INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU GLOFTRINID GLOFTRINID

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci mannozolu estrowego kwasu borowego);

po rozcieńczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać farmaceutyczna. Proszek do roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa lub proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodylujące. Inhibitory proteasomów. Bortezomib.

Kod ATC L01X G01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bortezomib jest inhibitorem proteasomów, który hamuje działanie proteasomu 26S o charakterze chymotrypsynopodobnym w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym uczestniczącym w rozkładzie kluczowych białek. Ten szlak odgrywa główną rolę w regulacji obiegu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy oraz do kaskady reakcji prowadzących do apoptozy. Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. Przy stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przetestowanych receptorów i proteaz oraz jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t1/2) wynoszącym 20 minut, co wskazuje na odwracalność hamowania proteasomu przez bortezomib. Bortezomib, hamując proteasom, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym – ale nie ograniczając się – na zmianę białka regulatorowego kontrolującego cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja jest konieczna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka-komórka oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib wykazuje cytotoksyczność wobec wielu typów komórek nowotworowych oraz że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka mniego.

Dane z badań wpływu bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów z szpiczakiem mnym, którzy jednocześnie chorowali na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem mnym i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średnie stężenie maksymalne po pierwszej dawce bortezomibu w osoczu wynosiło odpowiednio 57 ng/ml i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkowaniach średnie stężenie maksymalne bortezomibu w osoczu krwi obserwowano w zakresie od 67 ng/ml do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 ng/ml do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym lub podskórnie w dawce 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnym (n=14 w grupie wewnątrzżylnej oraz n=17 w grupie podskórnej) całkowity wpływ systemowy po powtarzanych dawkach (AUClast) był równoważny dla podania podskórnego i wewnątrzżylnego. Stężenie maksymalne (Cmax) po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było niższe niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności wyniósł 80,18–122,80%.

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnym. Wskazuje to na znaczący rozkład bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniu bortezomibu 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosiło 82,9%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza krwi nie zależała od stężenia.

Metabolizm. W badaniach in vitro z mikrosomami wątroby człowieka oraz z wykorzystaniem wyrażonej kDNA metabolizm bortezomibu zachodził głównie za pomocą enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity bortezomibu po deboronacji są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja. Średni t1/2 bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej eliminowany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 l/h i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz wynosił od 15 l/h do 32 l/h i od 18 l/h do 32 l/h po podaniu kolejnych dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m².

Osobliwe grupy chorych

Zaburzenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w pierwszym cyklu leczenia z udziałem 61 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 mg/m² do 1,3 mg/m².

Lekkie zaburzenia funkcji wątroby nie zmieniały AUC bortezomibu w porównaniu z normalną funkcją wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U tych pacjentów zaleca się korektę dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Zaburzenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: pacjenci bez zaburzeń funkcji nerek (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), z lekkimi zaburzeniami funkcji nerek (CrCL=40–59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowanymi (CrCL=20–39 ml/min/1,73 m², n=9) oraz ciężkimi (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę leku po dializie (n=8). Pacjentom podawano wewnątrznie dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC oraz Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu dwa razy w tygodniu w formie wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczkiem limfoblastycznym lub ostrą białaczką szpikową. Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetycznej wartości klirensu bortezomibu wzrastają wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnie geometryczne (%CV) klirensu wyniosło 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie równowagi wyniosła 834 (39%) l/m², t1/2 – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu o powierzchnię ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu o powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z melphalanem i prednizone w przypadku pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia pierwszej linii).

Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego jako monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej z pegylowanym liposomalnym doksorubicyną lub dexamethasonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii oraz u których przeprowadzono przeszczepienie komórek macierzystych lub którzy nie są kandydatami do przeszczepienia (terapia drugiej linii).

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexamethasonem lub dexamethasonem i talidomidem u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i którzy są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia indukcyjna).

Leczenie chłoniaka osłonkowego w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizone u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub substancję pomocniczą leku. Oste rozlane infiltacyjne choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Gloftrynid – lek cytotoksyczny, dlatego należy zachować ostrożność podczas jego rozpuszczania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawiczek i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich zasad aseptyki podczas manipulacji bortezomibem, ponieważ nie zawiera on konserwantów.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania bortezomibu do opon mózgowo-rdzeniowych. Lek Gloftrynid należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie.

NIE STOSOWAĆ GLOFTRYNIDU DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Procedura prawidłowego usuwania odpadów. Jedynie do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub jego pozostałości należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, nie oczekuje się zmian w ogólnym wykorzystaniu leku u wolnych metabolizatorów tego enzymu.

Badania interakcji leków oceniające wpływ klotrimazolu, potężnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 35% (90% CI [od 1,032 do 1,772]) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów otrzymujących bortezomib w połączeniu z potężnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak klotrimazol, rytonawir).

Badania dotyczące wpływu omeprazolu, potężnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.

W badaniach dotyczących wpływu ryfampycyny, potężnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnej) średnio o 45%. Dlatego jednoczesnego stosowania bortezomibu z potężnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampycyna, karbamazepina, fenytoina, fenylobutyrazyna oraz ekstrakt z zielonego świetlika) nie zaleca się, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.

W tym samym badaniu dexamethason, słabszy induktor CYP3A4, nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki bortezomibu na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływu melphalanu i prednizone na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 21 pacjentów wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 17%. Taki wzrost AUC bortezomibu nie ma znaczenia klinicznego.

W trakcie badań klinicznych u chorych na cukrzycę stosujących doustne leki hipoglikemizujące odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. Pacjenci stosujący doustne leki przeciwcukrzycowe powinni kontrolować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia bortezomibem.

Szczególne środki ostrożności.

Jeśli bortezomib jest stosowany w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami medycznymi dotyczącymi tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy szczególnie zwrócić uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki zapobiegające ciąży.

Stosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne spowodowane przypadkowym wstrzyknięciem bortezomibu do opon mózgowo-rdzeniowych. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem bardzo często może powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod stałą opieką lekarską.

Powikłania hematologiczne. Bardzo często obserwuje się hematologiczną toksyczność (trombocytopenię, neutropenię i anemię) podczas stosowania bortezomibu. W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim oraz w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym pierwotnie chłoniakiem typu mantli, jednym z najczęstszych hematologicznych objawów toksycznych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem nowego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła około 40 % wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 50 % w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantli. U pacjentów z postępującym szpiczakiem nasilenie trombocytopenii było związane z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek < 75 000/μl u 90 % spośród 21 pacjentów liczba płytek była ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14 % < 10 000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek > 75 000/μl tylko u 14 % spośród 309 pacjentów liczba płytek wynosiła ≤ 25 000/μl.

U pacjentów z chłoniakiem typu mantli trombocytopenia ≥ stopnia III występowała częściej w grupie stosującej bortezomib (VcR-CAP) niż w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winryzyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni nasilenia, jak również krwawień co najmniej III stopnia nasilenia, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5 % pacjentów wymagało przetaczania masy osocza bogatej w płytki, w porównaniu do 2,9 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed każdą dawką bortezomibu. Leczenie bortezomibem należy wstrzymać, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melflanem i prednizolonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz czynników ryzyka krwawień.

Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania masy osocza bogatej w płytki, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z chłoniakiem typu mantli obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie stwierdzono kumulatywnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem nowego cyklu. W badaniu klinicznym stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantli czynnik stymulujący kolonie otrzymywało 78 % pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i 61 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zakażenia, należy kontrolować ich pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć możliwość zastosowania czynnika stymulującego granulocyty. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego granulocyty.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań III fazy z udziałem pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (płaskiego półpaśca) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melflan + prednizolon (14 %) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melflan + prednizolon (4 %).

Wśród pacjentów z chłoniakiem typu mantli częstość występowania płaskiego półpaśca wyniosła 6,7 % w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i 1,2 % w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBW). Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy wykonać badanie na HBW u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBW i pacjentów z historią zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu kombinowanym rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępujące wielofocalne zapalenie mózgu (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, prowadzącej do PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, otrzymywali w przeszłości lub równocześnie z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić w różnicowaniu chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML pacjenta należy skierować do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującego PML i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia diagnozy PML leczenie bortezomibem należy przerwać.

Neuropatia obwodowa. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez neuropatii czuciowej obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badań III fazy, w których porównywano dożylne zastosowanie bortezomibu z podskórnym, częstość neuropatii obwodowej II stopnia nasilenia wyniosła 24 % w grupie podskórnej i 41 % w grupie dożylnej. Neuropatia obwodowa III stopnia nasilenia występowała u 6 % pacjentów w grupie podskórnej i u 16 % pacjentów w grupie dożylnej.

W przypadku pojawienia się lub pogorszenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni przejść badanie neurologiczne; może być konieczna korekta dawki, trybu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.

Należy prowadzić regularną kontrolę objawów neuropatii spowodowanych leczeniem oraz przeprowadzać badania neurologiczne u pacjentów, którym stosuje się bortezomib w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy również rozważyć konieczność zmniejszenia dawki bortezomibu lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest wpływanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenie mięśniowe. U pacjentów z drżeniem mięśniowym lub z historią padaczki zgłaszano rzadkie przypadki drżenia mięśniowego. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka drżenia mięśniowego należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Leczenie bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i występuje w całym okresie leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna po zastosowaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/posturalna nie była wyraźnie związana z bolusową infuzją bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z historią utraty przytomności i stosowaniem leków o działaniu hipotensyjnym, a także przy odwodnieniu na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedomdleniowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów stosujących bortezomib. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drżenie mięśniowe, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne, zaburzenia narządu wzroku. W celu potwierdzenia diagnozy wykonuje się skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES leczenie bortezomibem należy przerwać.

Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Zatrzymanie płynu w organizmie może prowadzić do rozwoju objawów i objawów niewydolności serca. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca powinni być pod stałą opieką lekarską.

Badania EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT, którego przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc. U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrego, rozlanego, infiltracyjnego schorzenia płuc o nieznanej etiologii, takie jak zapalenie płuc, zapalenie międzywęzłowe, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały skutek śmiertelny. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania rentgenowskiego w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnych zaburzeń funkcji płuc spowodowanych leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia bortezomibem.

W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym stosowano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji z daunorubicyną i bortezomibem w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło na ARDS na początku cyklu leczenia. Dlatego ten konkretny tryb jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji nie jest zalecany.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby średniego i ciężkiego stopnia stężenie bortezomibu może wzrosnąć, dlatego tym pacjentom należy stosować zmniejszone dawki i dokładnie obserwować objawy toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem równocześnie z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy guza. Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne guza, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza podczas stosowania bortezomibu w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Gloftrynid należy skorygować funkcje wątroby w przypadku ich zaburzeń oraz zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów stosujących doustne środki hipoglikemiczne.

Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartretyda z wysypką i proliferacyjny nefryt kłębuszkowy, występowały rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Ze względu na potencjał genotoksyczny bortezomibu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji i unikać ciąży podczas leczenia bortezomibem oraz przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej powinni stosować skuteczne środki antykoncepcji, należy im zalecić nie zapładniać partnerki podczas stosowania bortezomibu oraz przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortezomib nie jest zalecany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u człowieka, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjentom stosującym bortezomib w połączeniu z talidomidem należy przestrzegać wymogów zapobiegania ciąży (dla dodatkowych informacji patrz instrukcja do medycznego stosowania talidomidu).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobiegania rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia bortezomibem.

Fekundacja

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Stosowanie bortezomibu bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/posturalną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, a w przypadku pojawienia się wymienionych objawów należy unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie bortezomibem należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów onkologicznych, jednak leczenie bortezomibem może być prowadzone również pod nadzorem personelu medycznego z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz sekcja „Środki ostrożności szczególne”).

Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Do wstrzykiwania dożylnego zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 1,0 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, stosując strzykawkę odpowiedniego rozmiaru, bez wyjmowania korka z fiolki. Liofilizat rozpuszcza się w czasie krótszym niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, wartość pH roztworu wynosi 4–7. Przygotowany roztwór należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząsteczek i barwy przed zastosowaniem. Jeśli stwierdzono obecność cząsteczek lub zmianę barwy, roztwór nie powinien być stosowany.

Postępująca szpiczakowa choroba mnogą (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia

Zalecana dawka bortezomibu u dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnej odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie 2 dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii bortezomibem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie bortezomibem należy przerwać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25 % (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m², dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub pojawiają się ponownie przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Bóle neuropatyczne i/lub neuropatia obwodowa *

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej należy zmodyfikować dawkę leku (patrz tabela 1). Pacjentom z ciężką neuropatią w wywiadzie bortezomib należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 1

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia neuropatii spowodowanej bortezomibem

Stopień neuropatii	Zmiana dawki i częstotliwości podawania
I stopień (bezobjawowy; osłabienie lub zanik refleksów ścięgnistych lub parestezje) bez bólu lub utraty funkcji	Dawka i schemat podawania nie wymagają korekty
I stopień z bólem lub II stopień (objawy umiarkowanego nasilenia; ograniczenie czynności instrumentalnej w życiu codziennym)**	Zmniejszyć dawkę do 1 mg/m² lub zmienić schemat leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m² raz w tygodniu
II stopień z bólem lub III stopień (ciężkie objawy; ograniczenie samoobsługiwania się w życiu codziennym)***	Wstrzymać stosowanie bortezomibu do ustąpienia objawów toksyczności. Następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę do 0,7 mg/m² raz w tygodniu
IV stopień (stan zagrożenia życia; wymagane natychmiastowe interwencje) oraz/lub ciężka neuropatia autonomiczna	Przestać stosować bortezomib

* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach faz II i III oraz w okresie pozawytworczym w przypadku szpiczaka mnogiego.

** Instrumentalna aktywność dnia codziennego obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu.

*** Samoopieka obejmuje kąpiel, ubieranie/rozubieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem.

Leczenie skojarzone z pegilowanym liposomalnym doksorubicyną

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podaną dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegilowany liposomalny doksorubicyna podawana jest w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem w formie jednogodzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu bortezomibu.

Należy stosować do 8 cykli takiej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 dodatkowe cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak długo jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.

Leczenie skojarzone z dexametazonem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podaną dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, należy zapoznać się z instrukcją do leku.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w monoterapii, podane powyżej.

Nieleczony szpiczak mnogi u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezyjnych komórek macierzystych

Leczenie skojarzone z melflanem i prednizonem

Bortezomib należy podawać dożylnie lub podskórnie w kombinacji z doustnym melflanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (patrz tabela 2). W cyklach 1–4 bortezomib podaje się 2 razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 bortezomib podaje się 1 raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melflan i prednizon podaje się doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Tabela 2

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z melflanem i prednizonem

Bortezomib 2 razy w tygodniu (cykle 1-4)
Tydzień	1					2			3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m2)	1 dzień	--	--	4 dzień		8 dzień		11 dzień	Przerwa	22 dzień	25 dzień	29 dzień		32 dzień	Przerwa
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1 dzień	2 dzień	3 dzień	4 dzień		--		--	Przerwa	--	--	--		--	Przerwa
Bortezomib 1 raz w tygodniu (cykle 5-9)
Tydzień	1						2		3	4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m2)	1 dzień	--	--	--			8 dzień		Przerwa	22 dzień			29 dzień		Przerwa
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1 dzień	2 dzień	3 dzień		4 dzień		--		Przerwa	--			--		Przerwa

M – melphalan, P – prednizon.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia leczenia skojarzonego melphalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

liczba płytek krwi ≥ 70×10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0×10⁹/l; toksyczność pozahematologiczna wróciła do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 3

Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w połączeniu z melphalanem i prednizonem

Toxiczność	Zmiana dawki lub przerwanie leczenia
Toxiczność hematologiczna w cyklu: jeśli w poprzednim cyklu wystąpiła przedłużona neutropenia lub trombocytopenia stopnia IV lub trombocytopenia z krwawieniem	W następnym cyklu rozważyć zmniejszenie dawki melphalanu o 25%
jeśli liczba płytek krwi ≤ 30×109/l lub bezwzględna liczba neutrofili ≤ 0,75×109/l w dniu podania bortezomibu (z wyjątkiem dnia 1)	Odłożyć podanie dawki bortezomibu
jeśli w cyklu pominięto kilka dawek bortezomibu (≥ 3 dawki w schemacie podawania 2 razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki w schemacie podawania 1 raz w tygodniu)	Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o jeden stopień (z 1,3 mg/m2 do 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2)
Toxiczność niehematologiczna ≥ stopnia III	Leczenie bortezomibem należy przerwać do czasu ustąpienia objawów do stanu wyjściowego lub do stopnia I. Następnie bortezomib można ponownie podawać z dawką zmniejszoną o jeden stopień (z 1,3 mg/m2 do 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2). W przypadku bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej zależnych od bortezomibu należy wstrzymać się z podawaniem i/lub dostosować dawkę bortezomibu zgodnie z tabelą 1.

W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat melphalanu i prednizonu należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków.

Nieleczona szpiczasta plazmocytoza u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z dexametazonem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 40 mg w dniu 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się stosowanie 4 cykli leczenia w tej kombinacji.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 40 mg w dniu 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Talidomid stosuje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu; dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).

Zaleca się 4 cykle leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się wykonanie dodatkowo 2 cykli terapii.

Tabela 4

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczastą plazmocytozą kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego

B+Dx	Cykle 1-4
	Tydzień	1		2		3
	B (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4		Dzień 8, 11		Przerwa
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4		Dzień 8, 9, 10, 11		-
B+ Dx+T	Cykl 1
	Tydzień	1	2		3		4
	B (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11		Przerwa		Przerwa
	T (50 mg)	Codziennie	Codziennie		-		-
	T (100 mg)ᵃ	-	-		Codziennie		Codziennie
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11		-		-
	Cykle 2-4ᵇ
	B (1,3 mg/m2)	Dzień 1,4	Dzień 8, 11		Przerwa		Przerwa
	T (200 mg)ᵃ	Codziennie	Codziennie		Codziennie		Codziennie
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11		-		-

B = bortezomib, Dx = dexametazon, T = talidomid.

a – Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b – Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Rekomendacje dotyczące korekty dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia

W przypadku korekty dawki w przypadku wystąpienia neuropatii, należy odnieść się do zaleceń dotyczących korekty dawki przy stosowaniu bortezomibu w monoterapii.

W razie potrzeby stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, informacje dotyczące korekty dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach do tych leków.

Nieleczona chłoniak osłonkowy

Kombinowana terapia z rytymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom (schemat leczenia VcR-CAP)

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Zaleca się 6 cykli leczenia. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy wykazana w trakcie 6. cyklu, zaleca się wykonanie 2 dodatkowych cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid – 750 mg/m², doksorubicyna – 50 mg/m².

Prednizone podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w 1., 2., 3., 4. i 5. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem.

Rekomendacje dotyczące korekty dawkowania u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl oraz bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl, liczba płytek ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony, poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl, toksyczność pozaszpikowa wróciła do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozaszpikowej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem bortezomibu lub toksyczności szpikowej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące korekty dawek znajdują się w tabeli 5.

W leczeniu toksyczności szpikowej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytek w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 5

Korekta dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym

Toxiczność	Zmiana dawki lub wstrzymanie leczenia
Toxiczność hematologiczna
Neutropenia ≥ stopień III towarzysząca gorączce, neutropenia stopnia IV trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 komórek/μl.	Należy wstrzymać leczenie bortezomibem na okres do 2 tygodni, aż do odzyskania całkowitej liczby neutrofili ≥ 750 komórek/μl oraz liczby płytek krwi ≥ 25 000 komórek/μl. Jeśli po tym czasie nie nastąpi złagodzenie objawów toksyczności (parametry krwi nie wróciły do wartości wskazanych powyżej), należy odstawić bortezomib. Jeśli toksyczność ustąpi (całkowita liczba neutrofili odzyska wartość ≥ 750 komórek/μl, a liczba płytek krwi ≥ 25 000 komórek/μl), leczenie bortezomibem można wznowić z obniżeniem dawki o jeden stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²).
Jeśli liczba płytek krwi jest < 25 000 komórek/μl lub całkowita liczba neutrofili < 750 komórek/μl w dniu podania bortezomibu (z wyjątkiem dnia pierwszego w każdym cyklu leczenia).	Odłożyć podanie dawki bortezomibu.
Toxiczność niehematologiczna ≥ stopień III związana z podawaniem bortezomibu.	Leczenie bortezomibem należy wstrzymać do złagodzenia objawów co najmniej do stopnia II nasilenia. Następnie bortezomib można ponownie podawać z obniżoną dawką o jeden stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). W przypadku neuropatycznego bólu i/lub neuropatii obwodowej zależnej od bortezomibu należy wstrzymać i/lub dostosować dawkę bortezomibu zgodnie z tabelą 1.

Jeśli bortezomib jest stosowany w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków w celu uzyskania informacji na temat korekty ich dawek w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Do chwili obecnej nie ma danych wskazujących na konieczność korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonymi szpiczastym mnogim, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących korekty dawki dla tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma komórek osłonkowych, u 42,9 % pacjentów wiek wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % pacjentów ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie bortezomibem należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Tabela 6

Zalecenia dotyczące zmiany dawek początkowych bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Stopień zaburzenia funkcji wątroby*	Poziom bilirubiny	Poziom AST	Korekta dawki początkowej
Lekki	≤ 1,0x ULN	> ULN	Nie jest wymagana
Lekki	> 1,0x–1,5x ULN	dowolny	Nie jest wymagana
Umiarkowany	> 1,5x–3x ULN	dowolny	Zmniejszenie dawki bortezomibu do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia. Kolejne zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² w zależności od tolerancji leku.
Ciężki	> 3x ULN	dowolny

AST – aspartaminotransferaza; UZN – górna granica normy.

*Na podstawie klasyfikacji zespołu ds. zaburzeń funkcji narządów Narodowego Instytutu Onkologii stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Niewydolność nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego korekta dawek nie jest wymagana dla tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Sposób stosowania

Lek Gloftrynid 1 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwania dożylnego.

Gloftrynid 3,5 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, przeznaczony do wstrzykiwania dożylnego lub podskórnego.

Gloftrynid nie można podawać innymi sposobami. Przypadkowe podanie do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych prowadziło do skutku śmiertelnego.

Wstrzykiwanie dożylne

Gloftrynid 1 mg, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwania dożylnego. Otrzymany roztwór należy podać bezpośrednio po przygotowaniu w formie 3-5-sekundowej bolusowej wstrzyknięcia dożylnego przez obwodowy lub centralny kaniulę dożylną, którą po wstrzyknięciu należy przepłukać 0,9 % roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań. Między podaniem kolejnych dawek leku Gloftrynid musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci (do 18 roku życia). Dane dostępne obecnie są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie

U pacjentów przedawkowanie przekraczające zalecaną dawkę o więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.

Nieznany jest specyficzny antydotum na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia wlewową, leki wazopresyjne i/lub leki inotropowe) oraz temperatury ciała.

Niepożądane działania.

Do ciężkich niepożądanych działań podczas leczenia bortezomibem zdarzają się rzadko: zatrzymanie akcji serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany płuca typu dyfuzyjnego, rzadko – neuropatia autonomiczna. Najczęstsze niepożądane działania podczas leczenia bortezomibem to nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, spadek apetytu, duszność, wysypka, ognisto, mialgia.

Chłoniak plazmocytowy

Niepożądane działania wymienione w tabeli 7 uważane są za możliwe powikłania związane z zastosowaniem bortezomibu. Dane te oparte są na zestawionych informacjach od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano w leczeniu chłoniaka plazmocytowego u 3974 pacjentów.

Niepożądane działania pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane uporządkowano według stopnia nasilenia. Do tabeli włączono również niepożądane działania, których nie zaobserwowano podczas badań klinicznych, ale o których zgłaszano w okresie postmarketingowym.

Tabela 7

Niepożądane działania u pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych oraz wszystkie niepożądane działania zgłoszone w okresie postmarketingowym niezależnie od wskazań

Układ narządów	Częstość	Reakcja niepożądane
Infekcje i inwazje	Często	Opryszcz zgonowy (w tym rozsiane i z powikłaniami okulistycznymi), zapalenie płuc, opryszcz zwykły, infekcja grzybicza*
	Niekoniecznie	Infekcja, infekcja bakteryjna, infekcje wirusowe, sepsa (w tym szok septyczny), zapalenie oskrzeli i płuc, infekcja wirusem opryszczu#, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane wirusem opryszczu#, bakteriemia (w tym stafilokokowa), jaskra, grypa, zapalenie tkanki podskórnej, infekcje związane z urządzeniem do podania, infekcja skóry, infekcje uszu, infekcja gronkowcowa, infekcja zębowa*
	Rzadko	Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (w tym bakteryjne), infekcja wirusem Epsteina-Barra, opryszcz narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, zespół zmęczenia po wirusie
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym cysty i polipy)	Rzadko	Złośliwy nowotwór, białaczka plazmocytowa, rak komórkowy nerek, przerost nowotworowy, grzybica, łagodny nowotwór*
Z boku układu krwi i chłonnego	Bardzo często	Trombocytopenia, neutropenia, anemia*
	Często	Leukopenia, limfopenia
	Niekoniecznie	Pancytopenia, gorączkowa neutropenia, koagulopatia, leukocytoza*, chłoniak, anemia hemolityczna#
	Rzadko	Zespół rozsianej wewnątrzkrwotocznej krzepliwości, trombocytoza*, zespół zwiększonej lepkości krwi, trombocytopenia, mikroangiopatia zakrzepnicza (w tym z krwawieniem małopłytkowym), inne choroby krwi i narządów krwiotwórczych, krwawiczy diateza, infiltracja limfocytarna
Z boku układu odpornościowego	Niekoniecznie	Przyśpieszony obrzęk naczynioruchowy#, nadwrażliwość*
	Rzadko	Szok anafilaktyczny, amyloidoza, reakcje immunokompleksowe typu III
Z boku układu endokrynnego	Niekoniecznie	Zespół Cushinga, nadczynność tarczycy, zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego
	Rzadko	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metaboliczne	Bardzo często	Spadek apetytu
	Często	Odewodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, zaburzenia poziomu glukozy we krwi, hipokalcemia, zaburzenia poziomu enzymów*
	Niekoniecznie	Zespół lizy nowotworu, pogorszenie stanu pacjentaª, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hiper-natremia, odchylenie poziomu kwasu moczowego, cukrzyca, zatrzymanie płynu
	Rzadko	Hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hiperwolemia, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia*, zaburzenia metaboliczne, niedobór witamin z grupy B, niedobór witaminy B12, podagra, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu
Z boku psychiki	Często	Zaburzenia nastroju i uczuć, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu*
	Niekoniecznie	Zaburzenia psychiczne, halucynacje, zaburzenia psychiczne, dezorientacja, pobudzenie
	Rzadko	Mysli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, spadek libidum
Z boku układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia, neuropatia obwodowa czuciowa, dyzestezja, neuralgia*
	Często	Neuropatia ruchowa, utrata przytomności (w tym omdlenie), zawroty głowy, dysgezja, letargia, ból głowy
	Niekoniecznie	Drgawki, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji i równowagi, utrata pamięci (bez demencji), encefalopatia, odwracalny zespół encefalopatii tylnej#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, neuralgia poherpetyczna, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, ischias, zaburzenia uwagi, zaburzenia odruchów*, parosmia
	Rzadko	Krwotok do mózgu, krwotok śródczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przejściowy napad niedokrwienia mózgu, śpiączka, zaburzenia układu nerwowego współczulnego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwu czaszkowego, porażenie, osłabienie*, stan przedomdleń, zespół uszkodzenia pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, nadpobudliwość psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne zaburzenia poznawcze, dysfunkcje motoryczne, inne zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinotok, hipotonia, zespół Guillaina-Barré#, demielinizująca polineuropatia#
Z boku narządów wzroku	Często	Obrzęk oczu, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek*
	Niekoniecznie	Krwotoki oczne, infekcje powiek, chalazjon#, zapalenie powiek#, zapalenie oczu, podwójne widzenie, suchość oczu, podrażnienie oczu*, ból oczu, zwiększone łzawienie, wydzielina z oczu
	Rzadko	Uszkodzenie rogówki, wypukłość gałki ocznej, zapalenie siatkówki, skotoma, inne choroby oczu (i powiek), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, fotofobia, fotopsje, neuropatia nerwu wzrokowego#, różne stopnie zaburzeń widzenia (aż do ślepoty)
Z boku narządów słuchu i przedsionka	Często	Vertigo*
	Niekoniecznie	Dysakuzja (w tym szumy), osłabienie słuchu (aż do głuchoty), dyskomfort w uszach
	Rzadko	Krwotok z ucha, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne choroby ucha
Z boku serca	Niekoniecznie	Otoczenie serca#, szok kardiopulmonalny, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, uczucie kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym z wylewem do osierdzia), kardiomiopatia, dysfunkcja komór*, bradykardia
	Rzadko	Trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny), trzepotanie-machanie, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia zastawek serca*, niedostateczność tętnicy wieńcowej, zatrzymanie węzła zatokowego
Z boku naczyń	Często	Hipotonia, hipotonia ortostatyczna, nadciśnienie
	Niekoniecznie	Zaburzenia krążenia mózgowego#, zakrzepica żył głębokich, krwawienie, zapalenie żył (w tym powierzchowne), kolaps naczyniowy (w tym szok hipowolemiczny), zapalenie żył, przypływy krwi, krwiak (w tym okołonerkowy), zaburzenia krążenia obwodowego, zapalenie naczyń, zaczerwienienie (w tym oczne)
	Rzadko	Embolia naczyń obwodowych, obrzęk limfatyczny, bladość, erytromelalgia, rozszerzenie naczyń, wybielenie naczyń, niewydolność żylna
Z boku układu oddechowego	Często	Niedostateczność oddechowa, krwawienie z nosa, infekcja dróg oddechowych dolnych/górnych, kaszel*
	Niekoniecznie	Embolia płucna, wylew do opłucnej, obrzęk płuc (w tym ostry), krwotok wewnątrzalwolarny#, skurcz oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc, hipoksemia, pogorszenie przepływu powietrza, hipoksja, zapalenie opłucnej, kichanie, rzężenie, dysfonia, świsty oddechowe
	Rzadko	Niewydolność płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, apnea, napięciowe zapalenie opłucnej, nadciśnienie płucne, krwawienie z płuc, nadwentylacja płuc, ortopnea, zapalenie płuc, oddechowy alkaloz, tachypnea, włóknienie płuc, zaburzenia oskrzelowe*, hipokapnia, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc, uczucie ściskania w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie z dróg oddechowych górnych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy dróg oddechowych górnych
Z boku układu pokarmowego	Bardzo często	Światłość i wymioty, biegunka, zaparcia
	Często	Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych), dyspepsja, zapalenie jamy ustnej, wzdęcia brzucha, ból gardła i jamy ustnej, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i w okolicy śledziony), choroby jamy ustnej*, wzdęcia
	Niekoniecznie	Zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), wymioty z domieszką krwi, obrzęk warg, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus), dyskomfort brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelita, zapalenie żołądka, krwawienia z dziąseł, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy (w tym spowodowane Clostridium difficile), zapalenie jelita ischemiczne#, zapalenie przewodu pokarmowego, dysfagia, zespół drażliwego jelita, inne zaburzenia przewodu pokarmowego, obleczenie języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, choroby gruczołów ślinowych*
	Rzadko	Ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kał kamień, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego, przerost dziąseł, megakolon, wydzieliny z odbytu, pęcherzyki w gardle*, ból warg, zapalenie przyzębia, pęknięcie odbytu, zmiana rytmu wypróżnień, proktalgia, nietypowe wypróżnienia
Z boku układu wątrobowo-pęcherzykowego	Często	Zaburzenia poziomu enzymów wątrobowych*
	Niekoniecznie	Toxyczność wątroby (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, zastój żółci
	Rzadko	Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zespół Budda-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok do wątroby, kamica żółciowa
Z boku skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, swędzenie, rumień, suchość skóry
	Niekoniecznie	Erytema wielopostaciowe, pokrzywka, ostrze ogniste gorączkowe neutrofilowe, toksyczne wysypki skórne, toksyczny epidermalny nekroliz#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry, choroby włosów, plamica, siniaki, podrażnienie skóry, purpura, zgrubienie skóry, łuszczycy, nadpotliwość, potliwość nocna, odleżyny#, trądzik, pęcherze, zaburzenia skóry
	Rzadko	Reakcje skórne, infiltracja limfocytarna Jessnera, zespół erytrodyzestezji podeszwy i dłoni, krwotok podskórny, siatkowate przebarwienia, induracja skóry, grudka, reakcje fotosensytywne, seborzea, zimny pot, zaburzenia skóry, erytroza, owrzodzenia skóry, choroby paznokci
Z boku układu ruchu	Bardzo często	Ból mięśniowo-szkieletowy*
	Często	Skurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie mięśni
	Niekoniecznie	Drżenie mięśni, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatia, uczucie ciężkości
	Rzadko	Rabdomyoliza, zespół stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wylew do stawu, ból żuchwy, choroby kości, infekcje i zapalenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej*, torbiel nadtorebowa
Z boku nerek i układu moczowego	Często	Niewydolność nerek*
	Niekoniecznie	Ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, infekcje dróg moczowych, objawy i dolegliwości układu moczowego, hematuria, zatrzymanie moczu, zaburzenia oddawania moczu, białkomocz, azotemia, oliguria, polakiuria
	Rzadko	Podrażnienie pęcherza moczowego
Z boku układu rozrodczego i gruczołów mlekowych	Niekoniecznie	Krwawienie z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji
	Rzadko	Zaburzenia jąder*, zapalenie prostaty, zaburzenia gruczołów mlekowych u kobiet, uczucie tkliwości przydatków jąder, zapalenie przydatków jąder, ból w okolicy miednicy, owrzodzenia warg sromowych
Wrodzone, rodzinne i genetyczne zaburzenia	Rzadko	Aplazja, wady przewodu pokarmowego, ichtióza
Ogólne powikłania i reakcje w miejscu podania	Bardzo często	Podwyższona temperatura ciała*, zmęczenie, osłabienie
	Często	Obrażenia (w tym obwodowe), dreszcze, ból, gorączka
	Niekoniecznie	Zaburzenia ogólnego stanu zdrowia, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, choroby błony śluzowej, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, ekstrawazacja, powikłania związane z cewnikiem, uczucie pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból związany z wstrzyknięciem*
	Rzadko	Śmiertelny skutek (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu podania, przepuklina (w tym przełykowa), zaburzenia gojenia, zapalenie, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, bolesność, owrzodzenie, podrażnienie, ból niekardiogenny za mostkiem, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, uczucie ciała obcego
Zmiany parametrów laboratoryjnych	Często	Spadek masy ciała
	Niekoniecznie	Wzrost bilirubiny we krwi, odchylenie poziomu białek od normy, przyrost masy ciała, odchylenie w badaniu krwi*, wzrost białka C-reaktywnego
	Rzadko	Odchylenie od normy gazów we krwi, odchylenie na EKG (w tym wydłużenie odcinka QT), odchylenie od normy międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego, wzrost kwasowości żołądka, wzrost stopnia agregacji płytek krwi, wzrost poziomu troponiny I, wykrycie wirusa w reakcjach serologicznych, odchylenie w badaniu moczu*
Powikłania proceduralne	Niekoniecznie	Upadki, dezorientacja
	Rzadko	Reakcje przetaczania, złamania, drżenie, uraz twarzy, uszkodzenia stawów, oparzenia, pęknięcia skóry, ból proceduralny, urazy promieniowe
Procedury chirurgiczne i medyczne	Rzadko	Aktywacja makrofagów

* Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.

Dane z okresu po wprowadzeniu leku na rynek.

ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała powyżej 5 %, obniżenie apetytu, złe odżywianie i brak aktywności fizycznej, często związane z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją układu odpornościowego i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą ani zespołem; raczej reprezentuje niemiespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.

Lymphoma centrozaropiałkowa

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z limfomą centrozaropiałkową, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (BR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice podano poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (<1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania tych zdarzeń w obu grupach leczenia sugeruje, że nie są one związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z limfomą centrozaropiałkową wiązało się z występowaniem o ≥ 5 % częstszych reakcji hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), przypadków neuropatii obwodowej sensorycznej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane występujące z częstością ≥ 1 %, o podobnym lub wyższym nasileniu w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które mogły lub prawdopodobnie były związane z lekami wchodzącmi w skład terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Wymieniono również reakcje niepożądane, które występowały w grupie leczonej według schematu VcR-CAP i które według oceny badaczy mogły lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, w oparciu o doświadczenie z jego stosowania w badaniach u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 8

Reakcje niepożądane u pacjentów z limfomą centrozaropiałkową leczonych według schematu BR-CAP w badaniu klinicznym

Układ narządów	Częstotliwość	Reakcja niepożądana
Infekcje i inwazje	Bardzo często	Świąd*
	Często	Sepsa (w tym szok septyczny), ognistość (w tym rozsiana i z powikłaniami okulistycznymi), infekcja wirusem herpes, infekcje bakteryjne, infekcje górnych/dolnych dróg oddechowych, infekcja grzybicza, zwykły herpes
	Nieczęsto	Zapalenie wątroby typu B, infekcje*, zapalenie oskrzeli i płuc
Z boku układu krwi i limfatycznego	Bardzo często	Trombocytopenia, febrylne neutropenie, neutropenia, leukopenia, anemia, limfopenia*
	Nieczęsto	Pancytopenia*
Z boku układu odpornościowego	Często	Nadwrażliwość*
	Nieczęsto	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metaboliczne	Bardzo często	Obniżenie apetytu
	Często	Hipokaliemia, zaburzenia poziomu glukozy we krwi, hiponatremia, cukrzyca, zatrzymanie płynu
	Nieczęsto	Zespół lizy guza
Z boku psychiki	Często	Zaburzenia snu*
Z boku układu nerwowego	Bardzo często	Obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, neuralgia
	Często	Neuropatia, neuropatia ruchowa, utrata przytomności (w tym omdlenia), encefalopatia, zawroty głowy, dysgezja*, neuropatia autonomiczna
	Nieczęsto	Zaburzenia układu nerwowego współczulnego
Z boku narządów wzroku	Często	Zaburzenia wzroku*
Z boku narządów słuchu i narządu przedsionkowego	Często	Dysakuzyja (w tym szumy w uszach)*
	Nieczęsto	Zawroty głowy*, osłabienie słuchu (aż do głuchoty)
Z boku serca	Często	Migotanie serca (w tym przedsionkowe), arytmia, niewydolność serca (w tym lewokomorowa i prawokomorowa), niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór*
	Nieczęsto	Zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny)
Z boku naczyń	Często	Wysokie ciśnienie krwi, niskie ciśnienie krwi, hipotensja ortostatyczna
Z boku układu oddechowego	Często	Oddychanie, kaszel, hicki
	Nieczęsto	Ostre zespoły oddechowe, zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Z boku układu pokarmowego	Bardzo często	Światłość i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia
	Często	Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych), wzdęcia brzucha, niestrawność, ból gardła i jamy ustnej, zapalenie żołądka, owrzodzenia jamy ustnej, dyskomfort brzucha, dysfagia, zapalenie przewodu pokarmowego, ból brzucha (w tym ból przewodu pokarmowego i ból w okolicy śledziony), choroby jamy ustnej*
	Nieczęsto	Wątrobowo-żółciowy (w tym spowodowany Clostridium difficile)*
Z boku układu wątrobowo-żółciowego	Często	Wątrobowość (w tym zaburzenia wątroby)
	Nieczęsto	Niewydolność wątroby
Z boku skóry i tkanek podskórnych	Bardzo często	Choroby włosów*
	Często	Świąd, zapalenie skóry, wysypka*
Z boku układu mięśniowo-szkieletowego	Często	Skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn
Z boku nerek i układu moczowego	Często	Infekcje dróg moczowych*
Powikłania ogólne i reakcje w miejscu podania	Bardzo często	Piroksja*, zmęczenie, osłabienie
	Często	Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu zastrzyku, gorączka
Zmiany parametrów laboratoryjnych	Często	Wysoki poziom bilirubiny we krwi, odchylenie poziomu białka od normy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

*Grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reaktywacja wirusa ospy pospolitej

Chłoniak plazmacytowy

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melfalanem i prednizonem. Częstość wystąpienia ospy pospolitej w tej grupie wynosiła 17 % u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak typu mantle (MCL)

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 57 % pacjentów leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu BcR-CAP. Ospa pospolita w tej grupie występowała u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja oraz zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBV)

Chłoniak typu mantle (MCL)

Zakażenia wirusem zapalenia wątroby B zakończone śmiercią donoszono u 0,8 % pacjentów (n=2) w grupie otrzymującej leczenie według schematu R-CHOP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrysztyna i prednizon) oraz u 0,4 % pacjentów (n=1) leczonych bortezomibem w ramach skojarzonego leczenia według schematu BcR-CAP (rytuximab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania zapalenia wątroby B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie BcR-CAP vs. 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa w trakcie leczenia skojarzonego

Chłoniak plazmacytowy

W trakcie badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).

Tabela 9

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN

Wskaźniki neuropatii obwodowej	IFM-2005-01		MMY-3010
Wskaźniki neuropatii obwodowej	VDDx (N=239)	BDx (N=239)	TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Częstość PN (%)
Wszystkie stopnie PN	3	15	12	45
≥ II stopień PN	1	10	2	31
≥ III stopień PN	<1	5	0	5
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	<1	2	1	5

VDDx=winchrystyna, doksorubicyna, dexametazon; BDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomida, dexametazon;

BTDx=bortezomib, talidomida, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Tabela 10

Częstotliwość występowania neuropatii obwodowych (PN) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z limfoma komórek osłonkowych według stopnia toksyczności oraz potrzeby przerwania leczenia z powodu PN

Wskaźniki neuropatii obwodowej	BR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Częstotliwość NP (%)
Wszystkie stopnie NP	30	29
≥ II stopień NP	18	9
≥ III stopień NP	8	4
Przerwanie leczenia z powodu NP (%)	2	<1

BR-CAP = bortezomib, rytyzuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP = rytyzuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrystyna i prednizolon; PN = neuropatia obwodowa.

Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową czuciową, neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową oraz neuropatię obwodową czuciowo-ruchową.

Pacjenci w podeszłym wieku z chłoniakiem pierścieniowatym

W grupie leczonej według schematu BR-CAP 42,9 % pacjentów miało wiek 65–74 lat, a 10,4 % pacjentów – ≥ 75 lat. Choć pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali stosowanie obu schematów leczenia, wskaźnik częstości poważnych działań niepożądanych wyniósł 68 % w grupie BR-CAP w porównaniu do 48 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórny

W trakcie badania fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu III stopnia lub wyższym była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerwania leczenia bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu brzucha, bólu dolnego brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowej była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Również częstość występowania neuropatii obwodowej III stopnia lub wyższej była niższa o 10 %, a częstość przerwania terapii z powodu neuropatii obwodowej była niższa o 8 %.

U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów.

U 2 pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość przypadków zgonów podczas leczenia wyniosła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożylnego. Częstość zgonów z powodu postępu choroby w grupie podawania podskórnego wyniosła 18 %, w grupie podawania dożylnego – 9 %.

Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu zastosowania bortezomibu jako leczenia powtórnego z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

Zamknięty fiolka

3 lata.

Przygotowany roztwór

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w warunkach użytkowania przez 8 godzin w temperaturze 25 °C/60 % wilgotności w ciemności, zarówno w fiolce, jak i w strzykawce polipropylenowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczania/rozpuszczania nie wyklucza ryzyka zakażenia mikrobiologicznego, lek należy zastosować natychmiastowo. Jeśli nie zostanie użyty natychmiastowo, czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiadają użytkownikowi.

Warunki przechowywania.

Fiolkę należy przechowywać w zewnętrznej tekturowej opakowaniu w celu uniknięcia kontaktu ze światłem. Ten lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych podczas przechowywania.

Aby uzyskać informacje dotyczące warunków przechowywania po rozcieńczeniu leku, patrz sekcja „Okres ważności”.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ten lek nie może być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wskazane w sekcji „Sposób stosowania i dawki” („Instrukcja przygotowania roztworu”).

Opakowanie.

1 mg proszku do roztworu do wstrzykiwań w szklanej fiolce z gumową przeciwną i pokrywką otwieraną.

Każda tekturowa puszka zawiera jedną fiolkę do użytku jednorazowego.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.