Hartil®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HARTIL® (HARTILÒ)

Composición:

Principio activo: ramipril;

1 tableta contiene ramipril 5 mg o 10 mg;

Sustancias auxiliares: bicarbonato de sodio, lactosa monohidrato, carboximetilalmidón sódico (croscarmelosa sódica), almidón pregelatinizado, estearilfumarato sódico, óxido de hierro rojo (E 172) (para las tabletas de 5 mg), óxido de hierro amarillo (E 172) (para las tabletas de 5 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

tabletas de 5 mg: tabletas sin recubrimiento, planas, ovales, de color rosa claro, con ranura, posibles inclusiones, con una línea en un lado y en las superficies laterales, marcadas con R3, de tamaño 8,8 x 4,4 mm.

tabletas de 10 mg: tabletas sin recubrimiento, planas, ovales, de color blanco o casi blanco, con ranura, con una línea en un lado y en las superficies laterales, marcadas con R4, de tamaño 11,0 x 5,5 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La ramiprilato, metabolito activo del medicamento ramipril, inhibe la enzima dipéptidil carboxi peptidasa (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina, cininasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la conversión del angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora activa angiotensina II, así como la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato favorece la disminución de la secreción de aldosterona. La respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue en promedio menos pronunciada en pacientes de raza negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial), en comparación con pacientes de otras razas.

Propiedades antihipertensivas. La administración de ramipril provoca una reducción significativa de la resistencia periférica arterial. En general, no se observan cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial conduce a una reducción de la presión arterial en posición horizontal y vertical, sin aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo tras una dosis única se produce
1-2 horas después de la administración oral del medicamento. El efecto máximo tras una dosis única se alcanza generalmente entre las 3 y 6 horas posteriores a la administración oral. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo con tratamiento prolongado con ramipril generalmente se hace evidente tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene durante la terapia prolongada hasta por 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un rápido y excesivo aumento rebote de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Como complemento a la terapia habitual con diuréticos y, si es necesario, con glucósidos digitálicos, se ha demostrado que el ramipril es eficaz en pacientes con clases funcionales II-IV según la NYHA. El medicamento produce efectos beneficiosos sobre la hemodinámica cardíaca (reducción de la presión de llenado de los ventrículos izquierdo y derecho, resistencia periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de enfermedades cardiovasculares / nefroprotección.

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) con la participación de más de 9.200 pacientes que, además del tratamiento estándar, recibieron ramipril. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular tras haber padecido una enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica) o pacientes con diabetes mellitus que además presentaban al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que el ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la frecuencia de infarto de miocardio, muerte cardiovascular e ictus, tanto individualmente como en combinación (punto final combinado primario).

Tabla 1. Estudio HOPE: resultados principales

En el estudio MICRO-HOPE, planificado previamente como parte del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramipril a una dosis de 10 mg al tratamiento existente en comparación con placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (no se estableció límite superior de edad) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales padecían diabetes tipo 2 (y tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario mostraron que la nefropatía manifiesta se desarrolló en 117 (6,5 %) participantes que recibieron ramipril y en 149 (8,4 %) que recibieron placebo, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

El estudio REIN, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se realizó para evaluar el impacto del tratamiento con ramipril sobre la tasa de disminución de la velocidad de filtración glomerular (VFG) en 352 pacientes con presión arterial normal o elevada (entre 18 y 70 años) que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria media de proteína > 1 y < 3 g/día) o grave (≥ 3 g/día) debido a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con proteinuria más grave (subgrupo que interrumpió prematuramente el estudio porque se demostró beneficio del tratamiento en el grupo ramipril) mostraron que la tasa media de disminución de la VFG fue menor con ramipril que con placebo: −0,54 (0,66) frente a −0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Así, la diferencia entre grupos fue de 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mes, aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo ramipril alcanzaron el punto final secundario combinado – duplicación de la concentración plasmática de creatinina y/o enfermedad renal terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal) – en comparación con el 45,5 % en el grupo placebo (p = 0,02).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En dos grandes estudios aleatorizados y controlados [ONTARGET (estudio sobre el impacto del telmisartán como monoterapia y en combinación con ramipril sobre un punto final global) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó el uso combinado de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de la angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o con diabetes tipo 2 y signos concomitantes de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperaldosteronemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos medicamentos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Por tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de la angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (estudio sobre el impacto del aliskiren en pacientes con diabetes tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de resultados clínicos adversos. En el grupo que recibió aliskiren, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de muertes por causas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hiperpotasemia, hipotensión arterial e insuficiencia renal).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio. En el estudio AIRE participaron más de 2000 pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca aguda o persistentes tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramipril comenzó entre los 3 y 10 días posteriores al infarto agudo de miocardio. Este estudio demostró que, tras un período medio de seguimiento de 15 meses, la mortalidad en el grupo que recibió ramipril fue del 16,9 % frente al 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 % (IC 95 % [11−40 %]).

Población pediátrica. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 244 pacientes pediátricos con hipertensión arterial (73 % con hipertensión arterial primaria), de 6 a 16 años, los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramipril para alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato equivalentes a las dosis para adultos de 1,25 mg; 5 mg y 20 mg ajustadas por peso corporal. Tras un período de 4 semanas, se observó que ramipril no fue eficaz respecto al punto final de reducción de la presión arterial sistólica, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como las altas de ramipril redujeron significativamente la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, con escalonamiento de dosis de 4 semanas de duración, que evaluó el efecto de la retirada del medicamento y en el que participaron 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (75 % con hipertensión arterial primaria). En este estudio, tras la retirada del fármaco, se observó un aumento moderado de rebote tanto en la presión diastólica como en la sistólica, aunque no fue estadísticamente significativo respecto a la vuelta a los niveles basales en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramipril [dosis bajas (0,625 mg – 2,5 mg), dosis medias (2,5 mg – 10 mg) o dosis altas (5 mg – 20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramipril no mostró un efecto dosis-dependiente lineal.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal: las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, el grado de absorción es al menos del 56 %, y la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta significativamente a esta absorción. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramipril a dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

Las concentraciones máximas en plasma de ramiprilato, el único metabolito activo de ramipril, se alcanzan entre 2 y 4 horas tras la ingestión del fármaco.

En condiciones de administración de dosis habituales (una vez al día), la concentración en estado estacionario del fármaco en plasma se alcanza al cuarto día de tratamiento.

Distribución.

La unión de ramipril a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 %, y la de ramiprilato del 56 %.

Metabolismo. Ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éster de dicrotoperazina, ácido dicrotoperazínico y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación. La excreción de los metabolitos es principalmente renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma ocurre en varias fases. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, ramiprilato presenta una fase de eliminación terminal prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de dosis repetidas de ramipril una vez al día, el tiempo de semieliminación efectivo es de 13-17 horas para dosis de 5-10 mg y más largo para dosis más bajas de 1,25-2,5 mg. Esta diferencia se debe a la capacidad de saturación del enzima respecto a la unión de ramiprilato.

Tras una dosis oral única, ramipril y sus metabolitos no se detectaron en la leche materna. Sin embargo, el efecto de dosis múltiples es desconocido.

Pacientes con disfunción renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). La excreción renal de ramiprilato está reducida en pacientes con función renal alterada, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas más elevadas de ramiprilato que disminuyen más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con disfunción hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con afectación hepática, el metabolismo de ramipril a ramiprilato se ralentiza debido a una actividad reducida de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes están elevados. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las observadas en personas con función hepática normal.

Lactancia. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, los niveles en la leche materna fueron inferiores al límite de detección. No obstante, el efecto tras múltiples dosis no es conocido.

Población pediátrica. El perfil farmacocinético de ramipril se estudió en 30 pacientes pediátricos con hipertensión arterial, de 2 a 16 años, con peso corporal >10 kg. Tras la administración de dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se alcanzó a las 2-3 horas. El aclaramiento de ramiprilato mostró una fuerte correlación con el logaritmo del peso corporal (p<0,01) y también con la dosis del fármaco (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron proporcionalmente con la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición comparables a los observados en adultos con una dosis de 5 mg de ramipril. Con una dosis de 0,2 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición superiores a los observados con la dosis máxima recomendada de 10 mg/día en adultos.

Datos preclínicos de seguridad. Tras la administración oral a roedores y perros, se determinó que ramipril no causa efectos tóxicos agudos. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En las tres especies se observaron alteraciones en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a una dosis de 250 mg/kg/día, se observó un marcado aumento del aparato yuxtaglomerular, que es una manifestación de la actividad farmacodinámica de ramipril. Las ratas, perros y monos toleraron dosis diarias del fármaco de 2; 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos adversos.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del fármaco. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de rata.

La administración de ramipril a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia con dosis de 50 mg/kg/día o superiores.

Numerosas pruebas de mutagenicidad utilizando diferentes sistemas de ensayo no revelaron propiedades mutagénicas o genotóxicas de ramipril.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes con:

• enfermedad cardiovascular aterotrombótica significativa (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
• diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de enfermedad renal:

• nefropatía diabética glomerular incipiente, evidenciada por microalbuminuria;
• nefropatía diabética glomerular avanzada, evidenciada por macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»);
• nefropatía no diabética glomerular avanzada, evidenciada por macroproteinuria
  ≥ 3 g/día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento, o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) (véase la sección «Composición»).

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente inducido por inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II).

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria renal en un riñón único funcional.

Embarazo y planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No se debe administrar ramiprilo a pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

El uso concomitante con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (tasa de filtración glomerular (TFG)
< 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores de la ECA con procedimientos extracorpóreos que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas. El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado debido al riesgo aumentado de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramiprilo debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de Hartil®.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, presentan un riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de una membrana de diálisis alternativa o de otro grupo de antihipertensivos.

La combinación de Hartil® con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal moderada a grave, y no se recomienda en otras categorías de pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de angiotensina II, trimetoprima y sus combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede ocurrir hiperkalemia, por lo que es necesario controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Se debe esperar un aumento del riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden disminuir el efecto antihipertensivo de Hartil®. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el perfil sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles de litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. Se recomienda un control cuidadoso de la glucemia.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo de Hartil®. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de deterioro de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Sal. Un consumo excesivo de sal puede atenuar el efecto hipotensor del medicamento.

Desensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides por picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Trimetoprima o combinación de trimetoprima y sulfametoxazol (cotrimoxazol). En pacientes que toman inhibidores de la ECA junto con la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol, aumenta el riesgo de hiperkalemia.

Inmunosupresores selectivos o inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Puede aumentar el riesgo de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente estos medicamentos, como inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe iniciar este tratamiento con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la neprilisina (NEP). Se han notificado casos de posible aumento del riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la NEP (endopeptidasa neutra), por ejemplo, racecadotril (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema.

Características de uso.

Categorías especiales de pacientes.

Embarazo. No está indicado iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando la continuación del tratamiento con un inhibidor de la ECA/antagonista de los receptores de la angiotensina II sea absolutamente necesaria, las pacientes que planean quedar embarazadas deben ser cambiadas a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar el tratamiento con otro medicamento (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con medicamentos que contienen aliskirén.

Se ha observado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si la terapia con este tipo de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con riesgo particular de hipotensión arterial.

Pacientes con marcado aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En pacientes con un aumento significativo del SRAA existe riesgo de una caída brusca y pronunciada de la presión arterial y deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o un diurético concomitante se administra por primera vez o se aumenta la dosis por primera vez.

Un aumento significativo de la actividad del SRAA que requiera supervisión médica, incluyendo monitoreo constante de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo sanguíneo hacia o desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda función renal operativa;
• con déficit de líquidos o electrolitos, o que puedan desarrollarlo (incluyendo aquellos que reciben diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que se someten a cirugías extensas o que reciben anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente respecto al riesgo de sobrecarga de volumen).

En pacientes con alteraciones de la función hepática, la respuesta al tratamiento con el medicamento Hartil® puede estar potenciada o reducida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave acompañada de edema y/o ascitis, la actividad del sistema renina-angiotensina (SRA) puede estar marcadamente aumentada; por lo tanto, debe tenerse especial precaución durante el tratamiento de estos pacientes.

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere supervisión médica especial.

Pacientes de edad avanzada. Ver sección «Posología y forma de administración».

Intervención quirúrgica. Siempre que sea posible, debe interrumpirse el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), como el ramipril, un día antes de una intervención quirúrgica.

Control de la función renal. La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse en consecuencia, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Es necesario un control especialmente riguroso en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Edema angioneurótico. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico (ver sección «Reacciones adversas»).

El riesgo de edema angioneurótico aumenta en pacientes que reciben simultáneamente otros medicamentos que pueden provocarlo, como inhibidores de la mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina o inhibidores de la neprilisina (NEP) (como el racecadotril).

La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de desarrollarse edema angioneurótico, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento Hartil®. Debe iniciarse tratamiento de emergencia inmediato. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y solo podrá ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Hartil®, se han descrito casos de edema angioneurótico intestinal (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. El uso de inhibidores de la ECA aumenta la probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con el medicamento Hartil®.

Control del equilibrio electrolítico. Hiperkalemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo el medicamento Hartil®, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en plasma (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes que han recibido ramipril, se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, seguido del desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas mayores y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado supresión de la médula ósea.
Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Se recomienda un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el hemograma (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que la hipertensión arterial con baja actividad de renina es más frecuente en pacientes de raza negra.

Tos. Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. Característicamente, la tos es no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que sea provocada por el uso de inhibidores de la ECA.

Lactosa. En caso de intolerancia a la lactosa, debe tenerse en cuenta que cada comprimido de 5 mg contiene 96,47 mg y cada comprimido de 10 mg contiene 193,2 mg de lactosa monohidrato.

Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente «sin sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No está indicado el uso de este medicamento durante el embarazo ni en mujeres que planean quedar embarazadas. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia (ver sección «Propiedades farmacológicas»), no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan, y se debe preferir otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o neonatos prematuros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión arterial como mareo) pueden alterar la capacidad de concentración del paciente y reducir su velocidad de reacción, lo cual puede ser peligroso en situaciones donde estas cualidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto generalmente es posible al inicio del tratamiento o al cambiar de otro tratamiento al medicamento Hartil®. Tras la toma de la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento es para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento Hartil® todos los días a la misma hora. Hartil® puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del medicamento. Las tabletas de Hartil® deben tragarse enteras, con agua. No deben masticarse ni triturarse. Para facilitar la administración adecuada, la tableta puede dividirse en dosis iguales a lo largo de la línea de división.

Información adicional

Dado que no es posible obtener una dosis de 1,25 mg de ramiprilo con las tabletas de Hartil®, para este fin debe utilizarse otro medicamento que contenga ramiprilo.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con Hartil® puede presentarse hipotensión arterial, cuyo desarrollo es más probable en pacientes que reciben simultáneamente diuréticos. En tales casos se recomienda precaución, ya que en estos pacientes puede haber una reducción del volumen sanguíneo circulante total y/o de la cantidad de electrolitos.

Se recomienda suspender el uso del diurético 2–3 días antes de iniciar el tratamiento con Hartil®, si es posible (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se puede suspender el diurético, el tratamiento con ramiprilo debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg de ramiprilo (en la presentación correspondiente). Se debe controlar cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio. La dosificación posterior de ramiprilo debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe ajustarse individualmente según las características del paciente (ver sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Hartil® puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos de diferentes clases (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Dosis inicial. El tratamiento con Hartil® debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg una vez al día (dividiendo la tableta de 5 mg).

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), tras la administración de la dosis inicial puede producirse una reducción importante de la presión arterial. Para estos pacientes, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramiprilo (en la presentación correspondiente), y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (ver sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2–4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de Hartil® es de 10 mg al día. Se recomienda tomar el medicamento una vez al día.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Hartil® es de 2,5 mg (dividiendo la tableta de 5 mg) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de manten游戏副本