ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE GLOFITRINID GLOFTRINID

Composizione:

principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 1 mg di bortezomib (sotto forma di estere borico del manitolo);

dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione per iniezioni endovenose contiene 1 mg di bortezomib;

sostanza ausiliaria: manitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezioni.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Inibitori del proteasoma. Bortezomib.

Codice ATC L01X G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività di tipo chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un grande complesso proteico coinvolto nella degradazione delle proteine principali. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'inibizione della proteolisi e a una cascata di reazioni che determinano l'apoptosi. Bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno tra i numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib dissocia il proteasoma con un'emivita (t1/2) di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Bortezomib, inibendo il proteasoma, agisce sulle cellule tumorali attraverso diversi meccanismi, inclusi ma non limitati alla modulazione delle proteine regolatrici del ciclo cellulare e all'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione cellula-cellula e metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib influenza la capacità delle cellule del mieloma di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib determina un rallentamento della crescita di diversi tumori umani sperimentali, inclusi il mieloma multiplo.

Dati provenienti da studi in vitro, ex vivo e da modelli animali indicano che bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati nei pazienti affetti da mieloma multiplo con malattia osteolitica in stadio avanzato trattati con bortezomib.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi pari a 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione plasmatica media massima della prima dose di bortezomib è stata di 57 ng/ml e 112 ng/ml rispettivamente. Con somministrazioni successive, la concentrazione plasmatica media massima di bortezomib è stata osservata nell'intervallo da 67 ng/ml a 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e da 89 ng/ml a 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n=14 nel gruppo endovenoso e n=17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione di dosi ripetute (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea e endovenosa. La concentrazione massima (Cmax) dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio di AUClast è stato pari a 0,99 con un intervallo di confidenza al 90 % compreso tra 80,18 e 122,80 %.

Distruzione. Il volume di distribuzione medio (Vd) di bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o ripetuta di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici. Alla concentrazione di bortezomib compresa tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'82,9 %. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. Negli studi in vitro con microsomi epatici umani ed espressione di cDNA, il metabolismo di bortezomib è mediato principalmente dagli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. La via principale del metabolismo è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente idrossilati in altri metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. L'emivita media (t1/2) di bortezomib dopo somministrazioni ripetute varia tra 40 e 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 l/ora e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compresa tra 15 l/ora e 32 l/ora e tra 18 l/ora e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni speciali di pazienti

Disfunzione epatica. L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento in 61 pazienti, principalmente con tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib variavano da 0,5 mg/m² a 1,3 mg/m².

La disfunzione epatica di grado lieve non ha modificato l'AUC di bortezomib rispetto ai valori osservati con funzione epatica normale. I valori medi di AUC di bortezomib sono aumentati di circa il 60 % nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio durante il trattamento.

Disfunzione renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con diversi livelli di funzionalità renale, suddivisi in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: pazienti senza alterazioni della funzione renale (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), con alterazione lieve (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), moderata (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) e grave (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi ai quali il farmaco è stato somministrato dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti è stata somministrata per via endovenosa una dose di bortezomib compresa tra 0,7 e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'effetto di bortezomib (AUC e Cmax standardizzati per dose) è risultato comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati determinati in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta, trattati con bortezomib 1,3 mg/m² due volte alla settimana per via endovenosa in bolo. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. La clearance geometrica media (%CV) è stata di 7,79 (25 %) l/ora/m², il volume di distribuzione a stato stazionario è stato di 834 (39 %) l/m² e il t1/2 di 100 (44 %) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con melphalan e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare una chemioterapia ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in fase di progressione, come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone, in pazienti che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento e che hanno subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con desametasone o con desametasone e talidomide, in pazienti precedentemente non trattati e candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche mediante chemioterapia ad alta dose (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Malattie polmonari infiltrative diffuse acute e malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo del bortezomib in combinazione con altri medicinali, si rimanda alle istruzioni per l’uso di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari di impiego.

Avvertenze generali. Glofitrinid è un agente citotossico; pertanto è necessario adottare precauzioni durante la sua ricostituzione e somministrazione. Si raccomanda l’uso di guanti e di abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la pelle.

È fondamentale rispettare rigorosamente le appropriate norme di asepsi durante le manipolazioni del bortezomib, poiché il prodotto non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi di esiti fatali a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Il medicinale Glofitrinid deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea.

NON SOMMINISTRARE GLOFTRINID PER VIA INTRATECALE.

Procedura corretta di smaltimento. Solo per uso singolo. Il medicinale non utilizzato o i suoi residui devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella farmacocinetica complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull’interazione tra farmaci, che ha valutato l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 35% (IC90% [da 1,032 a 1,772]) basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, ritonavir).

Uno studio sull’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un impatto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio.

In studi sull’effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, condotti su 6 pazienti, si è osservata una riduzione media dell’AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45%. Pertanto, l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l’efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio, il desametasone, un induttore debole del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, sulla base dei dati ottenuti da 7 pazienti.

Uno studio sull’interazione tra farmaci e sull’effetto di melphalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 17%. Tale aumento dell’AUC del bortezomib non è clinicamente rilevante.

Durante gli studi clinici, in pazienti diabetici in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. I pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali devono monitorare il livello di glucosio nel sangue e adeguare la dose degli agenti antidiabetici durante il trattamento con bortezomib.

Caratteristiche di impiego.

Se il bortezomib viene utilizzato in associazione con altri medicinali, prima dell’inizio del trattamento occorre consultare le istruzioni per l’uso di tali medicinali. Se viene utilizzato talidomide, è necessario prestare particolare attenzione alla diagnosi di gravidanza e alle misure contraccettive.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi fatali a causa dell’erronea somministrazione intratecale di bortezomib. Il bortezomib deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE IL BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.

Complicanze gastrointestinali. Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, costipazione e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto, i pazienti con costipazione devono essere tenuti sotto stretta osservazione medica.

Complicanze ematologiche. Molto spesso, durante il trattamento con bortezomib, si osserva tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e con bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine era generalmente minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello basale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo di piastrine osservato era circa il 40% del valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e circa il 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al numero di piastrine pre-trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il numero di piastrine è sceso a ≤ 25.000/µL durante lo studio, incluso il 14% con < 10.000/µL; mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL, solo nel 14% dei 309 pazienti il numero di piastrine è sceso a ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ III si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con bortezomib (regime VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di qualsiasi grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno III, è risultata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusione di piastrine, rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all’uso di bortezomib. Pertanto, il numero di piastrine deve essere controllato prima di ogni dose di bortezomib. È necessario sospendere la terapia con bortezomib se il numero di piastrine scende a < 25.000/µL in monoterapia o a ≤ 30.000/µL quando somministrato in combinazione con melfalan e prednisone. È necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e fattori di rischio di emorragia.

Durante la terapia con bortezomib, è necessario effettuare regolarmente emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento, senza neutropenia cumulativa. Il numero di leucociti era generalmente minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello basale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto fattore stimolante le colonie. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento viene ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattività del virus Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti in trattamento con bortezomib. Nello studio di fase III con pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato, la frequenza complessiva di reattività del virus Herpes zoster (herpes zoster) è risultata più alta nel gruppo che riceveva bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che riceveva melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell’epatite B (HBV). Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per l’HBV nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere monitorati attentamente per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o in concomitanza con bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per l’insorgenza di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi esistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nel trattamento della PML e devono essere effettuati gli esami diagnostici appropriati. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, la frequenza di insorgenza della neuropatia periferica raggiunge il massimo entro il 5° ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

In uno studio di fase III che ha confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% in quello endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

In caso di insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a esame neurologico; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, della modalità di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia deve essere trattata con misure di supporto.

È necessario monitorare regolarmente i sintomi di neuropatia indotti dal trattamento e effettuare esami neurologici nei pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve inoltre considerare la necessità di ridurre la dose di bortezomib o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, la neuropatia autonomica potrebbe influenzare alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e costipazione acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.

Convulsioni. In pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia sono stati riportati casi non comuni di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.

Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi, è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica, mentre un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente correlata all’infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo di insorgenza non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica, che può essere indotta dal bortezomib o aggravare una condizione preesistente, inclusa la neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con farmaci ipotensivi o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. Nel caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di farmaci ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi, si raccomanda una tomografia cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro con l’uso di bortezomib. La ritenzione idrica può causare segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o malattia cardiaca devono essere tenuti sotto stretta osservazione medica.

ECG. Sono stati osservati singoli casi di prolungamento dell’intervallo QT negli studi clinici, la cui causa non è stata determinata.

Disturbi polmonari. Nei pazienti trattati con bortezomib, sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda un esame radiologico per valutare lo stato basale dei polmoni e confrontarlo in caso di potenziali alterazioni indotte dal trattamento.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare misure terapeutiche adeguate. Si devono attentamente valutare i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento con bortezomib.

In studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua 24 ore con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante ad alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. I pazienti con mieloma multiplo spesso presentano alterazioni della funzione renale. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti.

Disturbi epatici. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; pertanto, questi pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e sottoposti a un attento monitoraggio per segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Raramente sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi malattie concomitanti. Sono stati inoltre riportati casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolte dopo l’interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico in grado di uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento sono particolarmente a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti e l’adozione di misure preventive.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere sottoposti a stretta sorveglianza medica quando il bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve prestare cautela nell’associazione di bortezomib con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell’inizio del trattamento con il medicinale Glofitrinid, è necessario correggere eventuali alterazioni della funzione epatica e prestare cautela nel trattamento di pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediate da complessi immuni. Reazioni mediate da complessi immuni, come malattia da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Il bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione in donne e uomini

A causa del potenziale genotossico del bortezomib, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la gravidanza durante il trattamento con bortezomib e per 8 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e deve essere raccomandato loro di non procreare durante il trattamento con bortezomib e per 5 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogeniche del bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, il bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale di ratti e conigli durante l’organogenesi. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e postnatale negli animali. Il bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con bortezomib. Se il bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto dannoso sul feto.

Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite a rischio di vita. Il talidomide è controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza (per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo del talidomide).

Allattamento

Non è noto se il bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti avversi gravi nel neonato, alle donne non è raccomandato l’allattamento durante il trattamento con bortezomib.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto del bortezomib sulla fertilità.

Capacità di guidare e usare macchinari.

Il bortezomib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare e usare macchinari. L’uso di bortezomib è molto spesso associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, e raramente a svenimenti. Pertanto, i pazienti devono essere cauti quando guidano o usano macchinari e, in caso di comparsa di tali sintomi, devono evitare di guidare o usare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio.

Il trattamento con bortezomib deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti oncologici, tuttavia è possibile il trattamento con bortezomib sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Istruzioni per la preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Per somministrazione endovenosa, prima dell'uso, il contenuto della fiala deve essere disciolto con attenzione in 1,0 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione, utilizzando una siringa della dimensione appropriata senza rimuovere il tappo della fiala. La dissoluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con un pH compreso tra 4 e 7. La soluzione pronta all'uso deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per verificare l'assenza di particelle e di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguite da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano ulteriori 2 cicli di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale ma non completa remissione, si raccomanda di continuare la terapia con bortezomib, ma non oltre 8 cicli. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con bortezomib deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi tossici, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25 % (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m², da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi tossici non scompaiono o ricompaiono con la dose ridotta, si deve considerare la possibilità di interrompere il bortezomib, a meno che i benefici del trattamento non superino i rischi.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata (vedere tabella 1). Il bortezomib deve essere utilizzato nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Raccomandazioni* per la modifica della dose in caso di neuropatia indotta da bortezomib

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione	La dose e lo schema di somministrazione non richiedono aggiustamenti
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di gravità moderata; limitazione dell'attività quotidiana strumentale)**	Ridurre la dose a 1 mg/m2 oppure modificare lo schema di trattamento con bortezomib a 1,3 mg/m2 una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell'autocura quotidiana)***	Sospendere l'uso di bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m2 una volta alla settimana
Grado IV (conseguenze che mettono in pericolo la vita; necessita di intervento immediato) e/o neuropatia vegetativa grave	Interrompere definitivamente il trattamento con bortezomib

* Sulla base di aggiustamenti della dose negli studi di Fase II e III del mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, fare acquisti, utilizzare il telefono.

*** L'autoassistenza nella vita quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare in piedi senza letto.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata

La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguite da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

L’doxorubicina liposomiale pegilata viene somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo l’iniezione di bortezomib.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata, a condizione che la malattia non progredisca e che i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la remissione completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli di trattamento. I pazienti in cui il livello di paraproteina continua a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Terapia combinata con desametasone

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguite da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con bortezomib.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di altri quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo recidivante

Vedere le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di bortezomib in monoterapia riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone

Il bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melfalan e prednisone per via orale, per un totale di nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, il bortezomib viene somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, il bortezomib viene somministrato 1 volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Il melfalan e il prednisone vengono somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Tabella 2

Regime posologico raccomandato di bortezomib in associazione con melfalan e prednisone

Bortezomib 2 volte a settimana (cicli 1-4)
Settimana	1					2			3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1	--	--	Giorno 4		Giorno 8		Giorno 11	Pausa	Giorno 22	Giorno 25	Giorno 29		Giorno 32	Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Giorno 1	Giorno 2	Giorno 3	Giorno 4		--		--	Pausa	--	--	--		--	Pausa
Bortezomib 1 volta a settimana (cicli 5-9)
Settimana	1						2		3	4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1	--	--	--			Giorno 8		Pausa	Giorno 22			Giorno 29		Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Giorno 1	Giorno 2	Giorno 3		Giorno 4		--		Pausa	--			--		Pausa

M − melfalan, P − prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il numero di piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il numero assoluto di neutrofili ≥ 1,0×109/l; la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Tabella 3

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: se si è verificata neutropenia o trombocitopenia di grado IV prolungata, o trombocitopenia con emorragia nel ciclo precedente	Valutare una riduzione della dose di melphalan del 25% nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30×109/l o il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75×109/l nel giorno di somministrazione di bortezomib (eccetto il giorno 1)	Rimandare la somministrazione della dose di bortezomib
se sono state saltate più dosi di bortezomib durante un ciclo (≥ 3 dosi durante somministrazione due volte alla settimana o ≥ 2 dosi durante somministrazione una volta alla settimana)	La dose di bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	Il trattamento con bortezomib deve essere interrotto fino al miglioramento dei sintomi al livello basale o al grado I di gravità. Successivamente, bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica dipendente da bortezomib, si deve sospendere e/o modificare la dose di bortezomib come indicato nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni su melfalan e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomandano 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Il talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in assenza di intolleranza, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo. Necessariamente, a partire dal secondo ciclo, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Si raccomandano 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Tabella 4

Schema posologico raccomandato di bortezomib in associazione con desametasone e talidomide per pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

B+Dx	Cicli 1-4
	Settimana	1		2		3
	B (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
B+Dx+T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	B (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Ogni giorno	Ogni giorno		-		-
	T (100 mg)ᵃ	-	-		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2-4ᵇ
	B (1,3 mg/m²)	Giorno 1,4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)ᵃ	Ogni giorno	Ogni giorno		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

B = bortezomib, Dx = desametasone, T = talidomide.

a – Talidomide dose may be increased to 100 mg from week 3 of cycle 1 if the 50 mg dose is well tolerated, and to 200 mg if the 100 mg dose is well tolerated.

b – Patients who achieve a partial response after 4 cycles of treatment may receive up to 6 cycles of treatment.

Dosing recommendations for patients eligible for transplantation

For dose adjustments in case of neuropathy, refer to the dose adjustment recommendations for bortezomib when used as monotherapy.

If bortezomib is used in combination with other chemotherapeutic agents, refer to the respective product information for dose adjustment recommendations in case of toxicity.

Untreated mantle cell lymphoma

Combination therapy with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (VcR-CAP regimen)

The recommended dose of bortezomib is 1.3 mg/m² body surface area administered intravenously or subcutaneously twice weekly for 2 weeks (days 1, 4, 8, and 11), followed by a 10-day rest period (days 12–21). This 3-week period constitutes one treatment cycle. At least 72 hours should elapse between consecutive bortezomib doses. A total of 6 treatment cycles are recommended. Patients who first show response during cycle 6 should receive 2 additional cycles of therapy.

Medicinal products administered by intravenous infusion on day 1 of each 3-week bortezomib treatment cycle: rituximab 375 mg/m², cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m².

Prednisone is administered orally at a dose of 100 mg/m² on days 1, 2, 3, 4, and 5 of each bortezomib treatment cycle.

Dose adjustment recommendations for patients with untreated mantle cell lymphoma

Prior to initiation of a new treatment cycle:

Platelet count ≥ 100,000 cells/µL, and absolute neutrophil count ≥ 1,500 cells/µL;
Platelet count ≥ 75,000 cells/µL in patients with bone marrow infiltration or splenic sequestration;
Hemoglobin level ≥ 8 g/dL;
Non-hematological toxicity has resolved to grade 1 or baseline levels.

Bortezomib treatment should be withheld in case of any non-hematological toxicity ≥ grade III (except neuropathy) related to bortezomib, or hematological toxicity ≥ grade III. Refer to Table 5 for dose adjustment recommendations.

Granulocyte colony-stimulating factors may be used to manage hematological toxicity. If initiation of a new treatment cycle is delayed multiple times, consider prophylactic use of granulocyte colony-stimulating factor. Platelet transfusion should be considered as necessary for management of thrombocytopenia.

Table 5

Dose adjustment during therapy for patients with untreated mantle cell lymphoma

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta delle piastrine ˂ 10000 cell/µL.	È necessario sospendere il trattamento con bortezomib per un periodo fino a 2 settimane, finché il numero assoluto di neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/µL e la conta delle piastrine a ≥ 25000 cell/µL. Se dopo tale periodo la tossicità non diminuisce (i valori ematici non si ripristinano ai livelli indicati sopra), si deve interrompere l'uso di bortezomib. Se la tossicità diminuisce (il numero assoluto di neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/µL e la conta delle piastrine a ≥ 25000 cell/µL), il trattamento con bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Se la conta delle piastrine è ˂ 25000 cell/µL o il numero assoluto di neutrofili è ˂ 750 cell/µL nel giorno di somministrazione di bortezomib (ad eccezione del giorno 1 di ogni ciclo di trattamento).	Rimandare la somministrazione della dose di bortezomib.
Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all'uso di bortezomib.	Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi almeno al grado II di gravità. Successivamente, bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica dipendente da bortezomib, si deve sospendere e/o modificare la dose di bortezomib come indicato nella tabella 1.

Se il bortezomib viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, si rimanda alle istruzioni per l'uso di tali medicinali per le informazioni relative all'aggiustamento della dose in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Attualmente non sono disponibili dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso del bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali emopoietiche. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sull'aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.

Nello studio sull'uso del bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% dei pazienti aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, con successivo aumento graduale fino a 1,0 mg/m² o riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Tabella 6

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Grado di alterazione della funzione epatica*	Livello di bilirubina	Livello di AST	Adattamento della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0x LSN	> LSN	Non necessario
Leggero	> 1,0x-1,5x LSN	qualsiasi	Non necessario
Moderato	> 1,5x-3x LSN	qualsiasi	Ridurre la dose di bortezomib a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Successivamente aumentare la dose a 1,0 mg/m² o ridurla a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del farmaco.
Grave	> 3x LSN	qualsiasi

AST – aspartato aminotrasferasi; VLN – valore limite superiore della norma.

*In base alla classificazione della National Cancer Institute Working Group per la disfunzione epatica, gradi di gravità (lieve, moderata e grave).

Pazienti con compromissione renale

L’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica del bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica del bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Glofitrinid 1 mg, polvere per soluzione iniettabile, è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa.

Glofitrinid 3,5 mg, polvere per soluzione iniettabile, è destinato alla somministrazione endovenosa o sottocutanea.

Glofitrinid non deve essere somministrato con altre modalità. Somministrazioni intratecali accidentali del medicinale hanno causato esito fatale.

Iniezione endovenosa

Glofitrinid 1 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa. Il soluzione, appena preparata, deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa bolus della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere endovenoso periferico o centrale, che dopo l’iniezione deve essere risciacquato con soluzione di sodio cloruro 0,9 % per uso iniettabile. Tra la somministrazione di dosi consecutive del medicinale Glofitrinid devono trascorrere almeno 72 ore.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio

Nei pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito fatale.

Non è noto alcun antidoto specifico per il bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia di infusione, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati

Tra le reazioni avverse gravi durante il trattamento con bortezomib, sono state segnalate raramente arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari interstiziali diffusi acuti e, raramente, neuropatia autonomica. Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, stitichezza, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mieloma multiplo

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 7 sono considerate possibilmente correlate all'uso di bortezomib. Queste reazioni si basano su dati aggregati provenienti da 5476 pazienti, di cui 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), molto rara (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Sono incluse anche reazioni avverse non osservate negli studi clinici ma segnalate nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto bortezomib negli studi clinici e tutte le reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing, indipendentemente dall'indicazione

Sistema degli organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Frequente	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite, herpes semplice, infezione fungina*
	Non frequente	Infezione, infezione batterica, infezioni virali, setticemia (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni correlate al dispositivo di somministrazione, infezione cutanea, infezioni dell'orecchio, infezione stafilococcica, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e di grado imprecisato (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmacellulare, carcinoma a cellule renali, proliferazione tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Apparato emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Frequente	Leucopenia, linfopenia
	Non frequente	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravasale disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombocitopenica), altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Sistema immunitario	Non frequente	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesso-mediate di tipo III
Sistema endocrino	Non frequente	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi metabolici	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazione del livello di glucosio nel sangue, ipocalcemia, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª, ipomagnesiemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazione del livello di acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, iperclorermia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamina del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Psichiatrici	Frequente	Disturbi dell'umore e del sentimento, disturbo ansioso, disturbi del sonno*
	Non frequente	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitamento
	Raro	Ideazione suicidaria*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione del libido
Sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia, neuropatia periferica sensoriale, disestesia, neuralgia*
	Frequente	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (inclusa sincope), capogiri, disgeusia, letargia, cefalea
	Non frequente	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi*, presincope, sindrome da coinvolgimento del tronco cerebrale, alterazione cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante#
Organi della vista	Frequente	Edema oculare, alterazione della vista, congiuntivite*
	Non frequente	Emorragie oculari, infezioni delle palpebre, orzaiolo#, blefarite#, infiammazione degli occhi, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie degli occhi (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, gradi vari di alterazione della vista (fino alla cecità)
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	Frequente	Vertigini*
	Non frequente	Disacusia (incluso tinnito), perdita dell'udito (fino alla sordità), disagio auricolare
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Apparato cardiaco	Non frequente	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare*, bradicardia
	Raro	Flutter atriale, infarto del miocardio, blocco atrioventricolare, alterazioni cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter-fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza dell'arteria coronaria, arresto del nodo seno
Apparato vascolare	Frequente	Ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione
	Non frequente	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, tromboflebite (inclusa superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, afflusso di sangue, ematoma (incluso perinefritico), alterazione della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa oculare)
	Raro	Embolia dei vasi periferici, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione dei vasi, decolorazione dei vasi, insufficienza venosa
Apparato respiratorio	Frequente	Dispnea, epistassi, infezione delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse*
	Non frequente	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia intralveolare polmonare#, broncospasmo, malattia polmonare ostruttiva cronica, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso polmonare, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali*, ipocapnia, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza della gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Apparato gastrointestinale	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e dolore splenico), malattie della cavità orale*, flatulenza
	Non frequente	Pancreatite (inclusa cronica), vomito con sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), disagio addominale, ulcera orale, enterite, gastrite, emorragie gengivali, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa da Clostridium difficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina sulla lingua, alterazione della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheiliti, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vesciche in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Sistema epatobiliare	Frequente	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non frequente	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Pelle e tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza della pelle
	Non frequente	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, porpora, indurimento della pelle, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazioni della pelle
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodismestesia palmare-piantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento della pelle, papula, reazioni da fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, disturbi cutanei, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Apparato muscoloscheletrico	Molto frequente	Dolore muscoloscheletrico*
	Frequente	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non frequente	Contrazioni muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatia, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, sindrome dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Apparato renale e urinario	Frequente	Insufficienza renale*
	Non frequente	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Sistema riproduttivo e mammelle	Non frequente	Sanguinamento vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle mammelle nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere vulvari
Malformazioni congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ichthyosis
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore, febbre
	Non frequente	Alterazione dello stato generale di salute, edema facciale, reazione nel sito di iniezione, malattia della mucosa, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicanza correlata al catetere, sensazione di sete, disagio toracico, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito letale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragia nel sito di somministrazione, ernia (inclusa iatale), alterazione della cicatrizzazione, infiammazione, flebite nel sito di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, dolore toracico non cardiaco, dolore nel sito di inserzione del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Frequente	Diminuzione del peso corporeo
	Non frequente	Iperbilirubinemia, alterazione dei livelli proteici, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento della proteina C reattiva
	Raro	Alterazione dei gas ematici, alterazione dell'ECG (inclusa prolungamento dell'intervallo QT), alterazione del rapporto normalizzato internazionale, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello di troponina I, identificazione del virus in reazioni sierologiche, alterazione dell'analisi delle urine*
Complicazioni procedurali	Non frequente	Caduta, confusione mentale
	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremore, lesione del viso, lesione articolare, ustioni, lacerazioni cutanee, dolore procedurale, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* Raggruppamento di più termini MedDRA.

Da fonti post-marketing.

ª Peggioramento delle condizioni del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento delle condizioni del paziente non è una malattia o un sindrome specifica; più probabilmente, si tratta di manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule del mantello

Il profilo di sicurezza del bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP), e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP), è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Ulteriori reazioni avverse osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (<1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi in entrambi i gruppi di trattamento suggerisce che queste reazioni avverse non sono legate esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni del capello, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza uguale o maggiore nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP e che potrebbero o molto probabilmente erano correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con VcR-CAP e giudicate dai ricercatori come possibili o probabili correlate al bortezomib, sulla base dell'esperienza di utilizzo nei pazienti con mieloma multiplo negli studi clinici.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto frequente (>1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), non frequente (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Reazioni avverse in pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con BR-CAP in uno studio clinico

Sistema degli organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione fungina, herpes semplice
	Non frequente	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Apparato emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
	Non frequente	Pancitopenia*
Sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
	Non frequente	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipotensione, alterazioni del livello di glucosio nel sangue, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale
Psichiatrici	Frequente	Disturbi del sonno*
Sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia sensoriale periferica, disestesia, neuralgia
	Frequente	Neuropatia, neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia, vertigine, disgeusia*, neuropatia autonomica, neuropatia sensoriale e motoria periferica
	Non frequente	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Patologie della vista	Frequente	Disturbi della vista*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequente	Disacusia (incluso tinnito)*
	Non frequente	Vertigine*, perdita dell'udito (fino alla sordità)
Patologie cardiache	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia, insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
	Non frequente	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Frequente	Ipertensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
	Non frequente	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, polmonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e dolore nella regione della milza), malattie della bocca*
	Non frequente	Colite (inclusa indotta da Clostridium difficile)*
Patologie epatobiliari	Frequente	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici)
	Non frequente	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto subcutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*
	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, reazione nel sito di iniezione, febbre
Modifiche degli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, deviazione del livello di proteine dalla norma, diminuzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo

*Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reattivazione del virus dell'herpes zoster

Mieloma multiplo

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'incidenza di herpes zoster in questo gruppo è stata del 17% nei pazienti che non hanno ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3% nei pazienti che hanno ricevuto farmaci antivirali.

Linfoma a cellule del mantello

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 57% dei pazienti trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema BcR-CAP. L'herpes zoster in questo gruppo si è verificato nel 10,7% dei pazienti che non hanno ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che hanno ricevuto farmaci antivirali.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linfoma a cellule del mantello

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n=2) nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n=1) trattati con bortezomib in combinazione secondo lo schema BcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo BcR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedi tabella 9).

Tabella 9

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indici di neuropatia periferica	VDDx (N=239)	BDx (N=239)	TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
≥ Grado II di NP	1	10	2	31
≥ Grado III di NP	˂1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	˂1	2	1	5

VDDx=vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx=bortezomib, desametasone; TDx=talidomide, desametasone;

BTDx=bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Tabella 10

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, classificati per grado di tossicità e necessità di interrompere il trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	BR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
≥ Grado II di NP	18	9
≥ Grado III di NP	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	<1

BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisolone; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; PN = neuropatia periferica.

La neuropatia periferica comprende neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensorimotoria periferica.

Pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello

Nel gruppo di trattamento BR-CAP, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% dei pazienti era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio entrambi i regimi terapeutici, l'incidenza di reazioni avverse gravi era del 68% nel gruppo BR-CAP rispetto al 48% nel gruppo R-CHOP.

Notevoli differenze nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea

Nello studio di Fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, l'incidenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore indotte dal trattamento era inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib endovenoso, e l'interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5%. L'incidenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatia periferica era inferiore del 12-15% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo endovenoso. Inoltre, l'incidenza di neuropatia periferica di grado III o superiore era inferiore del 10% e l'interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell'8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti.

In 2 pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento.

L'incidenza di eventi letali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo sottocutaneo e del 7% nel gruppo endovenoso. L'incidenza di mortalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso.

Trattamento ripetuto in pazienti con mieloma multiplo ricaduto

In uno studio sull'uso del bortezomib come trattamento ripetuto, che ha coinvolto 130 pazienti con mieloma multiplo ricaduto e che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25% dei pazienti includevano principalmente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). La neuropatia periferica di qualsiasi grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

Flacone chiuso

3 anni.

Soluzione pronta all'uso

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l'uso per 8 ore a 25 °C/60% di umidità al buio, sia nel flacone che nello siringa di polipropilene.

Dal punto di vista microbiologico, se il metodo di ricostituzione/diluizione non esclude il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione durante l'uso sono a carico dell'utilizzatore.

Condizioni di conservazione.

Il flacone deve essere conservato nella confezione esterna di cartone per evitare il contatto con la luce. Questo medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.

Per informazioni sulle condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere la sezione «Periodo di validità».

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» («Istruzioni per la preparazione della soluzione»).

Confezionamento.

1 mg di polvere per soluzione iniettabile in flacone di vetro con tappo di gomma e capsula di apertura.

Ogni confezione di cartone contiene un flacone per uso singolo.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.