Xartil®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE XARTIL®

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

1 compressa contiene ramipril 5 mg o 10 mg;

Sostanze eccipienti: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico, ossido di ferro rosso (E 172) (per compresse da 5 mg), ossido di ferro giallo (E 172) (per compresse da 5 mg).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg – compresse ovali piatte di colore rosa chiaro, senza rivestimento, con faccia bisellata, con possibili inclusioni, con linea di divisione su un lato e sulle superfici laterali, con la marcatura R3, di dimensioni 8,8 x 4,4 mm.

compresse da 10 mg – compresse ovali piatte di colore bianco o quasi bianco, senza rivestimento, con faccia bisellata, con linea di divisione su un lato e sulle superfici laterali, con la marcatura R4, di dimensioni 11,0 x 5,5 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il ramiprilato, metabolita attivo del farmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina, chininasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostritrice attiva angiotensina II, nonché la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato favorisce la riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata mediamente meno pronunciata nei pazienti di razza non caucasica (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Proprietà antiipertensive. La somministrazione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza periferica arteriosa. In generale, non si osservano variazioni significative del flusso plasmatico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione orizzontale che verticale, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antiipertensivo dopo una singola dose si manifesta entro 1-2 ore dall'assunzione orale del farmaco. L'effetto massimo dopo una singola dose viene generalmente raggiunto entro 3-6 ore dall'assunzione orale. L'effetto antiipertensivo persiste per 24 ore.

L'effetto antiipertensivo massimo con trattamento prolungato con ramipril diventa generalmente evidente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l'effetto antiipertensivo si mantiene con terapia prolungata per un periodo di 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non determina un rapido e eccessivo aumento rebound della pressione arteriosa (fenomeno rebound).

Insufficienza cardiaca. In aggiunta alla terapia standard con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è stato dimostrato che il ramipril è efficace nei pazienti con classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA. Il farmaco esercita effetti favorevoli sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Inoltre riduce l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari / nefroprotezione.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) con la partecipazione di oltre 9.200 pazienti che assumevano ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari a seguito di una patologia cardiovascolare aterotrombotica pregressa (presenza anamnestica di malattia coronarica, ictus o malattia dei vasi periferici) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o abitudine al fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto miocardico, morte cardiovascolare e ictus, sia presi singolarmente che in combinazione (endpoint primario combinato).

Tabella 1. Studio HOPE: risultati principali

Durante lo studio MICRO-HOPE, pianificato inizialmente come sottostudio dello studio HOPE, è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al trattamento esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età ≥55 anni (non era previsto un limite superiore di età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno mostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata in 117 (6,5 %) partecipanti trattati con ramipril e in 149 (8,4 %) trattati con placebo, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età 18-70 anni) che presentavano proteinuria lieve (proteine urinarie medie >1 e <3 g/giorno) o grave (≥3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stato dimostrato un beneficio del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione della VFG era inferiore con ramipril rispetto al placebo: -0,54 (0,66) contro -0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra i gruppi era quindi di 0,34 [0,03-0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato (raddoppio della creatinina plasmatica e/o insufficienza renale terminale, necessitando di emodialisi o trapianto renale) rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'effetto del telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril su un endpoint primario globale) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] hanno valutato l'uso di una combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le simili caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettor dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con un inibitore dell'ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di esiti avversi clinici. Nel gruppo aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di scompenso cardiaco in atto o recente dopo infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato avviato 3-10 giorni dopo l'evento di infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, al termine del periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo trattato con ramipril era del 16,9 % rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11-40 %]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali era presente ipertensione arteriosa primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o elevate di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti agli intervalli di dose adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolati in base al peso corporeo. Al termine del periodo di 4 settimane, si è rilevato che ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario (riduzione della pressione arteriosa sistolica), ma riduceva la pressione diastolica alla dose più alta dell'intervallo studiato. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle elevate di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Tale effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco con aumento graduale della dose della durata di 4 settimane, che valutava l'effetto della sospensione del farmaco e a cui hanno partecipato 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali era presente ipertensione arteriosa primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco si è osservato un moderato rimbalzo dell'aumento sia della pressione diastolica che sistolica, ma non è stato statisticamente significativo per il ritorno della pressione ai livelli basali in tutti i gruppi di dose dell'intervallo studiato di ramipril [basse dosi (0,625 mg – 2,5 mg), dosi medie (2,5 mg – 10 mg) o alte dosi (5 mg – 20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro un'ora. In base alla quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di ramiprilato, l'unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Nelle condizioni di somministrazione delle dosi abituali (una volta al giorno), la concentrazione di equilibrio del farmaco nel plasma viene raggiunta al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione.

Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Ramipril viene metabolizzato quasi completamente in ramiprilato, etere dicetopiperazinico, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'escrezione dei metaboliti avviene principalmente per via renale. La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma avviene in più fasi. A causa del potente legame di saturazione all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato è caratterizzato da una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione di dosi ripetute di ramipril una volta al giorno, l'emivita effettiva è di 13-17 ore per dosi di 5-10 mg e più lunga per dosi inferiori di 1,25-2,5 mg. Tale differenza è dovuta alla capacità di saturazione dell'enzima nel legare ramiprilato.

Dopo somministrazione orale di una dose singola, ramipril e il suo metabolita non sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

Pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con compromissione renale, e il clearanc renale di ramiprilato è proporzionalmente correlato al clearanc della creatinina. Ciò determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con danno epatico, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, i livelli di picco di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelli di soggetti con funzione epatica normale.

Allattamento. Dopo somministrazione orale di una singola dose, i livelli di ramipril nel latte materno erano al di sotto del limite di rilevabilità. Tuttavia, l'effetto della somministrazione ripetuta non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma è stata raggiunta entro 2-3 ore. Il clearanc di ramiprilato è fortemente correlato al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e alla dose del farmaco (p<0,001). Il clearanc e il volume di distribuzione aumentavano proporzionalmente all'età dei bambini in ogni gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini si è ottenuta un'esposizione paragonabile a quella negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini si è ottenuta un'esposizione superiore a quella ottenuta con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie trattati con 250 mg/kg/die è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, manifestazione dell'attività farmacodinamica di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di farmaco pari a 2; 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente, senza effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogene del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole alla dose di 50 mg/kg/die e superiori.

Numerosi test di mutagenicità condotti con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell’ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (presenza anamnestica di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete, con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento delle malattie renali:

• incipiente nefropatia diabetica glomerulare, indicata dalla presenza di microalbuminuria;
• avanzata nefropatia diabetica glomerulare, indicata dalla presenza di macroproteinuria, in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»);
• avanzata nefropatia glomerulare non diabetica, indicata dalla presenza di macroproteinuria
  ≥ 3 g/24 ore (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell’infarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento con ramipril inizi più di 48 ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell’ACE (enzima di conversione dell’angiotensina) (vedi sezione «Composizione»).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all’uso di inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II).

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Significativo restringimento bilaterale delle arterie renali o restringimento dell’arteria renale in presenza di un unico rene funzionante.

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o con condizioni emodinamicamente instabili.

L’associazione con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG)
< 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e metodi terapeutici extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associata a un aumento dell’incidenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul sistema RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Combinazioni controindicate. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di Xartil®.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, comportano un rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve valutare l’uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

L’associazione di Xartil® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione renale moderata-grave e non è raccomandata per altre categorie di pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di Xartil®. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare l’emogramma. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Salicati di litio. Gli inibitori dell’ACE possono ridurre l’escrezione del litio, aumentandone la tossicità. È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di litio.

Farmaci antidiabetici, compresa l’insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell’effetto antipertensivo di Xartil®. Inoltre, l’associazione di inibitori dell’ACE con FANS può comportare un rischio aumentato di peggioramento della funzionalità renale e aumento dei livelli ematici di potassio.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l’effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica (ipersensibilizzazione). A causa dell’inibizione dell’ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d’insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Trimetoprim o associazione di trimetoprim e sulfametossazolo (cotrimossazolo). Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE insieme a cotrimossazolo, aumenta il rischio di iperkaliemia.

Immunosoppressori selettivi o inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Può aumentare il rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente tali farmaci, come inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L’inizio di tale terapia deve avvenire con cautela (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Inibitori della neprilisina (NEP). Sono stati segnalati aumenti del rischio di angioedema con l’associazione di inibitori dell’ACE e inibitori della NEP (endopeptidasi neutrale), ad esempio racécadotril (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema.

Caratteristiche particolari di impiego.

Categorie particolari di pazienti.

Gravidanza. È controindicato iniziare il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione (ACE) o antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante la gravidanza. A meno che non sia assolutamente necessario continuare il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti del recettore dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un altro farmaco antipertensivo il cui impiego durante la gravidanza sia ritenuto sicuro. Non appena viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) con farmaci contenenti aliskiren.

È stato osservato che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il duplice blocco del SRAA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la terapia con tale duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere applicata solo sotto stretta supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Nei pazienti con marcato aumento dell’attività del SRAA esiste il rischio di un repentino e significativo abbassamento della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all’inibizione dell’ACE, specialmente se l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o se la dose viene aumentata per la prima volta.

Un marcato aumento dell’attività del SRAA, che richiede monitoraggio medico, inclusa la misurazione continua della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (compresi coloro che assumono diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con scompenso cardiaco, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la risposta al trattamento con Xartil® può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con grave cirrosi epatica associata ad edema e/o ascite, l’attività del sistema renina-angiotensinico (SRA) può essere notevolmente aumentata; pertanto, durante il trattamento di questi pazienti è necessaria particolare cautela.

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessario un particolare monitoraggio medico.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto 1 giorno prima di un intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale.

Edema angioneurotico. È stato osservato edema angioneurotico in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi ramipril (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Il rischio di edema angioneurotico aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare tale reazione, come inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racecadotril).

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l’assunzione di Xartil® deve essere immediatamente interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo completa scomparsa dei sintomi.

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi Xartil® (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi a tossine di insetti e altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, si deve interrompere temporaneamente l’assunzione di Xartil®.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi Xartil®, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore a 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un regolare monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un regolare monitoraggio dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Raramente sono stati osservati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati riportati anche casi di soppressione del midollo osseo. Per rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con alterata funzionalità renale, collageneosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE provocano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un’ipertensione con bassa attività reninica.

Tosse. È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Lattosio. In caso di intolleranza al lattosio, si tenga presente che ogni compressa da 5 mg contiene 96,47 mg e ogni compressa da 10 mg contiene 193,2 mg di lattosio monoidrato.

I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente «senza sodio».

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. L’uso di questo medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull’uso del ramipril durante l’allattamento (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di somministrare questo medicinale alle donne che allattano. È preferibile scegliere altri farmaci il cui impiego durante l’allattamento sia più sicuro, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi da abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono compromettere la capacità di concentrazione e ridurre la prontezza di reazione del paziente, con rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo fenomeno si verifica generalmente all’inizio del trattamento o dopo il passaggio da un altro farmaco a Xartil®. Dopo l’assunzione della prima dose o di un aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e posologia di somministrazione.

Farmaco per somministrazione orale.

Il farmaco Xartil® deve essere assunto quotidianamente alla stessa ora. Xartil® può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le compresse di Xartil® devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate. Per garantire un’appropriata assunzione, la compressa può essere divisa in dosi uguali lungo il solco di divisione.

Informazioni aggiuntive

Poiché non è possibile ottenere una dose di 1,25 mg di ramipril con le compresse di Xartil®, per tale scopo deve essere utilizzato un altro medicinale contenente ramipril.

Pazienti in trattamento con diuretici. All’inizio della terapia con Xartil® può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume circolante totale e/o della quantità di elettroliti.

Si raccomanda, se possibile, di sospendere il diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Xartil® (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con ramipril deve essere iniziato con una dose di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. La successiva titolazione della dose di ramipril deve essere effettuata in base al livello pressorio obiettivo.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Xartil® può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con Xartil® deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno (dividendo la compressa da 5 mg).

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione) e il trattamento deve essere avviato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello pressorio obiettivo; la dose massima di Xartil® è di 10 mg al giorno. Il farmaco deve essere assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Xartil® è di 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento, quindi aumentarla nuovamente dopo 2-3 settimane fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate sulla posologia per i pazienti in trattamento con diuretici).

Trattamento delle malattie renali.

Nel paziente diabetico con microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg), quindi a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Pazienti diabetici con almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Xartil® è di 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera di Xartil® a 5 mg, quindi a 10 mg dopo ulteriori 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria
≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg), quindi a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Insufficienza cardiaca con sintomi clinici.

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stato stabilizzato con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione) al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose di Xartil® deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. 48 ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico, nei pazienti clinicamente e emodinamicamente stabili, deve essere prescritta una dose iniziale di 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg) due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg) non è ben tollerata, deve essere utilizzata una dose di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione) due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg) e poi a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

(Vedi anche le informazioni sopra riportate sulla posologia per i pazienti in trattamento con diuretici).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Se possibile, la dose di mantenimento giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (dividendo la compressa da 5 mg) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L’esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora limitata. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo farmaco, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione) una volta al giorno e di aumentarla con estrema cautela.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione renale dipende dal valore del clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario modificare la dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessario modificare la dose iniziale (2,5 mg/giorno) e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione)/giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti ipertesi in emodialisi: durante l’emodialisi il ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose iniziale è di 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione) al giorno e la dose giornaliera massima è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Xartil® nei pazienti con compromissione epatica deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata più gradualmente a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi deve essere prescritta una dose iniziale più bassa, pari a 1,25 mg di ramipril (nella corrispondente formulazione).

Bambini. L’uso di Xartil® nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non è raccomandato, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia in questa popolazione sono insufficienti.

I dati attualmente disponibili sul ramipril sono descritti nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati».

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio con inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione marcata, shock), bradicardia, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Si deve istituire un trattamento sintomatico e di supporto. Le misure proposte includono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti assorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, compresa la somministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, è scarsamente eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Xartil® comprende dati relativi alla tosse persistente e alle reazioni causate da ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere calcolato con i dati disponibili). In ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Popolazione pediatrica. La sicurezza dell'uso di ramipril è stata valutata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 16 anni in due studi clinici. I risultati hanno mostrato che la natura e la gravità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quelle osservate negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni nei bambini era maggiore rispetto agli adulti, in particolare:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: frequenti (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non frequenti (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nei pazienti adulti.

Congiuntivite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Tremore ed eruzione da orticaria: non frequenti (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e rari (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Il profilo complessivo di sicurezza del ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Ai professionisti sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi caso di reazione avversa attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Zrt. Farmaceutico impianto EGIS, Ungheria.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

1165, Budapest, via Bekényföldi, 118-120, Ungheria.