Gloftrinid
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLOFTRINID
Composición:
Principio activo: bortezomib;
1 frasco contiene 1 mg de bortezomib (en forma de éster borónico de manitol);
tras la reconstitución, 1 ml de solución para inyecciones intravenosas contiene 1 mg de bortezomib;
Sustancia auxiliar: manitol (E 421).
Forma farmacéutica. Polvo para solución para inyecciones.
Propiedades físicas y químicas principales: masa o polvo de color blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib.
Código ATC: L01X G01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción. Bortezomib es un inhibidor de las proteasomas que suprime la actividad tipo quimotripsina de la proteasoma 26S en células de mamíferos. La proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición de la proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y una cascada de reacciones que conducen al apoptosis. Bortezomib es altamente selectivo frente a la proteasoma. A una concentración de 10 µM, bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para la proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición de la proteasoma se calculó in vitro; bortezomib se disocia de la proteasoma con una semivida (t1/2) de 20 minutos, demostrando así que la inhibición de la proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir la proteasoma, bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición de la proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y supervivencia celular, angiogénesis, interacción célula-célula y metástasis. En el mieloma múltiple, bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microambiente de la médula ósea.
Los estudios experimentales han demostrado que bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más sensibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, bortezomib ralentiza el crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.
Los datos de estudios in vitro, ex vivo y modelos animales indican que bortezomib aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica avanzada y que recibieron tratamiento con bortezomib.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma de la primera dosis de bortezomib fue de 57 ng/ml y 112 ng/ml, respectivamente. En administraciones posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 ng/ml y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 ng/ml y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².
Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea a la dosis de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n=14 en el grupo intravenoso y n=17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea y la intravenosa. La concentración máxima (Cmax) tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La razón geométrica media de AUClast fue de 0,99, con un intervalo de confianza del 90 % comprendido entre 80,18-122,80 %.
Disposición. El volumen medio de distribución (Vd) de bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01-1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 82,9 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.
Metabolismo. En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y cDNA expresada, el metabolismo de bortezomib se lleva a cabo principalmente por las enzimas del citocromo P450: 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal del metabolismo es la deboronación, que produce dos metabolitos, los cuales posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores de la proteasoma 26S.
Eliminación. La semivida media (t1/2) de bortezomib tras administración repetida oscila entre 40 y 193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento sistémico medio fue de 102 l/h y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y varió entre 15 l/h y 32 l/h, y entre 18 l/h y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.
Grupos especiales de pacientes.
Alteraciones de la función hepática. El impacto de las alteraciones de la función hepática sobre la farmacocinética de bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento, con 61 pacientes, principalmente con tumores sólidos y diferentes grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 mg/m² y 1,3 mg/m².
Las alteraciones leves de la función hepática no modificaron el AUC de bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios del AUC de bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas y graves. Para estos pacientes se recomienda ajuste de dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.
Alteraciones de la función renal. Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diferentes grados de función renal, agrupados según el aclaramiento de creatinina (CrCL): pacientes sin alteraciones renales (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), con alteraciones leves (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), moderadas (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) y graves (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n=8). Se administró bortezomib por vía intravenosa en dosis de 0,7-1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición a bortezomib (AUC y Cmax ajustados por dosis) fue comparable en todos los grupos.
Edad. Los parámetros farmacocinéticos de bortezomib se evaluaron tras la administración de bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a la dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de bortezomib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m² y la semivida (t1/2) fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de bortezomib. Los valores de aclaramiento de bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con melfalano y prednisona, en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y para quienes no es posible realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de primera línea).
Tratamiento del mieloma múltiple progresivo, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona, en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos al trasplante (terapia de segunda línea).
Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida, en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).
Tratamiento del linfoma de células del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, en pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Enfermedades pulmonares infiltrativas difusas agudas o enfermedad pericárdica aguda.
Cuando se utilice bortezomib en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.
Precauciones especiales.
Advertencias generales. Gloftrinid es un medicamento citotóxico, por lo que debe tenerse precaución durante su disolución y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.
Debe observarse estrictamente la técnica aséptica adecuada durante las manipulaciones con bortezomib, ya que este no contiene conservantes.
Se han notificado casos fatales debidos a la administración intratecal errónea de bortezomib. El medicamento Gloftrinid debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea.
NO ADMINISTRAR GLOFTRINID POR VÍA INTRATECAL.
Procedimiento adecuado de eliminación. Solo para uso individual. El medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de los isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene escasa influencia sobre el metabolismo del bortezomib, no se espera un cambio en la distribución general del fármaco en metabolizadores lentos de esta enzima.
Estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa), mostraron un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib (IC 90 % [de 1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir).
Estudios sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente del CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostraron un efecto significativo en la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes incluidos en el estudio.
En estudios sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, con participación de 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib (tras administración intravenosa). Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de Hypericum perforatum), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.
En ese mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil del CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib según datos de 7 pacientes.
Estudios de interacción medicamentosa sobre el efecto del melfalano y la prednisona en la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa), con participación de 21 pacientes, mostraron un aumento promedio del 17 % en el AUC del bortezomib. Este aumento en el AUC del bortezomib no es clínicamente relevante.
Durante ensayos clínicos, en pacientes con diabetes mellitus que tomaban agentes hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antidiabéticos orales deben controlar sus niveles de glucosa en sangre y ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos durante el tratamiento con bortezomib.
Características de uso.
Si se utiliza bortezomib en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos. Si se administra talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.
Administración intratecal. Se han notificado casos fatales por administración errónea, intratecal, de bortezomib. Bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL.
Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con bortezomib puede provocar muy frecuentemente toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como no frecuente), por lo que los pacientes con estreñimiento deben mantenerse bajo vigilancia médica.
Complicaciones hematológicas. La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante el tratamiento con bortezomib. En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y en el tratamiento combinado con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más comunes fue la trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento mínimo de plaquetas medido fue aproximadamente del 40 % respecto al nivel inicial en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple, y del 50 % en estudios en pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: en pacientes con nivel inicial de plaquetas < 75.000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron recuentos ≤ 25.000/µL durante el estudio, incluyendo un 14 % con < 10.000/µL; mientras que en pacientes con nivel inicial > 75.000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron recuentos ≤ 25.000/µL.
En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ III fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en el grupo tratado con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ III, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirieron transfusión de concentrado de plaquetas, frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP.
Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por ello, debe controlarse el recuento de plaquetas antes de cada dosis de bortezomib. Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib si el recuento de plaquetas disminuye a < 25.000/µL en monoterapia o a ≤ 30.000/µL cuando se utiliza en combinación con melfalano y prednisona. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento con bortezomib, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.
Durante el tratamiento con bortezomib, debe realizarse con frecuencia un hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas. Debe considerarse la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.
En pacientes con linfoma de células del manto se han observado casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. Durante un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes del grupo VcR-CAP y el 61 % del grupo R-CHOP recibieron factor estimulante de colonias. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de infecciones, deben vigilarse cuidadosamente los signos de infección y tomarse las medidas terapéuticas adecuadas. Para el manejo de la toxicidad hematológica, debe considerarse el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, debe considerarse la administración profiláctica del factor estimulante de colonias de granulocitos.
Reactivación del virus Herpes zoster. Debe considerarse la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con bortezomib. En estudios de fase III con pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalano + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalano + prednisona (4 %).
Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB). Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, debe realizarse un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores del VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Debe considerarse la profilaxis antiviral.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus JC que causaron LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses tras iniciar el tratamiento con bortezomib. Debe realizarse una evaluación periódica de los pacientes para detectar nuevos síntomas neurológicos o el empeoramiento de síntomas existentes que puedan indicar LMP, lo cual debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe derivarse a un médico con experiencia en el manejo de LMP progresiva y deben realizarse las pruebas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.
Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de neuropatía periférica alcanza su máximo durante el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.
Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.
En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa frente a subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.
Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a una evaluación neurológica; puede ser necesaria una modificación de la dosis, del régimen de administración o un cambio en la vía de administración a subcutánea. La neuropatía debe manejarse con medidas de soporte.
Debe mantenerse una vigilancia periódica de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como realizar exámenes neurológicos en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); también debe considerarse la necesidad de reducir la dosis de bortezomib o suspender el tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, puede producirse un impacto de la neuropatía autonómica en ciertos efectos adversos, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su influencia en estos efectos adversos es limitada.
Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia se han notificado casos no frecuentes de convulsiones. Es necesaria especial precaución al tratar a pacientes con factores de riesgo para convulsiones.
Hipotensión. El tratamiento con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y se observa durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (administrado por vía intravenosa) no presentaban síntomas previos de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor experimentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib, y su mecanismo no se conoce. Posiblemente esté relacionada con neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar asociada con el uso de bortezomib o este puede agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloidea. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, que toman medicamentos con efecto hipotensor o que presentan deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, debe reducirse la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico si presentan mareo, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes que recibieron bortezomib. El PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos, así como alteraciones visuales. Para confirmar el diagnóstico, debe realizarse un escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se presenta PRES, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.
Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede provocar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben mantenerse bajo vigilancia médica.
ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, cuya causa no se ha establecido.
Alteraciones pulmonares. En pacientes tratados con bortezomib, raramente se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener una referencia basal y compararla en caso de posibles alteraciones pulmonares inducidas por el tratamiento.
Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), debe realizarse un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento continuado con bortezomib.
En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron altas dosis de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib en leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al inicio del ciclo de tratamiento. Por tanto, no se recomienda este régimen específico de administración simultánea con altas dosis de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.
Alteraciones renales. Las alteraciones de la función renal son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Se recomienda una monitorización cuidadosa de estos pacientes.
Alteraciones hepáticas. Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado o severo, la concentración de bortezomib puede aumentar; por tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.
Reacciones hepáticas. Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades concomitantes graves. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.
Síndrome de lisis tumoral. Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de desarrollar complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda una monitorización cuidadosa de estos pacientes y la adopción de las medidas necesarias.
Precauciones con la administración concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Debe tenerse precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.
Antes de iniciar el medicamento Glofitamid, debe corregirse la función hepática si está alterada y tener precaución al tratar pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales.
Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos. Se han observado con frecuencia no frecuente reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Debe suspenderse bortezomib ante la aparición de reacciones graves.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en mujeres y hombres
Debido al potencial genotóxico de bortezomib, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento con bortezomib y durante 8 meses después de finalizarlo. Los pacientes de sexo masculino deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe recomendar no concebir hijos durante el tratamiento con bortezomib y durante 5 meses después de finalizarlo.
Embarazo
No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib en mujeres embarazadas. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.
En estudios preclínicos, bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se han realizado estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. Bortezomib no se recomienda durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si bortezomib se administra durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, el paciente debe informarse sobre el posible efecto adverso para el feto.
Talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que puede causar malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. Talidomida está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo (para más información, véase la instrucción para uso médico de talidomida).
Lactancia
No se sabe si bortezomib pasa a la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib sobre la fertilidad.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. El uso de bortezomib puede estar muy frecuentemente asociado con fatiga, frecuentemente con mareo, hipotensión ortostática/postural o trastornos visuales, y no frecuentemente con síncope. Por tanto, los pacientes deben ser cautos al conducir vehículos o utilizar maquinaria, y deben evitar estas actividades si presentan los síntomas mencionados (véase la sección «Reacciones adversas»).
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con bortezomib debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer, aunque es posible el tratamiento con bortezomib bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico cualificado (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»).
Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico cualificado.
Para administración intravenosa, antes de su uso, el contenido del vial debe disolverse cuidadosamente en 1,0 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa del tamaño adecuado sin retirar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su administración para comprobar la ausencia de partículas y su incoloridad. No debe utilizarse si se observan partículas o cambios de color.
Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento)
Monoterapia
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un período de descanso de 10 días (días 12 al 21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. En caso de lograrse una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con bortezomib, pero no más de 8 ciclos. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib.
Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reanudarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen al administrar la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con bortezomib, salvo que los beneficios superen claramente los riesgos.
Neuropatía dolorosa y/o neuropatía periférica
En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver tabla 1). Bortezomib debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de neuropatía grave, únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.
Tabla 1
Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib
| Gravedad de la neuropatía |
Cambio en la dosis y frecuencia de administración |
| Grado I (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o parastesia) sin dolor ni pérdida de funciones |
No se requiere ajuste de dosis ni de frecuencia de administración |
| Grado I con dolor o Grado II (síntomas de intensidad moderada; limitación de la actividad diaria instrumental)** |
Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el esquema de tratamiento con bortezomib a 1,3 mg/m² una vez por semana |
| Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación del autocuidado diario)*** |
Interrumpir el uso de bortezomib hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Posteriormente, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana |
| Grado IV (consecuencias que ponen en riesgo la vida; requiere intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave |
Descontinuar el uso de bortezomib |
* Basado en cambios de dosis en estudios de fase II y III de mieloma múltiple y en el período poscomercialización.
** La actividad instrumental de la vida diaria incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono.
*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos y estar fuera de la cama.
Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib.
La doxorrubicina liposomal pegilada se administra en una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib mediante infusión intravenosa de 1 hora, tras la inyección de bortezomib.
Se debe aplicar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto implica realizar más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea tolerado y se observe respuesta al mismo.
Terapia combinada con dexametasona
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib.
La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
Los pacientes que muestren respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para más información sobre la dexametasona, véase el prospecto de este medicamento.
Recomendaciones para la ajuste de dosis de la terapia combinada en pacientes con mieloma múltiple progresivo
Véanse las recomendaciones para el ajuste de la dosis de bortezomib en monoterapia, indicadas anteriormente.
Mieloma múltiple no tratado previamente en pacientes que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas
Terapia combinada con melfalano y prednisona
El bortezomib debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, el bortezomib se administra 2 veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, el bortezomib se administra 1 vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib.
El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.
Tabla 2
Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con melfalano y prednisona
| Bortezomib 2 veces por semana (ciclos 1-4) |
|||||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1 día |
-- |
-- |
4 día |
8 día |
11 día |
Descanso |
22 día |
25 día |
29 día |
32 día |
Descanso |
|||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 día |
2 día |
3 día |
4 día |
-- |
-- |
Descanso |
-- |
-- |
-- |
-- |
Descanso |
|||
| Bortezomib 1 vez por semana (ciclos 5-9) |
|||||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1 día |
-- |
-- |
-- |
8 día |
Descanso |
22 día |
29 día |
Descanso |
||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 día |
2 día |
3 día |
4 día |
-- |
Descanso |
-- |
-- |
Descanso |
||||||
M − melfalán, P − prednisona.
Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×10⁹/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×10⁹/l; la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado 1 o al nivel basal.
Tabla 3
Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes de terapia con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona
| Toxicidad |
Cambio de dosis o interrupción del tratamiento |
| Toxicidad hematológica durante el ciclo: si se desarrolló neutropenia o trombocitopenia de grado IV prolongada, o trombocitopenia con hemorragia en el ciclo anterior |
Considerar una reducción de la dosis de melfalán en un 25 % en el siguiente ciclo |
| si el recuento de plaquetas ≤ 30×109/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75×109/l en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1) |
Posponer la administración de la dosis de bortezomib |
| si se omitieron varias dosis de bortezomib durante el ciclo (≥ 3 dosis durante la administración dos veces por semana o ≥ 2 dosis durante la administración una vez por semana) |
La dosis de bortezomib debe reducirse un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2) |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado III |
El tratamiento con bortezomib debe interrumpirse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o a grado I de gravedad. Posteriormente, bortezomib puede reiniciarse con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, se debe suspender y/o ajustar la dosis de bortezomib según se indica en la tabla 1. |
Para información adicional sobre melfalano y prednisona, véanse las instrucciones de uso de estos medicamentos.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)
Tratamiento combinado con dexametasona
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.
La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
Se recomienda aplicar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.
Tratamiento combinado con dexametasona y talidomida
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 17 días (días 12-28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.
La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
La talidomida se administra por vía oral en una dosis de 50 mg/día durante los días 1-14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg/día durante los días 15-28 del ciclo. En ciclos posteriores, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 4).
Se recomiendan 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.
Tabla 4
Regimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida para pacientes con mieloma múltiple no tratado que son candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas
| B+Dx |
Ciclos 1-4 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
||||
| B (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
||||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| B+Dx+T |
Ciclo 1 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| B (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (50 mg) |
Diariamente |
Diariamente |
- |
- |
|||
| T (100 mg)a |
- |
- |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Ciclos 2-4b |
|||||||
| B (1,3 mg/m²) |
Día 1,4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (200 mg)a |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
B = bortezomib, Dx = dexametasona, T = talidomida.
a – Aumentar la dosis de talidomida hasta 100 mg a partir de la tercera semana del primer ciclo si se tolera la dosis de 50 mg, y hasta 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.
b – A los pacientes que presenten respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.
Recomendaciones sobre ajuste de dosis para pacientes candidatos al trasplante
Para el ajuste de dosis en caso de neuropatía, véanse las recomendaciones sobre ajuste de dosis al utilizar bortezomib como monoterapia.
Si es necesario utilizar bortezomib junto con otros agentes quimioterapéuticos, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre el ajuste de dosis ante la aparición de toxicidad.
Linfoma linfocítico del manto no tratado previamente
Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre la administración de dosis consecutivas de bortezomib. Se recomiendan 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en quienes la respuesta al tratamiento se evidenció por primera vez durante el sexto ciclo, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de terapia.
Los medicamentos que se administran mediante infusiones intravenosas el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con bortezomib son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida 750 mg/m², doxorrubicina 50 mg/m².
La prednisona se administra por vía oral a una dosis de 100 mg/m² el día 1 y los días 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib.
Recomendaciones sobre ajuste de dosis para pacientes con linfoma linfocítico del manto no tratado previamente
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/µL y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/µL;
- recuento de plaquetas ≥ 75.000 células/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o sequestro esplénico;
- nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL;
- toxicidad no hematológica regresada al grado I o al nivel basal.
Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su uso, o ante toxicidad hematológica ≥ grado III. Consulte las recomendaciones sobre ajuste de dosis en la tabla 5.
Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, pueden utilizarse factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.
Tabla 5
Ajuste de dosis durante el tratamiento para pacientes con linfoma linfocítico del manto no tratado previamente
| Toxicidad |
Cambio de dosis o suspensión del tratamiento |
| Toxicidad hematológica |
|
| Neutropenia ≥ grado III acompañada de fiebre, neutropenia grado IV que dura más de 7 días, recuento de plaquetas < 10000 cél/μL. |
Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib durante un período de hasta 2 semanas, hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL. Si después de este tiempo la toxicidad no disminuye (los parámetros sanguíneos no se recuperan a los valores indicados anteriormente), se debe interrumpir el uso de bortezomib. Si la toxicidad disminuye (el recuento absoluto de neutrófilos se recupera a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL), el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse con una reducción de la dosis en un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). |
| Si el recuento de plaquetas es < 25000 cél/μL o el recuento absoluto de neutrófilos es < 750 cél/μL en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1 de cada ciclo de tratamiento). |
Posponer la administración de la dosis de bortezomib. |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado III relacionada con la administración de bortezomib. |
El tratamiento con bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren al menos al grado II de gravedad. Posteriormente, bortezomib puede administrarse nuevamente con una reducción de la dosis en un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, se debe mantener y/o ajustar la dosis de bortezomib según se indica en la Tabla 1. |
Si se administra bortezomib junto con otros agentes quimioterápicos, consulte las instrucciones de uso de esos medicamentos para obtener información sobre el ajuste de sus dosis en caso de aparición de toxicidad.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
Hasta la fecha no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.
No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, candidatos a tratamiento con quimioterapia de dosis alta seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en este grupo de pacientes.
En un estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).
Pacientes con alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve. En pacientes con alteración hepática moderada o grave, el tratamiento con bortezomib debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del fármaco por parte del paciente.
Tabla 6
Recomendaciones sobre el cambio de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteración de la función hepática
| Grado de alteración de la función hepática* |
Nivel de bilirrubina |
Nivel de AST |
Corrección de la dosis inicial |
| Leve |
≤ 1,0x LSN |
> LSN |
No es necesaria |
| > 1,0x-1,5x LSN |
cualquiera |
No es necesaria |
|
| Moderado |
> 1,5x-3x LSN |
cualquiera |
Reducción de la dosis de bortezomib a 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posterior aumento de la dosis a 1,0 mg/m² o reducción a 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del medicamento. |
| Grave |
> 3x LSN |
cualquiera |
AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.
*Basado en la clasificación del Grupo de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).
Pacientes con alteración de la función renal
La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no afecta la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave afecta la farmacocinética del bortezomib (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²). Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.
Vía de administración
El medicamento Glofetrinid 1 mg, polvo para solución inyectable, está indicado únicamente para administración intravenosa.
Glofetrinid 3,5 mg, polvo para solución inyectable, está indicado para administración intravenosa o subcutánea.
Glofetrinid no debe administrarse por otras vías. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado desenlaces fatales.
Inyección intravenosa
Glofetrinid 1 mg, polvo para solución inyectable, está indicado únicamente para administración intravenosa. La solución debe administrarse inmediatamente después de su preparación mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso periférico o central, que debe lavarse posteriormente con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. Entre la administración de dosis sucesivas del medicamento Glofetrinid deben transcurrir al menos 72 horas.
Niños
La seguridad y eficacia del bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles actualmente son insuficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.
Sobredosificación
En pacientes, la sobredosificación superior a dos veces la dosis recomendada se ha asociado con una disminución aguda de la presión arterial y trombocitopenia con desenlace fatal.
No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.
Reacciones adversas.
Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado raramente paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos infiltrativos agudos y, raramente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluyendo la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.
Mieloma múltiple
Las reacciones adversas que se indican en la Tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en datos agrupados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales 3996 pacientes recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En general, bortezomib se administró para el tratamiento del mieloma múltiple a 3974 pacientes.
Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.
Tabla 7
Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple que recibieron bortezomib en ensayos clínicos, y todas las reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización independientemente de la indicación
| Sistema de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e invasiones |
Frecuente |
Herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía*, herpes simple*, infección fúngica* |
| No frecuente |
Infección*, infección bacteriana*, infecciones virales*, sepsis (incluyendo shock séptico)*, bronconeumonía, infección por virus del herpes*, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infección de la piel*, infecciones del oído*, infección estafilocócica, infección dental* |
|
| Raro |
Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus de Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postvirósico de fatiga |
|
| Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluyendo quistes y pólipos) |
Raro |
Neoplasia maligna, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna* |
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Frecuente |
Leucopenia*, linfopenia* |
|
| No frecuente |
Pancitopenia*, neutropenia febril, coagulopatía*, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica# |
|
| Raro |
Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, trombopatía, microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica), otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica |
|
| Del sistema inmunitario |
No frecuente |
Angioedema#, hipersensibilidad* |
| Raro |
Anafilaxia, amiloidosis, reacciones inmunocomplejas mediadas tipo III |
|
| Del sistema endocrino |
No frecuente |
Síndrome de Cushing*, hipertiroidismo*, trastorno en la secreción de la hormona antidiurética |
| Raro |
Hipotiroidismo |
|
| Alteraciones metabólicas |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Deshidratación, hipopotasemia*, hiponatremia*, alteración del nivel de glucosa en sangre*, hipocalcemia*, alteración de enzimas* |
|
| No frecuente |
Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del pacienteª*, hipomagnesemia*, hipofosfatemia*, hiperpotasemia*, hipercalcemia*, hipernatremia*, alteración del nivel de ácido úrico*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Raro |
Hipermagnesemia*, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico*, hipervolemia, hipocloremia*, hipovolemia, hipercloremia*, hiperfosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol |
|
| Del estado psíquico |
Frecuente |
Trastornos del estado de ánimo y sensaciones*, trastorno de ansiedad*, trastornos del sueño* |
| No frecuente |
Trastorno psíquico*, alucinaciones*, trastorno psicótico*, confusión mental*, excitación |
|
| Raro |
Ideación suicida*, trastorno de adaptación, delirio, disminución de la libido |
|
| Del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatía*, neuropatía periférica sensitiva, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo*, disgeusia*, letargo, cefalea* |
|
| No frecuente |
Tremor, neuropatía periférica sensitivomotora, discinesia*, alteración de la coordinación y equilibrio*, pérdida de memoria (sin demencia)*, encefalopatía*, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos*, neuralgia posherpética, trastornos del habla*, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia |
|
| Raro |
Hemorragia cerebral*, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)*, edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, alteración del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal*, parálisis*, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, sialorrea, hipotonía, síndrome de Guillain-Barré#, polineuropatía desmielinizante# |
|
| De los órganos de la visión |
Frecuente |
Edema de ojos*, alteración de la visión*, conjuntivitis* |
| No frecuente |
Hemorragias oculares*, infecciones de los párpados*, chalazión#, blefaritis#, inflamación ocular*, diplopía, sequedad ocular*, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la lagrimation, secreción ocular |
|
| Raro |
Lesión de la córnea*, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (y de los párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, grados variables de alteración visual (hasta ceguera)* |
|
| Del oído y del aparato vestibular |
Frecuente |
Vertigo* |
| No frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)*, pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en el oído* |
|
| Raro |
Hemorragia del oído, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído |
|
| Del corazón |
No frecuente |
Tamponamiento cardíaco#, shock cardiológico*, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, arritmia*, taquicardia*, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo exudado pericárdico)*, cardiomiopatía*, disfunción ventricular*, bradicardia |
| Raro |
Flutter auricular, infarto de miocardio*, bloqueo auriculoventricular*, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), aleteo-flutter, angina inestable, alteraciones valvulares cardíacas*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal |
|
| De los vasos sanguíneos |
Frecuente |
Hipotensión*, hipotensión ortostática, hipertensión* |
| No frecuente |
Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda*, hemorragia*, flebitis trombótica (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, rubor*, hematoma (incluyendo perinefral)*, alteración de la circulación periférica*, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)* |
|
| Raro |
Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, despigmentación vascular, insuficiencia venosa |
|
| Del sistema respiratorio |
Frecuente |
Disnea*, epistaxis, infección de vías respiratorias altas/bajas*, tos* |
| No frecuente |
Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia alveolar pulmonar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, hipoxemia*, empeoramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias*, hipoxia, pleuritis*, hipo, rinorrea, disfonía, sibilancias |
|
| Raro |
Insuficiencia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales*, hipocapnia, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de secreción de vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de vías respiratorias superiores |
|
| Del tubo digestivo |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, dispepsia, estomatitis*, distensión abdominal, dolor orofaríngeo*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en región esplénica)*, enfermedades de la cavidad oral*, meteorismo |
|
| No frecuente |
Pancreatitis (incluyendo crónica)*, vómitos con sangre, edema de labios*, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción de intestino delgado, íleo)*, molestias abdominales, úlcera en cavidad oral*, enteritis*, gastritis*, hemorragias gingivales, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile)*, colitis isquémica#, inflamación del tubo digestivo*, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburrosa, trastorno de la motilidad gastrointestinal*, enfermedades de glándulas salivales* |
|
| Raro |
Pancreatitis aguda, peritonitis*, edema de lengua*, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma*, úlceras y perforaciones gastrointestinales*, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor en labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, evacuaciones anormales |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Frecuente |
Alteración de niveles de enzimas hepáticas* |
| No frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis |
|
| Raro |
Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar |
|
| De la piel y tejido subcutáneo |
Frecuente |
Erupción cutánea*, prurito*, eritema, sequedad de la piel |
| No frecuente |
Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis*, enfermedades del cabello*, petequias, equimosis, irritación cutánea, púrpura, endurecimiento de la piel*, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné*, ampollas*, alteración de la piel* |
|
| Raro |
Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodiseestesia palmar-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración de la piel, pápula, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas |
|
| Del aparato locomotor |
Muy frecuente |
Dolor musculoesquelético* |
| Frecuente |
Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular |
|
| No frecuente |
Contracciones musculares, edema articular, artritis*, rigidez articular, miopatía*, sensación de pesadez |
|
| Raro |
Rabdomiólisis, síndrome de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor en la mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamaciones del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial |
|
| De los riñones y sistema urinario |
Frecuente |
Insuficiencia renal* |
| No frecuente |
Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica*, infecciones del tracto urinario*, signos y síntomas de trastornos del tracto urinario*, hematuria*, retención urinaria, trastornos de la micción*, proteinuria, azotemia, oliguria*, poliaquiuria |
|
| Raro |
Irritación de la vejiga urinaria |
|
| Del sistema reproductor y glándulas mamarias |
No frecuente |
Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil |
| Raro |
Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los anejos testiculares, inflamación de los anejos testiculares, dolor pélvico, úlceras vulvares |
|
| Trastornos congénitos, familiares y genéticos |
Raro |
Aplasia, malformaciones del tubo digestivo, ictiosis |
| Complicaciones generales y reacciones en el sitio de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor*, fiebre* |
|
| No frecuente |
Alteración del estado general de salud*, edema facial*, reacción en el sitio de inyección*, enfermedad de la mucosa*, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación*, complicaciones relacionadas con catéter*, sensación de sed*, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal*, dolor relacionado con inyección* |
|
| Raro |
Resultado letal (incluyendo súbito), insuficiencia multiorgánica, hemorragia en el sitio de administración*, hernia (incluyendo hiatal)*, alteración de la cicatrización*, inflamación, flebitis en el sitio de inyección*, dolor, úlcera, irritación, dolor no cardíaco en el pecho, dolor en el sitio de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño |
|
| Alteraciones en parámetros de laboratorio |
Frecuente |
Pérdida de peso |
| No frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación del nivel de proteínas respecto a lo normal*, aumento de peso, alteración en análisis de sangre*, aumento de proteína C-reactiva |
|
| Raro |
Desviación de gases sanguíneos respecto a lo normal*, alteración en ECG (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, desviación del índice internacional normalizado*, aumento de acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en pruebas serológicas*, alteración en análisis de orina* |
|
| Complicaciones procedimentales |
No frecuente |
Caídas, confusión mental |
| Raro |
Reacciones transfusionales, fracturas*, temblores*, lesión facial, lesión articular*, quemaduras, rupturas de piel, dolor procedimental, lesiones por radiación* |
|
| Procedimientos quirúrgicos y médicos |
Raro |
Activación de macrófagos |
* Agrupación de más de un término MedDRA.
De fuentes poscomercialización.
ª Empeoramiento del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala alimentación e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmune y niveles bajos de colesterol. El empeoramiento del estado del paciente no es una enfermedad o síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de una condición física, mental o psicosocial subyacente.
Linfoma de células del manto
El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) incluyeron infección por virus de la hepatitis B (<1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia (≥ 5 %) de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, pirexia, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia igual o mayor en el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se presentan en la Tabla 8. También se incluyen aquellas reacciones adversas observadas en el grupo VcR-CAP que, según la evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso en estudios clínicos con pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000), muy rara (<1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 8
Reacciones adversas en pacientes con linfoma de células del manto que recibieron BR-CAP en un estudio clínico
| Sistema de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e invasiones |
Muy frecuente |
Neumonía* |
| Frecuente |
Sepsis (incluyendo shock séptico)*, herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes*, infecciones bacterianas*, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas*, infección fúngica*, herpes simple* |
|
| Infrecuente |
Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía |
|
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia febril, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia* |
| Infrecuente |
Pancitopenia* |
|
| Del sistema inmunitario |
Frecuente |
Hipersensibilidad* |
| Infrecuente |
Reacción anafiláctica |
|
| Alteraciones metabólicas |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Hipokalemia*, alteraciones en los niveles de glucosa en sangre*, hiponatremia*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Infrecuente |
Síndrome de lisis tumoral |
|
| Del sistema psíquico |
Frecuente |
Trastornos del sueño* |
| Del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatía*, neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía*, vértigo*, disgeusia*, neuropatía autonómica, neuropatía sensoriomotora periférica |
|
| Infrecuente |
Alteraciones del sistema nervioso autónomo |
|
| Del órgano de la vista |
Frecuente |
Alteraciones visuales* |
| Del oído y del aparato vestibular |
Frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)* |
| Infrecuente |
Vértigo*, hipoacusia (hasta sordera) |
|
| Del corazón |
Frecuente |
Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia*, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, isquemia miocárdica, disfunción ventricular* |
| Infrecuente |
Alteraciones cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico) |
|
| Del sistema vascular |
Frecuente |
Hipertensión*, hipotensión*, hipotensión ortostática |
| Del sistema respiratorio |
Frecuente |
Disnea*, tos*, hipo |
| Infrecuente |
Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo) |
|
| Del tracto gastrointestinal |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estomatitis*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo*, gastritis*, úlceras en la cavidad oral*, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal*, dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y en la región del bazo)*, enfermedades de la cavidad oral* |
|
| Infrecuente |
Colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile)* |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos) |
| Infrecuente |
Insuficiencia hepática |
|
| De la piel y tejidos subcutáneos |
Muy frecuente |
Enfermedades del cabello* |
| Frecuente |
Prurito*, dermatitis*, erupción cutánea* |
|
| Del aparato musculoesquelético |
Frecuente |
Calambres musculares*, dolor musculoesquelético*, dolor en las extremidades |
| De los riñones y del sistema urinario |
Frecuente |
Infecciones del tracto urinario* |
| Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacción en el lugar de inyección*, fiebre* |
|
| Alteraciones en pruebas de laboratorio |
Frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación de los niveles de proteína respecto a la normalidad*, pérdida de peso, aumento de peso |
*Agrupación de más de un término MedDRA.
Descripción de reacciones adversas individuales
Reactivación del virus del herpes zóster
Mieloma múltiple
La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalano y prednisona. La frecuencia de casos de herpes zóster en este grupo fue del 17 % en pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3 % en pacientes que sí los recibieron.
Linfoma de células del manto
La profilaxis antiviral se administró al 57 % de los pacientes que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen BcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)
Linfoma de células del manto
Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace letal en el 0,8 % de los pacientes (n=2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n=1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen BcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo BcR-CAP frente a 1,2 % en el grupo R-CHOP).
Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado
Mieloma múltiple
Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona y talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver tabla 9).
Tabla 9
Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (PN) durante el tratamiento de inducción según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por PN
| Indicadores de neuropatía periférica |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N=239) |
BDx (N=239) |
TDx (N=126) |
BTDx (N=130) |
|
| Frecuencia de NP (%) |
||||
| Todos los grados de NP |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ Grado II de NP |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ Grado III de NP |
˂1 |
5 |
0 |
5 |
| Interrupción del tratamiento debido a NP (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx=vincristina, doxorrubicina, dexametasona; BDx=bortezomib, dexametasona; TDx=talidomida, dexametasona;
BTDx=bortezomib, talidomida, dexametasona.
La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.
Tabla 10
Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento debido a la NP
| Indicadores de neuropatía periférica |
BR-CAP (N=240) |
R-CHOP (N=242) |
| Frecuencia de NP (%) |
||
| Todos los grados de NP |
30 |
29 |
| ≥ Grado II de NP |
18 |
9 |
| ≥ Grado III de NP |
8 |
4 |
| Interrupción del tratamiento por NP (%) |
2 |
<1 |
BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisolona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona; PN = neuropatía periférica.
La neuropatía periférica incluye neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, neuropatía motora periférica y neuropatía sensoriomotora periférica.
Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto
En el grupo tratado con BR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenía entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenía ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo BR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.
Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib tras administración intravenosa y subcutánea
En un estudio de fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado III o superior fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatía periférica fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatía periférica de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.
En el 6 % de los pacientes se produjeron reacciones en el lugar de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. Por lo general, los síntomas desaparecieron en un promedio de 6 días, y fue necesaria la modificación de la dosis en 2 pacientes.
En 2 pacientes (1 %) se presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento.
La frecuencia de eventos fatales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo subcutáneo y del 9 % en el grupo intravenoso.
Tratamiento de repetición en pacientes con recidiva de mieloma múltiple
En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de repetición que incluyó a 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían respondido al menos parcialmente a un tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados y la neuropatía periférica de grado ≥ III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua/.
Periodo de validez.
Frasco intacto
3 años.
Solución preparada
Se ha demostrado estabilidad química y física durante su uso hasta 8 horas a 25 °C/60 % de humedad en la oscuridad, tanto en el frasco como en la jeringa de polipropileno.
Desde el punto de vista microbiológico, si el método de disolución/dilución no excluye el riesgo de contaminación microbiana, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso son responsabilidad del usuario.
Condiciones de almacenamiento.
El frasco debe mantenerse en su envase exterior de cartón para evitar la exposición a la luz. Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento.
Para obtener información sobre las condiciones de almacenamiento tras la dilución del medicamento, véase la sección «Periodo de validez».
Manténgase fuera del alcance y de la vista de los niños.
Incompatibilidades.
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis» («Instrucciones para la preparación de la solución»).
Envase.
1 mg de polvo para solución inyectable en un frasco de vidrio con tapón de goma y tapa abatible.
Cada caja de cartón contiene un frasco para uso único.
Categoría de dispensación.
Bajo receta médica.
Fabricante.
ALKALOID AD Skopje.
ALKALOID AD Skopje.
Dirección del fabricante y del lugar de actividad.
Bulevar Aleksandar Makedonski, 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.
Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.