Hartil®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Hartil® (Hartil®)

Sk³ad:

substancja czynna: ramipril;

1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg ramiprilu;

substancje pomocnicze: sodu wodorow¹glan, laktoza jednowodna, sodowa kroskarbokseluloza, skrobi¹ poprzestê¼on¹, sodowy stearylofumaran, tlenek ¼elaza czerwony (E 172) (dla tabletek 5 mg), tlenek ¼elaza ¼ó³ty (E 172) (dla tabletek 5 mg).

Postaæ leku. Tabletki.

G³ówne cechy fizykochemiczne:

tabletki 5 mg – tabletki p³askie owalne bez pow³oki, jasnoró¼owe, z fask¹, z mo¼liwymi w³o¼eniami, z rysk¹ z jednej strony i na powierzchniach bocznych, oznaczone R3, wymiary 8,8 x 4,4 mm.

tabletki 10 mg – tabletki p³askie owalne bez pow³oki, bia³e lub prawie bia³e, z fask¹, z rysk¹ z jednej strony i na powierzchniach bocznych, oznaczone R4, wymiary 11,0 x 5,5 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki dzia³aj¹ce na uk³ad renina-angiotensyna. Inhibitory enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ECA). Kod ATC C09A A05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Ramipliat, czynny metabolit leku ramiplilu, hamuje enzym dipeptydylocarbo­ksypeptydazę (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę, kininaza II). W osoczu krwi oraz w tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w aktywną substancję wazokonstrykcyjną – angiotensynę II, a także rozpad aktywnego wazodylatatora – bradykininy. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do wazodylatacji.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu, ramipliat sprzyja zmniejszeniu sekrecji aldosteronu. Odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była średnio mniej wyrażona u pacjentów rasy negroidalnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się niskim poziomem reniny przy nadciśnieniu tętniczym) niż u pacjentów należących do innych ras.

Właściwości przeciw nadciśnieniowe. Podawanie ramiplilu prowadzi do istotnego zmniejszenia oporu obwodowego tętnic. Ogólnie nie stwierdza się istotnych zmian przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej. Podawanie ramiplilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia poziomu ciśnienia tętniczego we wspólnej pozycji leżącej i stojącej, bez kompensacyjnego zwiększenia częstości akcji serca.

U większości pacjentów efekt przeciw nadciśnieniowy po jednorazowym podaniu występuje
1–2 godziny po doustnym zaaplikowaniu leku. Maksymalny efekt po jednorazowym podaniu osiągany jest zazwyczaj po 3–6 godzinach od doustnego zaaplikowania. Efekt przeciw nadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny.

Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy przy długotrwałym leczeniu ramiplilem staje się ogólnie widoczny po 3–4 tygodniach. Wykazano, że efekt przeciw nadciśnieniowy utrzymuje się przy długotrwałej terapii przez okres 2 lat.

Nagłe przerwanie przyjmowania ramiplilu nie prowadzi do szybkiego i nadmiernego odbicia się wzrostu ciśnienia tętniczego (fenomen odbicia).

Niewydolność serca. W połączeniu z rutynową terapią diuretykami oraz, w razie potrzeby, glikozydami nasercowymi wykazano skuteczność ramiplilu u pacjentów z II–IV klasą czynnościową NYHA. Lek wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia wstępnej napełnienia lewego i prawego komory serca, ogólnego oporu obwodowego naczyń, zwiększenie rzutu serca oraz poprawa wskaźnika sercowego). Ponadto zmniejsza aktywację układu neuroendokrynnego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych / ochrona nerek.

Przeprowadzono badanie prewencyjne z grupą placebo jako kontrolą, w którym wzięło udział ponad 9 200 pacjentów, którzy oprócz standardowej terapii otrzymywali ramiplil. W badaniu uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej po przebytym zespole aterotrombotycznym (z anamnezą choroby niedokrwotwornej serca, udaru mózgu lub choroby naczyń obwodowych) lub pacjenci z cukrzycą, którzy mieli przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie tytoniu).

Badanie to wykazało, że ramiplil istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, śmierci sercowo-naczyniowej oraz udaru mózgu zarówno pojedynczo, jak i w kombinacji (pierwotny punkt końcowy połączony).

Tabela 1. Badanie HOPE: główne wyniki

W trakcie badania MICRO-HOPE, zaplanowanego wcześniej jako część badania HOPE, oceniano działanie dodania ramiprilu w dawce 10 mg do istniejącej terapii w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku od 55 lat (bez górnego limitu wieku) z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, z których większość chorowała na cukrzycę typu 2 (i miała co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego).

Wyniki analizy pierwotnej wykazały, że u 117 (6,5 %) uczestników badania otrzymujących ramipril oraz u 149 (8,4 %) otrzymujących placebo rozwinęła się zaawansowana niewydolność nerek, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 24 %; 95 % CI [3–40], p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z grupami równoległymi, przeprowadzono w celu oceny wpływu leczenia ramiprilem na tempo spadku szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat), u których występowała łagodna (średnia wydzielana ilość białka w moczu > 1 i < 3 g/dobę) lub ciężka proteinuria (≥ 3 g/dobę) spowodowana przewlekłą niefilogenetyczną niefropatią. Obie podgrupy podzielono prospektywnie.

Wyniki analizy głównej u pacjentów z najcięższą proteinurią (podgrupa, której udział w badaniu przerwano przedwcześnie, ponieważ wykazano korzyści z leczenia w grupie ramiprilu) wykazały, że średnie tempo spadku eGFR było niższe przy stosowaniu ramiprilu niż placebo: −0,54 (0,66) w porównaniu z −0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wyniosła zatem 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co odpowiada około 4 ml/min/rok; 23,1 % pacjentów z grupy ramiprilu osiągnęło złożony wtórny punkt końcowy – podwojenie stężenia kreatyniny w osoczu i/lub zaawansowaną niewydolność nerek (potrzebę dializy lub przeszczepienia nerki) – w porównaniu do 45,5 % w grupie placebo (p = 0,02).

Blokada podwójna układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (badanie wpływu telmisartanu jako monoterapii i w połączeniu z ramiprilem na ogólny punkt końcowy) i VA NEPHRON-D (badanie niefropatii cukrzycowej u weteranów)] oceniano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 i współistniejącymi objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D wzięli udział pacjenci z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnych korzyści z terapii skojarzonej w odniesieniu do skutków nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

W związku z tym, nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II pacjentom z niefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (badanie wpływu aliskiren na pacjentów z cukrzycą typu 2 z wykorzystaniem sercowo-naczyniowych i nerkowych punktów końcowych) oceniało korzyści wynikające z dodania aliskiren do standardowej terapii inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków klinicznych. W grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu z grupą przyjmującą placebo zaobserwowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także zwiększoną częstość poważnych niepożądanych zdarzeń, które stanowiły szczególną troskę (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek).

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego. W badaniu AIRE wzięło udział ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/trwającymi objawami niewydolności serca po przebytym zawałcie mięśnia sercowego. Leczenie ramiprilem rozpoczynano 3–10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie to wykazało, że po zakończeniu okresu dalszej obserwacji, który wynosił średnio 15 miesięcy, śmiertelność w grupie otrzymującej ramipril wyniosła 16,9 %, a w grupie placebo – 22,6 %. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7 % oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27 % (95 % CI [11–40 %]).

Populacja pediatryczna. W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania klinicznego z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (u 73 % z nich z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym) w wieku 6–16 lat uczestnicy otrzymywali niskie, średnie lub wysokie dawki ramiprilu w celu osiągnięcia stężenia ramiprilatu w osoczu odpowiadającego zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg; 5 mg i 20 mg, dostosowanemu do masy ciała. Po zakończeniu okresu 4 tygodni wykazano, że ramipril był nieskuteczny w odniesieniu do punktu końcowego – obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego, jednak obniżał ciśnienie rozkurczowe przy stosowaniu najwyższej dawki z badanego zakresu. Wykazano, że zarówno średnie, jak i wysokie dawki ramiprilu obniżają skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze o istotną statystycznie wartość u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Takiego efektu nie zaobserwowano w trakcie 4-tygodniowego randomizowanego, podwójnie ślepego badania z zwiększaniem dawki, w którym oceniano efekt odstawienia leku i w którym wzięło udział 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6–16 lat (u 75 % z nich z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym). W trakcie tego badania po odstawieniu leku obserwowano umiarkowane odbicie wzrostu zarówno ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego, jednak nie było ono statystycznie istotne dla powrotu ciśnienia do wyjściowego poziomu we wszystkich grupach dawkowania z badanego zakresu ramiprilu [niskie dawki (0,625 mg – 2,5 mg), średnie dawki (2,5 mg – 10 mg) lub wysokie dawki (5 mg – 20 mg)] dostosowane do masy ciała. W badanej populacji pediatrycznej ramipril nie wykazywał liniowego zależnego od dawki efektu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ramipril jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego: maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Ze względu na ilość substancji wykrytej w moczu, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56 % i nie jest istotnie wpływany przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprilatu po doustnym podaniu ramiprilu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45 %.

Maksymalne stężenia ramiprilatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprilu, w osoczu osiągane są 2–4 godziny po przyjęciu leku.

W warunkach stosowania zwykłych dawek (1 raz dziennie) stężenie równowagowe leku w osoczu osiągane jest w 4. dniu stosowania leku.

Rozkład.

Stopień wiązania ramiprilu z białkami osocza wynosi około 73 %, a ramiprilatu – 56 %.

Metabolizm. Ramipril jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprilatu, estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprilu i ramiprilatu.

Wydalanie. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Spadek stężenia ramiprilatu w osoczu zachodzi w kilku fazach. Ze względu na silne nasycenie wiązania z ACE i powolną dysocjację z enzymem, ramiprilat charakteryzuje się przedłużoną fazą eliminacji końcowej przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Po podawaniu powtarzanych dawek ramiprilu 1 raz dziennie efektywny okres półtrwania wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i dłuższy dla niższych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z nasycalnej zdolności enzymu do wiązania ramiprilatu.

Po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej ramipril i jego metabolit nie były wykrywane w mleku matki. Jednak efekt wielokrotnych dawek jest nieznany.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Wydalanie ramiprilatu z moczem jest obniżone u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, a klirens ramiprilatu jest proporcjonalnie związany z klirens kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężeń ramiprilatu w osoczu, które obniżają się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z uszkodzeniem wątroby metabolizm ramiprilu do ramiprilatu jest opóźniony, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, a stężenia ramiprilu w osoczu u tych pacjentów są podwyższone. Maksymalne stężenia ramiprilatu u tych pacjentów nie różnią się jednak od stężeń u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Karmienie piersią. Po podaniu jednorazowej dawki ramiprilu doustnie jego stężenia w mleku matki były poniżej granicy wykrywalności. Jednak efekt przy wielokrotnym stosowaniu nie jest znany.

Populacja pediatryczna. Profil farmakokinetyczny ramiprilu badano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2–16 lat z masą ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprilatu. Maksymalne stężenie ramiprilatu w osoczu osiągane było po 2–3 godzinach. Klirens ramiprilatu silnie korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), a także z dawką leku (p<0,001). Klirens i objętość rozkładu zwiększały się wprost proporcjonalnie do wieku dzieci w każdej grupie dawkowania. Po zastosowaniu dawki 0,05 mg/kg u dzieci osiągnięto poziomy ekspozycji porównywalne z ekspozycją u dorosłych przy dawce 5 mg ramiprilu. W wyniku zastosowania dawki 0,2 mg/kg u dzieci osiągnięto poziomy ekspozycji wyższe niż przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę u dorosłych.

Dane prekliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Po doustnym podaniu u gryzoni i psów stwierdzono, że ramipril nie powoduje ostrych objawów toksycznych. Badania z długotrwałym doustnym podawaniem leku prowadzono na szczurach, psach i małpach. U wszystkich trzech gatunków zwierząt obserwowano zmiany równowagi elektrolitowej i obrazu krwi. U psów i małp, które otrzymywały lek w dawce 250 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano istotne zwiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest przejawem farmakodynamicznej aktywności ramiprilu. Szczury, psy i małpy tolerowały dobowe dawki leku wynoszące odpowiednio 2; 2,5 i 8 mg/kg masy ciała na dobę. W tym przypadku nie wystąpiły żadne niepożądane efekty.

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały żadnych właściwości teratogennych leku. Nie obserwowano negatywnego wpływu na płodność zarówno u samców, jak i u samic szczurów.

Podawanie ramiprilu samicom szczurów w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnych uszkodzeń nerek (rozszerzenie miedniczki nerkowej) u potomstwa przy dawkach 50 mg/kg masy ciała na dobę i wyższych.

Liczne badania mutagenności z wykorzystaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprilu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych: zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej u pacjentów z:

• wyraźnymi chorobami sercowo-naczyniowymi o podłożu aterotrombotycznym (w wywiadzie występuje choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych);
• cukrzycą, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Leczenie choroby nerek:

• wczesna naczyniakowata nefropatia cukrzycowa, o czym świadczy występowanie mikroalbuminurii;
• zaawansowana naczyniakowata nefropatia cukrzycowa, o czym świadczy występowanie makroproteinurii, u pacjentów, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”);
• zaawansowana naczyniakowata nefropatia niecukrzycowa, o czym świadczy występowanie makroproteinurii
  ≥ 3 g/na dobę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Leczenie niewydolności serca towarzyszącej objawom klinicznym.

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności w ostrym okresie zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, pod warunkiem rozpoczęcia leczenia ponad 48 godzin po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku, lub na inne inhibitory ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz sekcja „Skład”).

W wywiadie występuje obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny, idiopatyczny lub wcześniej występujący w przebiegu stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).

Jednoczesne stosowanie z sarkubitrilem/walsartanem (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej przy obecności jednej funkcjonującej nerki.

Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ramipril nie powinien być stosowany u pacjentów z hipotensją tętniczą lub hemodynamicznie niestabilnym stanem.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR)
< 60 ml/min/1,73 m2) (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i metod leczenia pozajelitowego prowadzących do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAAAS poprzez stosowanie łączone inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jedynie jednego środka oddziałującego na układ RAAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Przeciwwskazane kombinacje. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sarkubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności”). Leczenie ramiprilem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sarkubitrilu/walsartanu. Leczenie sarkubitrilem/walsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki leku Hartil®.

Metody terapii pozajelitowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej membrany dializacyjnej lub zastosowanie innego leku przeciw nadciśnieniu.

Stosowanie łączone leku Hartil® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz nie jest zalecane innym grupom pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Kombinacje wymagające środków ostrożności.

Sole potasu, heparyna, moczopędne zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprymina i jej stałe kombinacje z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna). Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Leki przeciw nadciśnieniu (np. diuretyki) oraz inne substancje mogące obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczulające, alkohol, baklofen, alfuzosyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Należy spodziewać się zwiększonego ryzyka hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” w odniesieniu do diuretyków).

Sympatykomimetyki wazopresyjne oraz inne substancje (np. izoprenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać działanie przeciw nadciśnieniowe leku Hartil®. Zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, immunosupresanty, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne oraz inne substancje mogące powodować zmiany obrazu krwi. Zwiększona prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Sole litu. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy dokładnie monitorować stężenie litu.

Środki przeciw cukrzycy, w tym insulina. Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) oraz kwas acetylosalicylowy. Oczekuje się osłabienia działania przeciw nadciśnieniowego leku Hartil®. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może wiązać się z zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek i podwyższeniem stężenia potasu we krwi.

Sól. Przy nadmiernym spożyciu soli możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego leku.

Specyficzna hiposensybilizacja. W wyniku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również dotyczyć innych alergenów.

Trimetoprymina lub kombinacja trimetopryminy i sulfomokasolu (ko-trimoksazol). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE razem z kombinacją trimetopryminy i sulfomokasolu zwiększa się ryzyko hiperkaliemii.

Selektywne immunosupresanty lub inhibitory mTOR (np. temsirolimus, ewerolimus, sirolimus) lub wyldaglitypina . Możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie te środki, takie jak inhibitory mTOR (np. temsirolimus, ewerolimus, sirolimus) lub wyldaglitypina. Rozpoczęcie takiej terapii należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inhibitory neprylizyny (NEP). Zgłaszano potencjalny wzrost ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora NEP (neutralnej endopeptydazy), np. rakakadotrylu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Sarkubitril/walsartan. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sarkubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego.

Szczególne kategorie pacjentów.

Ciąża.

Leczenie inhibitorem ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane w okresie ciąży.
Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II jest absolutnie konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przestawione na inny lek przeciwhypertensyjny, uznany za bezpieczny w okresie ciąży.
Gdy tylko zostanie zdiagnozowana ciąża, leczenie inhibitorem ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą leków zawierających aliskiren.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek).
Z tego powodu podwójna blokada RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz punkty „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie niezbędną, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego.

Nie można jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II pacjentom z nerczycą cukrzycową.

Pacjenci, u których istnieje szczególne ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej.

Pacjenci z istotnie podniesioną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).
U pacjentów z istotnie podniesioną aktywnością RAAS istnieje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia funkcji nerek w wyniku hamowania ACE, szczególnie gdy inhibitor ACE lub towarzyszący środek moczopędny jest stosowany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono dawkę.

Istotnego podniesienia aktywności RAAS, wymagającego nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można się spodziewać np. u pacjentów:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z dekompensowaną niewydolnością serca;
• z hemodynamicznie istotną przeszkodą przepływu krwi do lub z lewej komory serca (np. z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• u których występuje lub może się rozwinąć niedobór płynu lub elektrolitów (w tym u osób przyjmujących środki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą.

Zazwyczaj zaleca się skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy starannie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby odpowiedź na leczenie lekiem Hartil® może być wzmocniona lub osłabiona. Ponadto u pacjentów z ciężką marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i/lub wodobrzuszem aktywność układu renina-angiotensyna (RAAS) może być istotnie podniesiona; dlatego podczas leczenia tych chorych należy zachować szczególną ostrożność.

Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.

Pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej.
W wczesnej fazie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny.

Pacjenci w podeszłym wieku. Patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”.

Zabiegi chirurgiczne.
Jeśli jest to możliwe, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, takimi jak ramipril, należy przerwać na 1 dobę przed przeprowadzeniem zabiegu chirurgicznego.

Kontrola funkcji nerek.
Funkcję nerek należy ocenić przed i podczas leczenia oraz dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie staranne monitorowanie jest konieczne u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko pogorszenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Obrzęk naczynioruchowy.
U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril, obserwowano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Ryzyko obrzęku naczynioruchowego zwiększa się u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki mogące wywołać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus) lub vildagliptynę lub inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racecadotryl).

Kombinacja ramiprilu z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazana ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku rozwoju obrzęku naczynioruchowego należy przerwać przyjmowanie leku Hartil®. Należy natychmiast rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym Hartil®, obserwowano przypadki obrzęku jelitowego (patrz punkt „Działania niepożądane”). Pacjenci ci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensybilizacji.
Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów oraz inne alergeny. Przed przeprowadzeniem desensybilizacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Hartil®.

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiperkaliemia.
U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym leku Hartil®, obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, środki moczopędne zatrzymujące potas, a także inne substancje czynne podnoszące stężenie potasu we krwi, lub pacjenci z takimi stanami jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli skojarzone stosowanie wyżej wymienionych leków jest uznawane za uzasadnione, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiponatriemia.
U niektórych pacjentów przyjmujących ramipril obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego i dalszy rozwój hiponatriemii. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatriemii.

Neutropenia/agranulocytoza.
Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również hamowanie funkcji szpiku kostnego.
W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby białych krwinek. Częstsze badania zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowatym układowym lub twardziną) lub u tych, którzy przyjmują inne leki mogące powodować zmiany obrazu krwi (patrz punkty „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Różnice etniczne.
Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, działanie hipotensyjne ramiprilu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to wynikać z faktu, że u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze z niską aktywnością reniny.

Kaszel.
Przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano wystąpienie kaszlu. Charakterystyczne jest to, że kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu terapii. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy pamiętać o możliwości jego wystąpienia w wyniku stosowania inhibitorów ACE.

Laktoza.
W przypadku nietolerancji laktozy należy wziąć pod uwagę, że każda tabletka 5 mg zawiera 96,47 mg, a każda tabletka 10 mg zawiera 193,2 mg laktozy monohydratu.

Pacjenci z takimi rzadkimi chorobami dziedzicznymi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sód.
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletę, co oznacza praktycznie „bez sodu”.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.
Stosowanie tego leku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona podczas terapii, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i w razie potrzeby zastąpić go innym lekiem dopuszczonym do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią.
Ze względu na brak informacji o stosowaniu ramiprilu w okresie karmienia piersią (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”) nie zaleca się przepisywania tego leku kobietom karmiącym piersią i należy wskazywać inne leki, których stosowanie w okresie laktacji jest bezpieczniejsze, szczególnie w okresie karmienia noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i zmniejszać szybkość reakcji pacjenta, co stanowi zagrożenie w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. przy kierowaniu pojazdami lub pracy z innymi maszynami).

Zjawisko to zazwyczaj może występować na początku leczenia lub przy przejściu z terapii innymi lekami na leczenie lekiem Hartil®. Po przyjęciu pierwszej dawki lub po dalszym zwiększeniu dawki nie zaleca się kierowania pojazdem lub pracy z innymi maszynami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Lek do stosowania doustnego.

Preparat Hartil® zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze. Lek można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ przyjmowanie posiłku nie wpływa na biodostępność leku. Tabletki Hartil® należy połykać całkowicie, popijając wodą. Nie wolno je żuć ani miażdżyć. W celu zapewnienia odpowiedniego dawkowania tabletki można podzielić na równe dawki wzdłuż linii podziału.

Dodatkowe informacje

Ponieważ nie można uzyskać dawki 1,25 mg ramiprilu za pomocą tabletek Hartil®, w tym celu należy stosować inny lek zawierający ramipril.

Pacjenci stosujący diuretyki. Na początku leczenia preparatem Hartil® może wystąpić hipotensja tętnicza, której rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów jednoczesnie przyjmujących diuretyki. W takich przypadkach zaleca się ostrożność, ponieważ u tych pacjentów może wystąpić zmniejszenie OVW i/lub stężenia elektrolitów.

Zaleca się przerwanie stosowania diuretyku 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia preparatem Hartil®, jeśli jest to możliwe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można odstawić diuretyku, leczenie ramiprilem należy rozpocząć od dawki 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej). Należy dokładnie monitorować funkcję nerek oraz stężenie potasu we krwi. Dalsze dawkowanie ramiprilu należy dostosować w zależności od docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze.

Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od cech stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”) oraz wyników kontrolnych pomiarów ciśnienia tętniczego. Hartil® można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi klasami leków przeciw nadciśnieniowym (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Dawka początkowa. Leczenie preparatem Hartil® należy rozpocząć stopniowo, rozpoczynając od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg na dobę (dzielenie tabletki 5 mg).

U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) po przyjęciu dawki początkowej może wystąpić znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. U takich pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej), a leczenie należy rozpocząć pod nadzorem medycznym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dozowanie i dawka utrzymująca. Dawkę można podwajać co 2–4 tygodnie aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka preparatu Hartil® wynosi 10 mg na dobę. Preparat zaleca się przyjmować 1 raz na dobę.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa preparatu Hartil® wynosi 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg) 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwojenie dawki po 1–2 tygodniach leczenia, a następnie po kolejnych 2–3 tygodniach zwiększenie jej do docelowej dawki utrzymującej 10 mg 1 raz na dobę.

(Patrz również powyższa informacja dotycząca dawkowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki).

Leczenie choroby nerek.

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej) 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg), a następnie po kolejnych 2 tygodniach do 5 mg.

Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa preparatu Hartil® wynosi 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg) 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 1–2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 5 mg, a następnie po kolejnych 2–3 tygodniach do 10 mg. Docelowa dawka dzienna wynosi 10 mg.

Pacjenci z nefropatią niecukrzycową, o czym świadczy makroproteinuria
≥ 3 g/na dobę.

Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej) 1 raz na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta wobec leku w dalszym leczeniu dawkę należy zwiększać. Po 2 tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg), a następnie po kolejnych 2 tygodniach do 5 mg.

Ostra niewydolność serca z objawami klinicznymi.

Dawka początkowa. U pacjentów, których stan został ustabilizowany po leczeniu diuretykami, zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej) na dobę.

Dozowanie i dawka utrzymująca. Dawkę preparatu Hartil® należy dobrać poprzez jej podwajanie co 1–2 tygodnie aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dziennego 10 mg. Zaleca się podzielenie dawki na 2 dawki.

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca.

Dawka początkowa. 48 godzin po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego pacjentom, których stan jest klinicznie i hemodynamicznie stabilny, należy podać dawkę początkową 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg) 2 razy na dobę przez 3 dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg) jest źle tolerowana, należy stosować dawkę 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej) 2 razy na dobę przez 2 dni, a następnie zwiększyć do 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg) i 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg) 2 razy na dobę, leczenie należy przerwać.

(Patrz również powyższa informacja dotycząca dawkowania preparatu u pacjentów przyjmujących diuretyki).

Dozowanie i dawka utrzymująca. Następnie dawkę dzienną należy zwiększać poprzez jej podwajanie co 1–3 dni aż do osiągnięcia docelowej dawki utrzymującej 5 mg 2 razy na dobę.

Jeśli jest to możliwe, zaleca się podzielenie dawki utrzymującej na 2 dawki.

Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg (dzielenie tabletki 5 mg) 2 razy na dobę, leczenie należy przerwać. Doświadczenie leczenia pacjentów z ciężką (klasa IV wg NYHA) niewydolnością serca bezpośrednio po zawałcie mięśnia sercowego jest nadal ograniczone. Jeśli jednak podjęto decyzję o leczeniu takich pacjentów tym preparatem, zaleca się rozpoczęcie terapii od dawki 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej) 1 raz na dobę, a każde zwiększenie dawki należy prowadzić z najwyższą ostrożnością.

Szczególne kategorie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Dawkę dzienną u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”):

• jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg/na dobę), a maksymalna dawka dzienna wynosi 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie ma potrzeby korygowania dawki początkowej (2,5 mg/na dobę), a maksymalna dawka dzienna wynosi 5 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawkę początkową dzienną stanowi 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej)/na dobę, a maksymalna dawka dzienna – 5 mg;
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani hemodializie: ramipril jest niewielokrotnie usuwany podczas hemodializy; dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej) na dobę, a maksymalna dawka dzienna – 5 mg; lek należy przyjmować kilka godzin po zakończeniu sesji hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Leczenie preparatem Hartil® u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, a maksymalna dawka dzienna w takich przypadkach powinna wynosić 2,5 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym. Dawka początkowa powinna być niższa, a dalsze dozowanie należy prowadzić stopniowo ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u bardzo starych i osłabionych pacjentów. W takich przypadkach należy zastosować niższą dawkę początkową – 1,25 mg ramiprilu (w odpowiedniej formie dawkowej).

Dzieci. Preparatu Hartil® nie zaleca się stosować dzieciom (do 18. roku życia), ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku u takich pacjentów są niewystarczające.

Dostępne obecnie dane dotyczące ramiprilu opisano w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane”.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania inhibitorami ACE mogą obejmować nadmierną wazodilatację obwodową (z nasilonym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować. Należy podjąć leczenie objawowe i wspomagające. Proponowane działania obejmują wstępną detoksykację (przemywanie żołądka, podanie sorbentów) oraz środki przywracające stabilność hemodynamiczną, w tym agonisty α-1-adrenergiczne lub angiotensynę II (angiotensynamid). Ramiprilat, aktywny metabolit ramiprilu, słabo usuwa się z krążenia ogólnego podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa leku Hartil® obejmuje dane dotyczące trwałego kaszlu oraz reakcji spowodowanych hipotensją tętniczą. Do poważnych działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie niepożądane zjawiska są wymienione według zmniejszającego się nasilenia.

Populacja pediatryczna. Bezpieczeństwo stosowania ramiprilu oceniano u 325 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat w ramach dwóch badań klinicznych. Według wyników, charakter i nasilenie niepożądanych reakcji u dzieci były podobne do tych obserwowanych u dorosłych, jednak częstość występowania niektórych reakcji u dzieci była wyższa niż u dorosłych, a mianowicie:

Tachykardia, zatkanie nosa i katar: często (tj. od ≥ 1/100 do < 1/10) w populacji pediatrycznej oraz rzadziej (tj. od ≥ 1/1000 do < 1/100) u pacjentów dorosłych.

Zapalenie spojówek: często (tj. od ≥ 1/100 do < 1/10) w populacji pediatrycznej oraz rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do < 1/1000) u pacjentów dorosłych.

Drgawki i pokrzywka: rzadziej (tj. od ≥ 1/1000 do < 1/100) w populacji pediatrycznej oraz rzadko (tj. od ≥ 1/10 000 do < 1/1000) u pacjentów dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprilu u dzieci i dorosłych nie różni się istotnie.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym środkiem. Pozwala on na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku.

Personel medyczny powinien zgłaszać przypadki wszystkich reakcji niepożądanych za pomocą systemu farmakologii w Ukrainie.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletów w blistrze; po 2 lub 4 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. Zakład Farmaceutyczny Egis, Węgry.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wprowadzenia jego działalności.

1165, miasto Budapeszt, ul. Bekényföldi 118-120, Węgry.