Fumarox

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LĘKU FARMACEUTYCZNEGO FUMAROX

Skład:

substancja czynna: dimetylofumaran (dimethyl fumarate);

1 kapsułka o modyfikowanym uwalnianiu zawiera 120 mg lub 240 mg dimetylofumaranu;

substancje pomocnicze:

jądro minitabletek: celuloza mikrokryształowa zasylanizowana, sodowa crospovidon, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

pokrycie wstępne: alkohol izopropylowy, woda oczyszczona, „Opadry enteric white 940580021” [kopolimer metakrylanowy (typ A), cytrynian trietylu, dwutlenek tytanu (E 171), talk], polisorbaty;

pokrycie wtórne: woda oczyszczona, „Acryl ESE II white 493Z180022” [kopolimer metakrylanowy (typ C), talk, dwutlenek tytanu (E 171), poloksymer, krzemian wapnia, wodorowęglan sodu, laurylosiarczan sodu], cytrynian trimetylu;

otoczka twardej kapsułki żelatynowej: dla 120 mg (rozmiar „0”) – żelatyna, tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), niebieski diamentowy FCF (E 133), tlenek żelaza czarny (E 172), atrament czarny (SW-9008); dla 240 mg (rozmiar „0el”) – żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), atrament czarny (SW-9008);

1 kapsułka zawiera 2 minitabletki po 60 mg (dawka 120 mg) lub 4 minitabletki po 60 mg (dawka 240 mg).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki o modyfikowanym uwalnianiu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 120 mg: nieprzezroczyste, niebieskie, twarde kapsułki żelatynowe (rozmiar „0”) z napisem „H” na kapseliku i „D12” na korpusie, wypełnione tabletkami białymi lub prawie białymi;

kapsułki 240 mg: nieprzezroczyste, białe, twarde kapsułki żelatynowe (rozmiar „0el”) z napisem „H” na kapseliku i „D15” na korpusie, wypełnione tabletkami białymi lub prawie białymi.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące.

Kod ATC L04A X07.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Mechanizm działania terapeutycznego dimetylofumaranu w stwardnieniu rozsianym nie został w pełni poznany. W badaniach przedklinicznych wykazano, że działanie farmakodynamiczne dimetylofumaranu wynika głównie z aktywacji transkrypcji czynnika jądrowego [pochodnego erytropoetyku 2 (Nrf2)]. Stwierdzono, że dimetylofumaran aktywuje zależne od Nrf2 geny antyoksydacyjne pacjentów (np. NAD(P)H-dehydrogenazę, chinon 1 [NQO1]).

Farmakodynamika.

Wpływ na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych dimetylofumaran wykazał działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Wykazano również, że dimetylofumaran i jego główny metabolit – monometylofumaran – znacząco obniżają aktywację komórek odpornościowych i dalsze uwalnianie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na bodźce zapalne. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą dimetylofumaran wpływał na fenotyp limfocytów poprzez hamowanie profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) i przesunięcie w kierunku produkcji przeciwzapalnej (TH2). Dimetylofumaran wykazał aktywność terapeutyczną w kilku modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych. W badaniu III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym po leczeniu dimetylofumaranem zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby limfocytów o około 30% w porównaniu z wartościami wyjściowymi w ciągu pierwszego roku, z późniejszym osiągnięciem plateau. W tych badaniach u pacjentów, którzy przerwali terapię dimetylofumaranem, przy liczbie limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN) 910 kom./mm³, obserwowano przywrócenie liczby limfocytów do wartości DGN.

Farmakokinetyka.

Dimetylofumaran po podaniu doustnym ulega szybkiemu hydrolizie przedukładowej pod wpływem esteraz i przekształca się w główny metabolit – monometylofumaran, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Ze względu na to, że dimetylofumaran nie jest wykrywalny w osoczu po doustnym przyjęciu, wszystkie parametry farmakokinetyczne są określane dla jego aktywnego metabolitu – monometylofumaranu.

Farmakokinetykę dimetylofumaranu badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz u zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) monometylofumaranu wynosi 2–2,5 godziny. Ze względu na to, że twarde kapsułki o powłoce opóźniającej uwalnianie zawierają minitabletki chronione powłoką enterosolubilną, wchłanianie zachodzi dopiero po opróżnieniu żołądka (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 godziny). Po podaniu leku w dawce 240 mg 2 razy dziennie podczas posiłku średnie stężenie szczytowe (Cmax) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosiło 1,72 mg/l, a całkowita powierzchnia pod krzywą (AUC) – 8,02 godz. × mg/l. Ogólnie rzecz biorąc, Cmax i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (od 120 do 360 mg). Podawanie pacjentom ze stwardnieniem rozsianym dwóch dawek leku 240 mg z odstępem 4 godziny w ramach dawkowania 3 razy dziennie wiązało się z minimalną akumulacją monometylofumaranu we krwi i nie wpływało na profil bezpieczeństwa leku (wzrost mediany Cmax wyniósł 12% w porównaniu z podawaniem 2 razy dziennie: odpowiednio 1,72 mg/l i 1,93 mg/l przy dwu- i trzykrotnym podawaniu).

Podawanie leku podczas posiłku nie wpływa na stężenie dimetylofumaranu we krwi. Dimetylofumaran należy stosować podczas posiłku ze względu na lepszą tolerancję działań niepożądanych (zawiały krwi do głowy lub działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Wyobrażalny objętość rozkładu po doustnym podaniu 240 mg dimetylofumaranu wahają się od 60 do 90 l. Wiązanie monometylofumaranu z białkami osocza krwi człowieka wynosi zazwyczaj od 27 do 40%.

Biota transformacja

U człowieka dimetylofumaran jest intensywnie metabolizowany, przy czym mniej niż 0,1% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Początkowo metabolizowany jest przez esterazy w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, zanim dotrze do obiegu ogólnego. Dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W jednym z badań z zastosowaniem dawki 240 mg 14C-dimetylofumaranu stwierdzono, że glukoza jest głównym metabolitem dimetylofumaranu w osoczu krwi człowieka. Innymi krążącymi metabolitami są kwas fumarowy, kwas cytrynowy i monometylofumaran. Dalszy metabolizm kwasu fumarowego zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych z uwolnieniem CO2 jako główną drogą eliminacji.

Wydalanie

Wydech CO2 jest główną drogą eliminacji dimetylofumaranu i stanowi 60% dawki. Wydalanie przez nerki oraz kał stanowią drogi wtórne i wynoszą odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.

Okres półtrwania (T½) monometylofumaranu jest krótki (około 1 godzina) i po 24 godzinach monometylofumaran nie jest wykrywalny we krwi większości pacjentów. Nie obserwuje się akumulacji niezmienionego dimetylofumaranu ani monometylofumaranu przy wielokrotnym stosowaniu dimetylofumaranu w trybie terapeutycznym.

Liniowość

Stężenie dimetylofumaranu wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 120 do 360 mg zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wyniki analizy wariancji (ANOVA) wykazały, że masa ciała jest główną kowariantą wpływu (na Cmax i AUC) u pacjentów z nawrotowo-ustępującym stwardnieniem rozsianym, ale nie wpływa na wskaźniki bezpieczeństwa i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych.

Wiek i płeć pacjenta nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dimetylofumaranu. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie była badana.

Dzieci

Profil farmakokinetyczny dimetylofumaranu po podaniu w dawce 240 mg 2 razy dziennie oceniano w małym, otwartym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów z nawrotowo-ustępującym stwardnieniem rozsianym w wieku od 13 do 17 lat (n = 21). Farmakokinetyka dimetylofumaranu u pacjentów w wieku nastoletnim była taka sama jak u dorosłych (Cmax 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0–12h 3,62 ± 1,16 godz. × mg/l, co odpowiada całkowitej dobowej AUC (7,24 godz. × mg/l).

Niewydolność nerek

Ze względu na to, że wydalanie przez nerki jest drogą wtórną eliminacji dimetylofumaranu i stanowi mniej niż 16% podanej dawki, ocena farmakokinetyki u chorych z niewydolnością nerek nie była przeprowadzana.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na to, że dimetylofumaran i monometylofumaran są metabolizowane przez esterazy bez udziału układu CYP450, ocena farmakokinetyki u osób z zaburzeniami funkcji wątroby nie była przeprowadzana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fumarox jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym (RRMS).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku. Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań stosowania dimetylofumaranu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne krótkotrwałe wstrzykiwanie dożylnie kortykosteroidów w celu zapobiegania nawrotom stwardnienia rozsianego w trakcie badań klinicznych dimetylofumaranu nie wiązało się z wystąpieniem klinicznie istotnego zwiększenia częstości infekcji.

Można rozważyć jednoczesne podawanie szczepionek nieżywych zgodnie z krajowymi harmonogramami szczepień podczas terapii dimetylofumaranem. W badaniu klinicznym (w którym wzięło udział łącznie 71 pacjentów z nawrotowym stwardnieniem rozsianym) stwierdzono porównywalną odpowiedź immunologiczną (określoną jako ≥ 2-krotne zwiększenie miana w porównaniu z mianem przed szczepieniem) na toksoid błonicy (antygen czułościowy) oraz na koniugowaną szczepionkę przeciwko meningokokom typu C (neoantygen) u pacjentów otrzymujących 240 mg dimetylofumaranu 2 razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy (n = 38) lub niepegilowane interferony przez co najmniej 3 miesiące (n = 33), natomiast odpowiedź immunologiczna na różne serotypy niekoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen niezależny od limfocytów T) różniła się w obu grupach leczenia. Pozytywna odpowiedź immunologiczna, określona jako 4-krotne zwiększenie miana przeciwciał przeciwko trzem szczepionkom, została osiągnięta u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach leczenia. Niewielkie ilościowe różnice w odpowiedzi na toksoid błonicy oraz polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 odnotowano na korzyść niepegilowanych interferonów.

Nie ma danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności podawania szczepionek żywych osłabionych pacjentom przyjmującym lek. Szczepionki żywe zwiększają ryzyko chorób zakaźnych, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów przyjmujących Fumarox, z wyjątkiem sytuacji, w których potencjalna korzyść z szczepienia przewyższa ryzyko związane z jego wykonaniem.

Podczas stosowania leku należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu furowego (do użytku zewnętrznego lub systemowego).

U człowieka dimetylofumaran jest intensywnie metabolizowany przez esterazy zanim osiągnie obieg ogólnoustrojowy; dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach in vitro nie stwierdzono potencjalnego ryzyka hamowania ani indukcji enzymów układu cytochromu P450, podobnie jak przy ocenie wpływu białka P-glikoproteiny oraz badaniu wiązania dimetylofumaranu i monometylefumaranu z białkami osocza krwi.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że leki stosowane zazwyczaj w leczeniu stwardnienia rozsianego (interferon beta-1a do wstrzykiwań domięśniowych i octan glatirameru) nie wchodziły we wzajemne oddziaływanie z dimetylofumaranem i nie zmieniały jego profilu farmakokinetycznego.

Dane z badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach pozwalają przypuszczać, że napady ciepła związane z dimetylofumaranem są najprawdopodobniej pośredniczone przez prostaglandyny. Podawanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg (lub równoważnej) w postaci leku bez powleki enterosolwentalnej 30 minut przed zastosowaniem dimetylofumaranu przez ponad 4 dni i ponad 4 tygodnie nie zmieniało profilu farmakokinetycznego dimetylofumaranu. Potencjalne ryzyka związane z terapią kwasem acetylosalicylowym powinny być rozważane przed jednoczesnym stosowaniem z dimetylofumaranem u pacjentów z nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym. Długotrwałe (> 4 tygodnie) ciągłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie było badane (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Niepożądane reakcje”).

Jednoczesna terapia lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, diuretyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub lit) zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony nerek i układu moczowego (np. proteinuria, patrz sekcja „Niepożądane reakcje”) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz podsekcja „Krew / badania laboratoryjne” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Umiarkowane spożycie alkoholu nie wpływało na działanie terapeutyczne dimetylofumaranu i nie było związane ze zwiększeniem liczby niepożądanych reakcji. Należy unikać spożycia dużych ilości mocnych napojów alkoholowych (powyżej 30 % alkoholu objętościowo) w ciągu godziny po zastosowaniu leku Fumarox, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości przewlekowych niepożądanych reakcji.

Badania in vitro potencjalnej indukcji enzymów układu cytochromu P450 nie wykazały interakcji między dimetylofumaranem a doustnymi środki antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo jednoczesne stosowanie dimetylofumaranu z połączonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (norgestymat i etynilostradiol) nie wykazało żadnych istotnych zmian ekspozycji. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny; nie oczekuje się wpływu dimetylofumaranu na działanie tych leków.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Krew/badania laboratoryjne

Zmiany niektórych parametrów funkcji nerek obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Zaleca się ocenę funkcji nerek (poziom kreatyniny, azotu mocznika we krwi i ogólny badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia oraz co 6–12 miesięcy zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Stosowanie dimetylofumaranu może powodować uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (≥ 3 ULN [górna granica normy]) i podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny (≥ 2 ULN). Zaburzenia funkcji wątroby mogą wystąpić bezpośrednio po podaniu leku, kilka tygodni po rozpoczęciu terapii lub później. Reakcje niepożądane ustępowały po zaprzestaniu leczenia dimetylofumaranem. Zaleca się ocenę stężenia aminotransferaz surowicy (np. alaninotransferazy [ALT], asparaginianotransferazy [AST]) i poziomu bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem oraz w trakcie leczenia zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

U pacjentów przyjmujących dimetylofumaran może rozwinąć się limfopenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem należy wykonać morfologię krwi całkowitej, w tym oznaczenie liczby limfocytów. Jeśli stwierdzono obniżoną liczbę limfocytów, należy przeprowadzić dokładną ocenę możliwych przyczyn przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem. Wpływ dimetylofumaranu nie był badany u pacjentów, którzy mieli obniżoną liczbę limfocytów na początku stosowania leku, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu takich pacjentów. Leczenie lekiem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 109/l). Po rozpoczęciu terapii należy co 3 miesiące wykonywać morfologię krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów.

Pacjenci z limfopenią wymagają starannego monitorowania ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju postępującej wielofokalnej leukoencefalopatii (PML) oraz należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Jeśli liczba limfocytów jest < 0,5 × 109/l przez ponad 6 miesięcy, należy rozważyć przerwanie stosowania leku.
• Jeśli występuje trwałe umiarkowane obniżenie bezwzględnej liczby limfocytów ≥ 0,5 × 109/l i < 0,8 × 109/l, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia dimetylofumaranem.
• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), ustalonej przez laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy wziąć pod uwagę dodatkowe czynniki zwiększające indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz poniższy podrozdział o PML).

Liczenie liczby limfocytów należy prowadzić regularnie aż do normalizacji wskaźnika (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Po normalizacji liczby limfocytów i w przypadku braku alternatywnej terapii decyzja o wznowieniu leczenia dimetylofumaranem po zaprzestaniu jego stosowania powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Rezonans magnetyczny (MRI)

Przed rozpoczęciem stosowania leku Fumarox należy wykonać rezonans magnetyczny (zazwyczaj w ciągu 3 miesięcy), który może być używany do porównań. Konieczność dalszego przeprowadzania rezonansu magnetycznego należy rozpatrywać zgodnie z zaleceniami krajowymi i lokalnymi. Rezonans magnetyczny może być rozważany jako część wzmocnionego nadzoru nad pacjentami z zwiększonym ryzykiem wystąpienia postępującej wielofokalnej leukoencefalopatii (PML). W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy natychmiast wykonać rezonans magnetyczny w celu diagnozy.

Postępująca wielofokalna leukoencefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki PML u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (JCV), która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub śmierci.

Przypadki PML obserwowano przy stosowaniu dimetylofumaranu i innych leków zawierających fumaran przy długotrwałej limfopenii średniego i ciężkiego stopnia, jednak nie należy wykluczać ryzyka wystąpienia PML u pacjentów z łagodnym stopniem limfopenii.

Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko PML na tle limfopenii:

• długość terapii dimetylofumaranem. Przypadki PML pojawiały się po około 1–5 latach leczenia, choć dokładny związek z długością leczenia jest nieznany;
• znaczne obniżenie liczby CD4+ i szczególnie CD8+ limfocytów T, które są ważne dla ochrony immunologicznej (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”);
• wcześniejsza terapia immunosupresyjna lub immunomodulacyjna (patrz poniżej).

Lekarze powinni badać swoich pacjentów, aby określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną i, jeśli tak, czy są typowe dla stwardnienia rozsianego (SR) czy mogą sugerować PML.

W przypadku pierwszych objawów lub objawów wskazujących na PML należy wstrzymać przyjmowanie dimetylofumaranu i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać objawy zaostrzenia stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różne, nasilają się w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują postępującą słabość w jednej stronie ciała lub sztywność kończyn, nieostre widzenie, zmiany w myśleniu, zaburzenia pamięci i orientacji, prowadzące do zmiany osobowości.

Pacjentom należy również zalecić informowanie swojego partnera lub osób opiekujących się nimi o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie uświadamia sobie.

PML może wystąpić tylko przy obecności infekcji JCV. Przy wykonywaniu testu na JCV należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność testu przeciwciał anty-JCV nie był badany u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Negatywny wynik testu przeciwciał anty-JCV (przy normalnej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego wystąpienia infekcji JCV.

Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, należy całkowicie zaprzestać przyjmowania leku.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku podczas zmiany terapii z innych leków na leczenie dimetylofumaranem. Możliwy wpływ wcześniejszej terapii immunosupresyjnej na rozwój PML u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Przypadki PML pojawiały się u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie natalizumabem, u których PML jest uznawanym ryzykiem. Lekarze powinni być świadomi przypadków PML, które pojawiają się po niedawnym odstawieniu natalizumabu i mogą nie towarzyszyć limfopenii.

Ponadto, większość potwierdzonych przypadków PML przy stosowaniu dimetylofumaranu odnotowano u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie immunomodulacyjne.

Przy zmianie terapii modyfikującej przebieg choroby na dimetylofumaran należy wziąć pod uwagę T½ i mechanizm działania innych leków, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zmniejszyć ryzyko reaktywacji stwardnienia rozsianego.

Zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem terapii dimetylofumaranem i regularnie w trakcie leczenia (patrz „Krew / badania laboratoryjne” powyżej).

Ciężka niewydolność nerek lub wątroby

Działanie dimetylofumaranu nie było badane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, dlatego należy ostrożnie przepisywać lek tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Choroby przewodu pokarmowego w okresie nasilonego zaostrzenia

Nie badano stosowania dimetylofumaranu u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w okresie nasilonego zaostrzenia, dlatego należy ostrożnie przepisywać lek tej grupie pacjentów.

Zawroty głowy

Podczas badań klinicznych u 34 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano zawroty głowy. W większości przypadków intensywność zawrotów głowy była oceniana jako łagodna lub umiarkowanie ciężka. Według danych z badań zawroty głowy związane z dimetylofumaranem są prawdopodobnie pośredniczone przez prostaglandyny. Krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoki enterosolwabilnej może być pomocne dla pacjentów cierpiących na zawroty głowy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie zawrotów głowy zmniejszały się w okresie leczenia.

Podczas badań klinicznych u 3 z 2560 pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano poważne objawy zawrotów głowy, które były wynikiem możliwego nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych. Te reakcje niepożądane nie były zagrażające życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjentów. Lekarze i pacjenci powinni być poinformowani o możliwych przyczynach rozwoju nasilonych objawów zawrotów głowy u pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Reakcje niepożądane”).

Reakcje anafilaktyczne

Podczas obserwacji po rejestracji zgłaszano przypadki anafilaksji / reakcji anafilaktycznej podczas leczenia dimetylofumaranem. Objawy mogą obejmować duszność, hipoksję, hipotensję, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę lub pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji wywołanej dimetylofumaranem jest nieznany. Reakcje zazwyczaj pojawiają się po pierwszej dawce, ale mogą również wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia, mogą być poważne i zagrażające życiu. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania dimetylofumaranu i skontaktować się z natychmiastową pomocą medyczną, jeśli odczuwają objawy lub oznaki anafilaksji, oraz nie powinni wznawiać leczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Infekcje

W badaniach III fazy z randomizacją i kontrolą placebo stwierdzono, że częstość występowania infekcji (odpowiednio 60 % w porównaniu do 58 %) i przypadków poważnych infekcji (odpowiednio 2 % w porównaniu do 2 %) była podobna u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran i placebo. Jednakże, jeśli u pacjenta rozwinie się poważna infekcja, należy zaprzestać stosowania leku ze względu na właściwości immunomodulacyjne dimetylofumaranu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W celu podjęcia decyzji o wznowieniu leczenia należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dla pacjenta. Pacjenci przyjmujący Fumarox powinni informować lekarza o objawach infekcji. Pacjenci z poważnymi infekcjami nie powinni rozpoczynać terapii lekiem, dopóki infekcje nie zostaną wyleczone.

U pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 × 109/l lub < 0,5 × 109/l nie obserwowano zwiększonej częstości poważnych infekcji (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli terapia trwa przy obecności umiarkowanej lub ciężkiej trwającej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka rozwoju infekcji oportunistycznej, w tym PML (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Infekcje wywołane przez wirusa ospy pospolitej

Podczas stosowania dimetylofumaranu odnotowano przypadki infekcji wywołanych przez wirusa ospy pospolitej. Większość przypadków była łagodna, jednak zgłaszano również poważne przypadki, w tym rozsianą ospę pospolitą, ospę pospolitą z zaangażowaniem oczu, opaskę z włączeniem uszu, ból ucha w wyniku infekcji wirusem herpes z VII nerwu czaszkowego i węzła kolanowego, neurologiczne infekcje wirusem herpes, wirusowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i wirusowe zapalenie rdzenia i mózgu. Te reakcje niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. Należy obserwować objawy i oznaki ospy pospolitej, szczególnie przy obecności limfocytopenii u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Jeśli wystąpi opaska, należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy rozważyć możliwość zaprzestania stosowania leku u pacjentów z poważnymi infekcjami do czasu ich wyleczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie lekiem należy rozpoczynać stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zawrotów głowy i reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół Fanconiego

Zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego przy stosowaniu leków zawierających dimetylofumaran w połączeniu z innymi estrami kwasu furowego. Wczesna diagnoza zespołu Fanconiego i zaprzestanie leczenia dimetylofumaranem są ważne w zapobieganiu zaburzeniom funkcji nerek i osteomalacii, ponieważ zespół jest zazwyczaj odwracalny. Najważniejsze objawy: proteinuria, glikozuria (przy normalnym poziomie cukru we krwi), hiperaminokociduria i fosfaturia (może towarzyszyć hipofosfatemia). Postęp może obejmować takie objawy jak poliuria, polidypsja i słabość mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może występować osteomalacja hipofosfatazowa z nielokalizowanym bólem kości, podwyższoną fosfatazą alkaliczną we krwi i złamaniami stresowymi. Ważne jest, że zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny lub niskiej szybkości filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejasnych objawów należy podejrzewać zespół Fanconiego i przeprowadzić odpowiednie badania.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność w populacji pediatrycznej nie są ustalone.

Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji.

Ciąża

Brakuje danych lub są ograniczone dane dotyczące stosowania dimetylofumaranu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Lek może być przepisywany w czasie ciąży tylko w przypadku konieczności, gdy potencjalna korzyść dla kobiety w ciąży przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Laktacja

Nie wiadomo, czy dimetylofumaran lub jego metabolity przenikają do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu terapii lekiem należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści dla matki do ryzyka dla dziecka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu dimetylofumaranu na płodność człowieka. Dane z badań przedklinicznych nie dają podstaw do założenia, że dimetylofumaran może obniżać płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów, jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono potencjalnego wpływu dimetylofumaranu na tę zdolność.

Sposób stosowania i dawki

Stosowanie leku Fumarox należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Kapsułkę należy połykać całą. Nie należy mielić, dzielić, rozpuszczać, ssąc ani żuć kapsułki ani jej zawartości, ponieważ powłoka opóźniająca uwalnianie minitabletek chroni przed podrażnieniem przewodu pokarmowego.

Dawkowanie

Początkowa dawka leku wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki utrzymania 240 mg 2 razy na dobę.

W przypadku pominięcia dawki nie należy podawać podwójnej dawki. Pominiętą dawkę można podać tylko wtedy, gdy odstęp czasu do podania następnej planowanej dawki wynosi co najmniej 4 godziny. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do czasu podania następnej planowanej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy na dobę zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia zaczerwienienia skóry i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W ciągu 1 miesiąca należy przywrócić zalecaną dawkę utrzymania 240 mg 2 razy na dobę.

Lek Fumarox należy przyjmować podczas posiłku. U pacjentów, którzy mogą odczuwać zaczerwienienie skóry lub działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, przyjmowanie dimetylofumaranu z posiłkiem może poprawić jego tolerancję.

Grupy specjalne

Pacjenci w wieku podeszłym

W badaniach klinicznych z udziałem dimetylofumaranu wzięła udział ograniczona liczba pacjentów w wieku powyżej 55 lat. W badaniach nie włączono również wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat, aby można było sformułować jednoznaczne wnioski dotyczące różnic w tolerancji leku między pacjentami starszymi i młodymi. Ze względu na mechanizm działania dimetylofumaranu nie ma teoretycznych podstaw do modyfikacji dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Niewydolność nerek i wątroby

Zastosowanie dimetylofumaranu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie było badane. Ze względu na dane z badań kliniczno-farmakologicznych nie jest konieczna korekta dawki u tej grupy pacjentów. Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i wątroby należy prowadzić ostrożnie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność w populacji pediatrycznej nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Istnieją doniesienia o przypadkach przedawkowania dimetylofumaranu. Objawy opisane w tych przypadkach odpowiadały znanemu profilowi działań niepożądanych po stosowaniu dimetylofumaranu. Nie ma znanych metod terapeutycznych przyspieszających eliminację dimetylofumaranu, a także nie ma znanych antydot. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia objawowego i wspomagającego zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

U pacjentów leczonych dimetylofumaranem najczęściej (u > 10% pacjentów) występująymi efektami ubocznymi były napoty gorąca oraz efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, ból brzucha, ból w górnej części brzucha). Napoty gorąca oraz efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego pojawiają się najczęściej na początku terapii (głównie w pierwszym miesiącu). Objawy te mogą również okresowo występować w całym okresie leczenia. Najczęstszymi efektami ubocznymi prowadzącymi do odstawienia leczenia (częstość > 1%) u pacjentów stosujących dimetylofumaran były napoty gorąca (3%) oraz efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego (4%).

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz badaniach niekontrolowanych łącznie 2468 pacjentów otrzymywało dimetylofumaran i było obserwowanych przez okres do 4 lat, co odpowiadało łącznemu obciążeniu 3588 pacjentolata. Spośród nich 1056 pacjentów ukończyło leczenie dimetylofumaranem trwające ponad 2 lata. Doświadczenie z niekontrolowanych badań klinicznych jest zgodne z doświadczeniem z badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

Efekty uboczne zaobserwowane podczas badań klinicznych, badań bezpieczeństwa po rejestracji oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w poniższej tabeli.

Częstość występowania efektów ubocznych podano zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Gorączki przewlekłe

W trakcie badań obserwowano zwiększoną częstość występowania epizodów gorączek przewlekłych (34 % w porównaniu z 4 %) i uczucia gorąca (7 % w porównaniu z 2 %) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Odczucie gorączki przewlekłej opisywane jest zazwyczaj jako przypływ krwi lub przypływ gorąca, ale może obejmować również inne zjawiska (np. uczucie ciepła, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia). Gorączki przewlekłe pojawiają się zazwyczaj na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w pierwszym miesiącu), mogą występować okresowo podczas terapii. U większości pacjentów przypadki gorączek przewlekłych miały łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości. Ogółem 3 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu gorączek przewlekłych. Przypadki ciężkich gorączek przewlekłych, charakteryzujące się uogólnioną rumienią, wysypką i/lub świądem, obserwowano u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Częstość zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego była wyższa u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (np. biegunka [14 % w porównaniu z 10 %], nudności [12 % w porównaniu z 9 %], ból w górnej części brzucha [10 % w porównaniu z 6 %], ból brzucha [9 % w porównaniu z 4 %], wymioty [8 % w porównaniu z 5 %] i dyspepsja [5 % w porównaniu z 3 %]). Zjawiska ze strony przewodu pokarmowego pojawiają się zazwyczaj na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w pierwszym miesiącu) i mogą występować okresowo podczas terapiy. W większości przypadków intensywność objawów ze strony przewodu pokarmowego była oceniana przez pacjentów jako łagodna lub umiarkowana. 4 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym gastroenteryt i zapalenie żołądka, obserwowano u 1 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Funkcja wątroby

Na podstawie badań kontrolowanych placebo, u większości pacjentów wzrost stężenia transaminaz wątrobowych nie przekraczał trzykrotnie górnej granicy normy. Zwiększenie częstości przypadków podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo obserwowano głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Zwiększenie aktywności ALT i AST trzykrotnie lub więcej w porównaniu z górną granicą normy odnotowano odpowiednio u 5 % i 2 % pacjentów przyjmujących placebo oraz u 6 % i 2 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Leczenie dimetylofumaranem było przerywane z powodu podwyższenia transaminaz wątrobowych w < 1 % przypadków.

Nie obserwowano przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych trzykrotnie lub więcej oraz całkowitego bilirubiny dwa razy lub więcej w porównaniu z górną granicą normy.

W okresie pogwarancyjnym po zastosowaniu dimetylofumaranu odnotowano zwiększenie stężenia transaminaz wątrobowych i uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem (zwiększenie stężenia transaminaz trzykrotnie oraz towarzyszące zwiększenie stężenia całkowitego bilirubiny dwa razy), które ustąpiły po przerwaniu leczenia.

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (> 98 %) miała normalne wartości limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po zastosowaniu dimetylofumaranu obserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów w ciągu pierwszego roku, po czym osiągnięto stan stacjonarny. Średnio liczba limfocytów zmniejszała się o około 30 % w stosunku do wartości początkowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w granicach normy. Liczba limfocytów < 0,5 × 10⁹/l występowała u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących placebo i u 6 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Liczba limfocytów < 0,2 × 10⁹/l występowała u jednego pacjenta przyjmującego dimetylofumaran, ale nie występowała u pacjentów przyjmujących placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran zaobserwowano limfopenię (< 0,91 × 10⁹/l); u 28 % występowała łagodna limfopenia (od ≥ 0,8 × 10⁹/l do < 0,91 × 10⁹/l); u 10 % — umiarkowana (od ≥ 0,5 × 10⁹/l do < 0,8 × 10⁹/l) przez co najmniej 6 miesięcy; u 2 % pacjentów występowała ciężka limfopenia (< 0,5 × 10⁹/l) przez co najmniej 6 miesięcy, u większości pacjentów z tej grupy liczba limfocytów pozostawała na poziomie < 0,5 × 10⁹/l podczas kontynuacji terapii.

Ponadto, w niekontrolowanym prospektywnym badaniu pogwarancyjnym w 48. tygodniu leczenia dimetylofumaranem (n = 185) zmniejszenie liczby komórek T CD4+ było umiarkowane (liczba od ≥ 0,2 × 10⁹/l do < 0,4 × 10⁹/l) lub znaczne (< 0,2 × 10⁹/l) odpowiednio u 37 % i 6 % pacjentów, podczas gdy liczba komórek T CD8+ zmniejszyła się u 59 % pacjentów do < 0,2 × 10⁹/l i u 25 % pacjentów do < 0,1 × 10⁹/l. W badaniach klinicznych kontrolowanych i niekontrolowanych u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej NDN obserwowano przywracanie liczby limfocytów do NDN po przerwaniu stosowania leku.

Infekcje, w tym PML i infekcje oportunistyczne.

Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JCV), który powoduje postępujące wielofocalne zapalenie białej mazi (PML), podczas stosowania dimetylofumaranu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). PML może prowadzić do śmiertelnego skutku lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego dimetylofumaran rozwinęła się PML na tle długotrwałej ciężkiej limfopenii (liczba limfocytów głównie < 0,5 × 10⁹/l przez 3,5 roku) z końcowym skutkiem śmiertelnym. W warunkach pogwarancyjnych PML występowała również przy umiarkowanej i łagodnej limfopenii (od > 0,5 × 10⁹/l do < NDN).

W kilku przypadkach PML z określaniem subpopulacji limfocytów T w czasie diagnozy PML stwierdzono, że liczba komórek T CD8+ zmniejszyła się do < 0,1 × 10⁹/l, podczas gdy zmniejszenie liczby komórek T CD4+ było różne (w zakresie od < 0,05 do 0,5 × 10⁹/l) i bardziej korelowało z ogólnym stopniem ciężkości limfopenii (od < 0,5 × 10⁹/l do < NDN). W związku z tym u tych pacjentów obserwowano zwiększone stosunku CD4+/CD8+.

Długotrwałą umiarkowaną lub ciężką limfopenię wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PML podczas stosowania dimetylofumaranu, jednak PML występuje również u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML w warunkach pogwarancyjnych obserwowano u pacjentów w wieku 50 lat i więcej.

Zgłaszano wystąpienie opryszczki pospolitej podczas stosowania dimetylofumaranu. W długoterminowym, rozszerzonym badaniu, w którym 1736 pacjentów z SM przyjmowało dimetylofumaran, około u 5 % obserwowano jeden lub więcej przypadków opryszczki pospolitej, z których większość była łagodna lub umiarkowana. U większości pacjentów, w tym tych z ciężką infekcją opryszczki pospolitej, liczba limfocytów przekraczała dolną granicę normy. U większości pacjentów z taką samą liczbą limfocytów poniżej NDN limfopenia była oceniana jako umiarkowana lub ciężka. W warunkach pogwarancyjnych większość przypadków opryszczki pospolitej nie była ciężka i poddawała się leczeniu. Dane z obserwacji pogwarancyjnych dotyczące bezwzględnej liczby limfocytów (AKL) u pacjentów z opryszczką pospolitą są ograniczone. Jednak zgodnie z doniesieniami, u większości pacjentów obserwowano umiarkowaną (od < 0,8 × 10⁹/l do 0,5 × 10⁹/l) lub ciężką (od < 0,5 × 10⁹/l do 0,2 × 10⁹/l) limfopenię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Odchylenia parametrów laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo wartości acetonu w moczu (1+ lub wyższe) były wyższe u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (45 %) w porównaniu z placebo (10 %). Nie obserwowano żadnych niekorzystnych skutków klinicznych tego zjawiska.

Stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszyło się u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (mediana procentowego zmniejszenia w stosunku do wartości początkowej po 2 latach wynosiła 25 % w porównaniu z 15 %), a stężenie hormonu przytarczyc wzrosło u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (średni procentowy wzrost w stosunku do wartości początkowej po 2 latach wynosił 29 % w porównaniu z 15 %). Średnie wartości obu parametrów pozostały w granicach normy.

W pierwszych 2 miesiącach terapii obserwowano tymczasowy wzrost średniej liczby eozynofili.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność u populacji pediatrycznej nie zostały ustalone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsułek w blisterze; 3 blisterki w tece kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Jednostka III, Plac Formuły nr 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.