Фумарокс
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФУМАРОКС (FUMAROX)
Состав:
действующее вещество: диметилфумарат (dimethyl fumarate);
1 капсула с модифицированным высвобождением содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата;
вспомогательные вещества:
ядро мини-таблетки: целлюлоза микрокристаллическая кремниевая, натрия кроскармеллоза, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат;
первичное покрытие: изопропиловый спирт, вода очищенная, «Opadry enteric white 940580021» [сополимер метакрилата (тип А), триэтилцитрат, диоксид титана (Е 171), тальк], полисорбаты;
вторичное покрытие: вода очищенная, «Acryl ESE II white 493Z180022» [сополимер метакрилата (тип С), тальк, диоксид титана (Е 171), полоксамер, силикат кальция, натрия гидрокарбонат, натрия лаурилсульфат], триметилцитрат;
оболочка твердой желатиновой капсулы: для 120 мг (размер «0») — желатин, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), индигокармин FCF (Е 133), оксид железа черный (Е 172), черные чернила (SW-9008); для 240 мг (размер «0el») — желатин, диоксид титана (Е 171), черные чернила (SW-9008);
1 капсула содержит 2 мини-таблетки по 60 мг (дозировка 120 мг) или 4 мини-таблетки по 60 мг (дозировка 240 мг).
Лекарственная форма. Капсулы с модифицированным высвобождением.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 120 мг: непрозрачные синие твердые желатиновые капсулы (размер «0») с надписью «H» на крышечке и «D12» на корпусе, заполненные таблетками белого или почти белого цвета;
капсулы по 240 мг: непрозрачные белые твердые желатиновые капсулы (размер «0el») с надписью «H» на крышечке и «D15» на корпусе, заполненные таблетками белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства.
Код АТХ L04A X07.
Фармакологические свойства.
Механизм действия
Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции фактора ядра [производного эритроидов 2 (Nrf2)]. Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациента (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).
Фармакодинамика.
Влияние на иммунную систему
В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит — монометилфумарат — значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счёт подавления провоспалительных профилей цитокинов (TH1, TH17) и смещения в сторону противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных поражений. В клинических исследованиях III фазы у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов в среднем на 30 % от исходного уровня в течение первого года с последующим достижением плато. В этих исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом, при количестве лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН) 910 кл/мм³ наблюдалось восстановление числа лимфоцитов до НГН.
Фармакокинетика.
Диметилфумарат после приёма внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит — монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. Поскольку диметилфумарат не определяется в плазме крови после перорального приёма, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита — монометилфумарата.
Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев.
Всасывание
Время достижения максимальной концентрации (Tmax) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку кишечнорастворимые твёрдые капсулы лекарственного средства содержат мини-таблетки, защищённые энтеросолюбильным покрытием, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно в течение менее 1 часа). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи средняя пиковая концентрация (Cmax) у пациентов с рассеянным склерозом составляла 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) — 8,02 ч × мг/л. В целом Cmax и AUC увеличивались приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Приём у пациентов с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приёма препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не влиял на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Cmax составило 12 % по сравнению с приёмом препарата 2 раза в сутки: 1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двукратном и трёхкратном приёме).
Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время приёма пищи для улучшения переносимости побочных реакций (приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Объём распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет в среднем от 27 до 40 %.
Биотрансформация
У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, при этом менее 0,1 % дозы выводится в виде неизменённого диметилфумарата с мочой. Изначально он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях до достижения системного кровообращения. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14C-диметилфумарата было установлено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с выделением CO2 как основного пути элиминации.
Элиминация
Выделение CO2 с выдыхаемым воздухом является основным путём элиминации диметилфумарата и составляет 60 % от дозы. Элиминация почками и с калом является вторичным путём выведения и составляет 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно.
Период полувыведения (T½) монометилфумарата короткий (приблизительно 1 час), и через 24 часа в крови у большинства пациентов монометилфумарат не определяется. Накопление неизменённого диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме.
Линейность
Концентрация диметилфумарата увеличивается приблизительно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и при многократном применении.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
По результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела является основной ковариатой влияния (по Cmax и AUC) у пациентов с рецидивно-ремиттирующим рассеянным склерозом, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, оценивавшиеся в клинических исследованиях.
Возраст и пол пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 65 лет не изучалась.
Дети
Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приёме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивно-ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у подростковых пациентов была такой же, как у взрослых (Cmax 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0–12 ч 3,62 ± 1,16 ч × мг/л, что соответствует общей суточной AUC — 7,24 ч × мг/л).
Почечная недостаточность
Поскольку выведение с мочой является вторичным путём выведения диметилфумарата и составляет менее 16 % от введённой дозы, оценка фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.
Нарушение функции печени
Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени не проводилась.
Клинические характеристики.
Показания.
Фумарокс показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом (РРРС).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводились, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.
Одновременное введение инактивированных вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может рассматриваться во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании (всего участвовало 71 пациент с рецидивирующим рассеянным склерозом) у пациентов, получавших 240 мг диметилфумарата 2 раза в сутки в течение не менее 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон в течение не менее 3 месяцев (n = 33), была установлена сопоставимая иммунная ответная реакция (определяемая как ≥ 2-кратное повышение от титра до предыдущей вакцинации) на анатоксин столбняка (сенсибилизирующий антиген) и на конъюгированную полисахаридную вакцину против менингококка С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (антиген, независимый от Т-клеток) различался в обеих группах лечения. Положительная иммунная ответная реакция, определяемая как увеличение уровня титра антител к трем вакцинам в 4 раза, была достигнута у меньшего числа пациентов в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококка серотипа 3 отмечались в пользу непегилированного интерферона.
Отсутствуют клинические данные о безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, принимающим препарат. Живые вакцины повышают риск инфекционных заболеваний, поэтому их не следует применять пациентам, получающим Фумарокс, за исключением случаев, когда потенциальная польза от вакцинации превышает связанный с ней риск.
Во время применения препарата следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения).
У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как достигает системного кровообращения; дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции ферментов системы цитохрома Р450, а также при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата с белками плазмы крови.
В клинических исследованиях установлено, что лекарственные средства, обычно применяемые для лечения рассеянного склероза (интерферон бета-1а внутримышечно и ацетат глатирамера), не вступали во взаимодействие с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль.
Данные исследований с участием здоровых добровольцев позволяют предположить, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг (или эквивалента) в лекарственной форме без кишечнорастворимого покрытия за 30 минут до применения диметилфумарата в течение более 4 дней и более 4 недель не изменял фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, должны учитываться до одновременного применения с диметилфумаратом у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
Сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) увеличивает вероятность побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы (например, протеинурии, см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат (см. в разделе «Особенности применения» подраздел «Кровь / лабораторные анализы»).
Умеренное употребление алкоголя не влияло на терапевтическое действие диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Употребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объему) следует избегать в течение часа после применения препарата Фумарокс, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций.
Исследования in vitro возможной индукции ферментов системы цитохрома Р450 не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированными пероральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не выявило никаких значимых изменений в экспозиции. Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились; влияние диметилфумарата на их действие не ожидается.
Дети
Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых.
Особенности применения.
Кровь/лабораторные анализы
Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота мочевины крови и общего анализа мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, а затем каждые 6–12 месяцев в соответствии с клиническими показаниями.
Применение диметилфумарата может вызывать медикаментозное поражение печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥ 3 ВГН [верхняя граница нормы]) и повышение общего уровня билирубина (≥ 2 ВГН). Нарушения функции печени могут возникать сразу после начала применения препарата, через несколько недель после начала терапии или позже. Побочные реакции исчезали после прекращения лечения диметилфумаратом. Рекомендуется проводить оценку уровней сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.
У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиваться лимфопения (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения диметилфумаратом следует провести полный анализ крови, включая определение количества лимфоцитов. Если установлено, что количество лимфоцитов ниже нормы, необходимо провести тщательную оценку возможных причин до начала лечения диметилфумаратом. Влияние диметилфумарата не изучалось у пациентов, имевших при начале применения препарата сниженное количество лимфоцитов, поэтому при лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность. Начинать лечение препаратом не следует у пациентов с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 × 10⁹/л). После начала терапии каждые 3 месяца необходимо проводить общий анализ крови, включая определение количества лимфоцитов.
Требуется тщательное наблюдение за пациентами с лимфопенией из-за повышенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и соблюдение следующих рекомендаций:
- Если количество лимфоцитов составляет < 0,5 × 10⁹/л более 6 месяцев, следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания применения препарата.
- Если наблюдается стойкое умеренное снижение абсолютного количества лимфоцитов ≥ 0,5 × 10⁹/л и < 0,8 × 10⁹/л, сохраняющееся более 6 месяцев, следует повторно оценить соотношение пользы и риска лечения диметилфумаратом.
- Пациентам с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определенной в лаборатории, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, увеличивающие индивидуальный риск развития ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже).
Подсчет числа лимфоцитов следует проводить регулярно до нормализации показателя (см. раздел «Фармакодинамика»). После нормализации количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативной терапии решение о возобновлении лечения диметилфумаратом после его прекращения должно основываться на клинической оценке.
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
Перед началом применения лекарственного средства Фумарокс необходимо выполнить МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения за состоянием пациентов с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При клинической подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов, получавших диметилфумарат (см. раздел «Побочные реакции»).
ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или летальному исходу.
Случаи ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при длительной лимфопении средней и тяжелой степени, однако не следует исключать риск развития ПМЛ у пациентов с легкой степенью лимфопении.
Дополнительные факторы, повышающие риск ПМЛ на фоне лимфопении:
- продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна;
- значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);
- предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).
Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и, если да, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза (РС) или, возможно, указывают на ПМЛ.
При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует воздержаться от приема диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут быть схожи с симптомами рецидива рассеянного склероза. Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности.
Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или лиц, осуществляющих уход, о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которых пациент не осознает.
ПМЛ может возникать только при наличии инфекции JCV. При проведении тестирования на JCV следует учитывать, что влияние лимфопении на точность теста на антитела к JCV не изучалось у пациентов, принимавших диметилфумарат. Отрицательный тест на антитела к JCV (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности возникновения инфекции JCV в дальнейшем.
Если у пациента развивается ПМЛ, прием лекарственного средства необходимо полностью прекратить.
Предшествующее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами
Не проводилось исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения препарата при переходе с терапии другими лекарственными средствами на лечение диметилфумаратом. Возможен вклад предшествующей иммуносупрессивной терапии в развитие ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали у пациентов, ранее получавших лечение натализумабом, для которых ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать о случаях ПМЛ, возникающих после недавнего отмены натализумаба и которые могут не сопровождаться лимфопенией.
Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата зарегистрировано у пациентов, ранее получавших иммуномодулирующее лечение.
При смене терапии, модифицирующей течение заболевания, с переходом на диметилфумарат следует учитывать Т½ и механизм действия других препаратов, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, одновременно снижая риск реактивации рассеянного склероза.
Рекомендуется проводить полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. «Кровь / лабораторные анализы» выше).
Тяжелая почечная и печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью действие диметилфумарата не изучалось, поэтому следует осторожно назначать лекарственное средство этой группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения
Не изучалось применение диметилфумарата пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно назначать лекарственное средство этой группе пациентов.
Приливы
Во время клинических исследований у 34 % пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно выраженная. Согласно данным исследований, приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен для пациентов, страдающих от приливов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения.
Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не были опасными для жизни, но привели к госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть информированы о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).
Анафилактические реакции
Во время пострегистрационных наблюдений сообщалось о случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции во время лечения диметилфумаратом. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но могут также возникать в любой момент в период лечения, они могут быть серьезными и угрожающими жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии, и не возобновлять лечение (см. раздел «Побочные реакции»).
Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы было выявлено, что у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо, частота случаев инфекций (соответственно 60 % по сравнению с 58 %) и случаев серьезных инфекций (соответственно 2 % по сравнению с 2 %) была схожей. Однако, если у пациента развилась серьезная инфекция, следует прекратить применение лекарственного средства из-за иммуномодулирующих свойств диметилфумарата (см. раздел «Фармакодинамика»). Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, принимающие Фумарокс, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать терапию лекарственным средством, пока инфекции не будут вылечены.
У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8 × 10⁹/л или < 0,5 × 10⁹/л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Если терапия продолжается при наличии средней или тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ (см. раздел «Особенности применения»).
Инфекции опоясывающего герпеса
При применении диметилфумарата зафиксированы случаи инфекций опоясывающего герпеса. Большинство случаев были нетяжелыми, однако сообщалось и о серьезных случаях, включая диссеминированный опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, оталгию в результате герпесвирусной инфекции седьмого черепно-мозгового нерва и коленчатого узла, неврологические герпесвирусные инфекции, герпесвирусный менингоэнцефалит, герпесвирусный менингомиелит. Эти побочные реакции могут возникать в любой момент в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их выздоровления (см. раздел «Побочные реакции»).
Начало лечения
Лечение препаратом следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром Фанкони
Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении лекарственных средств, содержащих диметилфумарат, в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом имеют важное значение для предотвращения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно является обратимым. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминокацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышения уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При необъяснимых симптомах следует предположить наличие синдрома Фанкони и провести соответствующие обследования.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность у педиатрической популяции не установлены.
Применение в период беременности или лактации.
Беременность
Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Препарат не рекомендуется применять беременным женщинам, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующую контрацепцию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для беременной превышает возможный риск для плода.
Лактация
Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.
Фертильность
Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не дают оснований предполагать, что диметилфумарат может снижать фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Лекарственное средство не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось, однако в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.
Способ применения и дозы
Применение лекарственного средства Фумарокс следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
Способ применения
Для перорального применения.
Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или её содержимое не следует измельчать, делить, растворять, рассасывать или жевать, поскольку энтеросолюбильное покрытие мини-таблеток предотвращает раздражение кишечника.
Дозирование
Начальная доза лекарственного средства составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки.
В случае пропуска приёма дозы двойную дозу принимать не следует. Пропущенную дозу пациент может принять только в том случае, если интервал времени до приёма следующей запланированной дозы составляет не менее 4 часов. В противном случае пациент должен дождаться времени приёма следующей запланированной дозы.
Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки уменьшает вероятность возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендованную поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в сутки.
Лекарственное средство Фумарокс следует принимать во время приёма пищи. У пациентов, у которых могут возникать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, приём диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста
В клинических исследованиях диметилфумарата приняло участие ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет. Кроме того, в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата у пожилых и молодых пациентов. С учётом механизма действия диметилфумарата с теоретической точки зрения нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при его применении у пожилых пациентов.
Почечная и печеночная недостаточность
Применение диметилфумарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось. С учётом данных клинических фармакологических исследований коррекция дозы для этой категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжёлой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью.
Дети
Безопасность и эффективность у педиатрической популяции не установлена.
Передозировка
Имеются сообщения о случаях передозировки диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций при применении диметилфумарата. Нет известных терапевтических мер для усиления элиминации диметилфумарата, не существует известных антидотов. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.
Побочные реакции.
Краткое описание профиля безопасности
У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у > 10 % пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (преимущественно в течение первого месяца). Эти симптомы могут также периодически возникать на протяжении всего периода лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене лечения (частота > 1 %), у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3 %) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %).
В плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в общей сложности 2468 пациентов получали диметилфумарат и наблюдались в течение периода до 4 лет с общим воздействием, эквивалентным 3588 человеко-годам. Из них 1056 пациентов прошли курс лечения диметилфумаратом продолжительностью более 2 лет. Опыт неконтролируемых клинических испытаний согласуется с опытом плацебо-контролируемых клинических испытаний.
Перечень побочных реакций в виде таблицы
Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и из спонтанных сообщений, представлены в таблице ниже.
Частота возникновения побочных реакций указана в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
| Системы органов по MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] |
Побочная реакция |
Частота |
| Инфекции и инвазии |
гастроэнтерит |
часто |
| прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) |
частота неизвестна |
|
| опоясывающий герпес |
частота неизвестна |
|
| Со стороны крови и лимфатической системы |
лимфопения |
часто |
| лейкопения |
часто |
|
| тромбоцитопения |
редко |
|
| Со стороны иммунной системы |
повышенная чувствительность |
редко |
| анафилаксия |
частота неизвестна |
|
| одышка |
частота неизвестна |
|
| гипоксия |
частота неизвестна |
|
| гипотензия |
частота неизвестна |
|
| ангионевротический отек |
частота неизвестна |
|
| Со стороны нервной системы |
ощущение жжения |
часто |
| Со стороны сосудов |
приливы |
очень часто |
| прилив жара |
часто |
|
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
ринорея |
частота неизвестна |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
диарея |
очень часто |
| тошнота |
очень часто |
|
| боль в верхней части живота |
очень часто |
|
| боль в животе |
очень часто |
|
| рвота |
часто |
|
| диспепсия |
часто |
|
| гастрит |
часто |
|
| нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
часто |
|
| острый панкреатит |
частота неизвестна |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
повышение уровня АСТ |
часто |
| повышение уровня АЛТ |
часто |
|
| лекарственное поражение печени |
частота неизвестна |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
зуд |
часто |
| сыпь |
часто |
|
| эритема |
часто |
|
| алопеция |
часто |
|
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
протеинурия |
часто |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
ощущение жара |
часто |
| Данные лабораторных исследований |
кетонурия |
очень часто |
| альбуминурия |
часто |
|
| снижение количества лейкоцитов |
часто |
Описание отдельных побочных реакций
Приливы
В ходе исследований наблюдалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как прилив крови или прилив жара, однако может включать в себя и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы в основном возникают в начале лечения диметилфумаратом (преимущественно в течение первого месяца), эти явления могут проявляться периодически во время терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом 3 % пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Случаи тяжелых приливов, характеризующихся генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта была выше у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]). Явления со стороны желудочно-кишечного тракта обычно возникают в начале лечения диметилфумаратом (преимущественно в течение первого месяца) и могут проявляться периодически во время терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта пациентами отмечалась как легкая или умеренная. 4 % пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Серьезные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдались у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Функция печени
По данным плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо наблюдалось преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы зафиксировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом из-за повышения печеночных трансаминаз прекращали в < 1 % случаев.
Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз по сравнению с верхней границей нормы не наблюдалось.
При применении диметилфумарата в пострегистрационный период было зафиксировано повышение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение уровня общего билирубина в 2 раза), которые исчезли после прекращения лечения.
Лимфопения
В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные показатели лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30 % от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5 × 10⁹/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, принимавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л наблюдалось у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, и не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.
В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 41 % пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наблюдалась лимфопения (< 0,91 × 10⁹/л); у 28 % была легкая степень лимфопении (от ≥ 0,8 × 10⁹/л до < 0,91 × 10⁹/л); у 10 % — умеренная степень (от ≥ 0,5 × 10⁹/л до < 0,8 × 10⁹/л) в течение не менее 6 месяцев; у 2 % пациентов была тяжелая лимфопения (< 0,5 × 10⁹/л) в течение не менее 6 месяцев, у большинства пациентов этой группы количество лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5 × 10⁹/л при продолжении терапии.
Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) снижение количества CD4+ Т-клеток было умеренным (количество от ≥ 0,2 × 10⁹/л до < 0,4 × 10⁹/л) или значительным (< 0,2 × 10⁹/л) у 37 % и у 6 % пациентов соответственно, тогда как количество CD8+ Т-клеток снизилось у 59 % пациентов до < 0,2 × 10⁹/л и у 25 % пациентов — до < 0,1 × 10⁹/л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов с количеством лимфоцитов, меньшим нижней границы нормы (НГН), наблюдалось восстановление числа лимфоцитов до НГН после прекращения применения лекарственного средства.
Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции.
Сообщали о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающим прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5 × 10⁹/л в течение 3,5 лет) с летальным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от > 0,5 × 10⁹/л до < НГН).
В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т-лимфоцитов во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до < 0,1 × 10⁹/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было разным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5 × 10⁹/л) и больше коррелировало с общим уровнем тяжести лимфопении (от < 0,5 × 10⁹/л до < НГН). Следовательно, у этих пациентов было повышенное соотношение CD4+/CD8+.
Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях наблюдались у пациентов в возрасте от 50 лет.
Сообщали о возникновении опоясывающего герпеса при применении диметилфумарата. В длительном долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с РС получали диметилфумарат, примерно у 5 % наблюдались один или несколько случаев опоясывающего герпеса, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с одинаковым количеством лимфоцитов ниже НГН лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых условиях большинство случаев опоясывающего герпеса не были серьезными и поддавались лечению. Данные постмаркетинговых наблюдений по абсолютному количеству лимфоцитов (АКЛ) у пациентов с опоясывающим герпесом ограничены. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от < 0,8 × 10⁹/л до 0,5 × 10⁹/л) или тяжелая (от < 0,5 × 10⁹/л до 0,2 × 10⁹/л) лимфопения (см. раздел «Особенности применения»).
Отклонения лабораторных показателей
В плацебо-контролируемых исследованиях показатели мочевых кетонов (1+ или выше) были выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45 %), по сравнению с плацебо (10 %). Не наблюдалось никаких неблагоприятных клинических последствий этого явления.
Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана процентного снижения по сравнению с исходным уровнем через 2 года составила 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровень гормона паращитовидной железы увеличился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 года составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров остались в пределах нормы.
В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.
Дети
Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлена.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.