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza.

Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che la terapia con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARB) durante il II e III trimestre causa fetotossicità nell'uomo (ridotta funzione renale, oligoamnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se un inibitore dell'ACE è stato usato durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e lo sviluppo cranico. Nei neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE, è necessario monitorare attentamente ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull'uso di ramipril durante l'allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di somministrare questo medicinale alle donne che allattano e si preferisce l'uso di altri farmaci il cui impiego durante la lattazione è più sicuro, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e influire sulla rapidità di reazione, specialmente all'inizio del trattamento o durante il passaggio da altri farmaci.

Dopo l'assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli a motore o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosaggio.

Farmaco per somministrazione orale.

Il farmaco Xartil® deve essere assunto quotidianamente alla stessa ora. Xartil® può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le compresse di Xartil® devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate. Per garantire un’appropriata assunzione, la compressa può essere divisa in dosi uguali lungo il solco di divisione.

Pazienti in trattamento con diuretici. All’inizio del trattamento con Xartil® può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume plasmatico e/o della concentrazione di elettroliti.

Si raccomanda, se possibile, di sospendere il diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Xartil® (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con Xartil® deve essere iniziato alla dose di 1,25 mg. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. Il dosaggio successivo di Xartil® deve essere aggiustato in base al valore obiettivo di pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere stabilita individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Xartil® può essere utilizzato come monoterapia o in associazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con Xartil® deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. Per tali pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg e il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del valore obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di Xartil® è di 10 mg al giorno. Il farmaco è raccomandato in dose singola giornaliera.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Xartil® è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente, dopo altre 2-3 settimane, aumentarla fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno.

(Vedi anche le informazioni precedenti relative al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici).

Trattamento delle malattie renali.

Nel paziente diabetico con microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Xartil® è di 1,25 mg (nella formulazione corrispondente) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg e successivamente, dopo altre 2 settimane, a 5 mg.

Pazienti diabetici con almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Xartil® è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 5 mg e successivamente, dopo altre 2-3 settimane, a 10 mg. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da proteinuria macroscopica
≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Xartil® è di 1,25 mg (nella formulazione corrispondente) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg e successivamente, dopo altre 2 settimane, a 5 mg.

Insufficienza cardiaca con sintomi clinici.

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stato stabilizzato con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose di Xartil® deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. 48 ore dopo l’evento infartuale, nei pazienti clinicamente e emodinamicamente stabili, deve essere prescritta una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene tollerata, si deve utilizzare una dose di 1,25 mg (nella formulazione corrispondente) due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg e poi a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

(Vedi anche le informazioni precedenti relative al dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici).

Titolo della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Se possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L’esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV NYHA) subito dopo infarto miocardico è ancora limitata. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo farmaco, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (nella formulazione corrispondente) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione renale dipende dal valore di clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg (nella formulazione corrispondente)/giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti ipertesi in emodialisi: durante l’emodialisi il ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose iniziale è di 1,25 mg al giorno (nella formulazione corrispondente) e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Xartil® nei pazienti con compromissione epatica deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e il successivo aggiustamento della dose deve essere effettuato in modo più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e fragili. In tali casi si deve prescrivere una dose iniziale più bassa di 1,25 mg (nella formulazione corrispondente) di ramipril.

Bambini. Xartil® non è raccomandato per i bambini (età inferiore a 18 anni), poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia di questo farmaco in tale popolazione sono insufficienti.

I dati attualmente disponibili sul ramipril sono descritti nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati».

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio con inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione marcata, shock), bradicardia, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Si deve istituire un trattamento sintomatico e di supporto. Le misure proposte includono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, assunzione di assorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, compresa l’amministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del medicinale Xartil® comprende dati relativi alla tosse persistente e alle reazioni causate da ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere calcolato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 7 compresse in un blister; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

1. EGIS Pharmaceuticals Ltd., Ungheria.
2. Actavis Ltd., Malta.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. 1165 Budapest, Bekkerveldei u. 118-120, Ungheria.
2. BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Building, Zeytun, ZTN3000, Malta.