Fumarox

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FUMAROX (FUMAROX)

Composición:

Principio activo: dimetilfumarato (dimethyl fumarate);

1 cápsula de liberación modificada contiene 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato;

Sustancias auxiliares:

Núcleo de los mini-comprimidos: celulosa microcristalina silicatada, croscarmelosa sódica, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento primario: alcohol isopropílico, agua purificada, «Opadry enteric white 940580021» [copolímero de metacrilato (tipo A), citrato de trietilo, dióxido de titanio (E 171), talco], polisorbatos;

Recubrimiento secundario: agua purificada, «Acryl ESE II white 493Z180022» [copolímero de metacrilato (tipo C), talco, dióxido de titanio (E 171), poloxámero, silicato de calcio, bicarbonato de sodio, laurilsulfato de sodio], citrato de trimetilo;

Cápsula dura de gelatina: para 120 mg (tamaño «0») — gelatina, óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), azul brillante FCF (E 133), óxido de hierro negro (E 172), tinta negra (SW-9008); para 240 mg (tamaño «0el») — gelatina, dióxido de titanio (E 171), tinta negra (SW-9008);

1 cápsula contiene 2 mini-comprimidos de 60 mg (dosis de 120 mg) o 4 mini-comprimidos de 60 mg (dosis de 240 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas de liberación modificada.

Propiedades físico-químicas principales:

Cápsulas de 120 mg: cápsulas duras de gelatina opacas azules (tamaño «0») con la inscripción «H» en la tapa y «D12» en el cuerpo, rellenas con comprimidos de color blanco o casi blanco;

Cápsulas de 240 mg: cápsulas duras de gelatina opacas blancas (tamaño «0el») con la inscripción «H» en la tapa y «D15» en el cuerpo, rellenas con comprimidos de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores.

Código ATC L04A X07.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción terapéutica del dimetilfumarato en la esclerosis múltiple no se ha elucidado completamente. En estudios preclínicos se ha demostrado que el efecto farmacodinámico del dimetilfumarato se debe principalmente a la activación de la transcripción del factor nuclear de eritroide 2 (Nrf2). Se ha establecido que el dimetilfumarato activa los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (por ejemplo, NAD(P)H-deshidrogenasa, quinona 1 [NQO1]).

Farmacodinámica.

Efecto sobre el sistema inmunitario

En estudios preclínicos y clínicos, el dimetilfumarato ha demostrado tener una acción antiinflamatoria e inmunomoduladora. Asimismo, se ha demostrado que el dimetilfumarato y su metabolito principal, el monometilfumarato, reducen significativamente la activación de las células inmunitarias y la subsiguiente liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios. En estudios clínicos en pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato influyó en el fenotipo de los linfocitos mediante la supresión de los perfiles de citocinas proinflamatorias (TH1, TH17) y un desplazamiento hacia la producción antiinflamatoria (TH2). El dimetilfumarato ha demostrado actividad terapéutica en varios modelos de lesiones inflamatorias y neuroinflamatorias. En un estudio de Fase III en pacientes con esclerosis múltiple, tras el tratamiento con dimetilfumarato se observó una reducción media del número de linfocitos de aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial durante el primer año, seguido posteriormente por una meseta. En estos estudios, en pacientes que interrumpieron la terapia con dimetilfumarato y cuyo recuento de linfocitos era inferior al límite inferior normal (LIN) de 910 cél/mm³, se observó recuperación del número de linfocitos hasta el LIN.

Farmacocinética.

El dimetilfumarato, tras la administración oral, sufre una rápida hidrólisis presistémica por acción de las esterasas y se convierte en su metabolito principal, el monometilfumarato, que también posee actividad farmacológica. Debido a que el dimetilfumarato no se detecta en plasma tras la administración oral, todos los parámetros farmacocinéticos se determinan para su metabolito activo, el monometilfumarato.

La farmacocinética del dimetilfumarato se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos.

Absorción

El tiempo para alcanzar la concentración máxima (T_max) del monometilfumarato es de 2–2,5 horas. Dado que las cápsulas de liberación entérica del medicamento contienen microgránulos recubiertos con una cubierta entérica, la absorción ocurre únicamente tras la evacuación del estómago (generalmente en menos de 1 hora). Tras la administración de la dosis de 240 mg dos veces al día con alimentos, la concentración máxima media (C_max) en pacientes con esclerosis múltiple fue de 1,72 mg/l y el área bajo la curva (AUC) total fue de 8,02 h × mg/l. En general, la C_max y la AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis estudiado (de 120 a 360 mg). La administración en pacientes con esclerosis múltiple de dos dosis de 240 mg con un intervalo de 4 horas, como parte de un régimen de tres dosis diarias, estuvo asociada con una mínima acumulación del monometilfumarato en sangre y no afectó al perfil de seguridad del medicamento (el aumento de la mediana de la C_max fue del 12 % en comparación con la administración dos veces al día: 1,72 mg/l y 1,93 mg/l, respectivamente, con dos y tres dosis diarias).

La administración del medicamento con alimentos no afecta a la concentración de dimetilfumarato en sangre. El dimetilfumarato debe administrarse con alimentos para mejorar la tolerabilidad de las reacciones adversas (calores súbitos o efectos adversos gastrointestinales) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

El volumen aparente de distribución tras la administración oral de 240 mg de dimetilfumarato oscila entre 60 y 90 l. La unión del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas humanas suele estar entre el 27 y el 40 %.

Biotransformación

En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente, y menos del 0,1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Inicialmente, se metaboliza por las esterasas en el tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior ocurre a través del ciclo del ácido tricarboxílico sin participación del sistema del citocromo P450 (CYP). En un estudio con una dosis de 240 mg de dimetilfumarato marcado con ¹⁴C, se determinó que la glucosa es su principal metabolito en el plasma sanguíneo humano. Otros metabolitos circulantes son el ácido fumárico, el ácido cítrico y el monometilfumarato. El metabolismo posterior del ácido fumárico ocurre a través del ciclo del ácido tricarboxílico, con liberación de CO₂ como vía principal de eliminación.

Excreción

La exhalación de CO₂ es la vía principal de eliminación del dimetilfumarato, representando el 60 % de la dosis. La excreción renal y la fecal son vías secundarias de eliminación y representan el 15,5 % y el 0,9 % de la dosis, respectivamente.

El período de semivida (T_½) del monometilfumarato es corto (aproximadamente 1 hora) y a las 24 horas no se detecta monometilfumarato en sangre en la mayoría de los pacientes. No se produce acumulación del dimetilfumarato sin cambios ni del monometilfumarato tras la administración múltiple de dimetilfumarato en régimen terapéutico.

Linealidad

La concentración de dimetilfumarato aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango de 120 a 360 mg, tanto tras una administración única como múltiple.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Según los resultados del análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la principal covariable de influencia (en C_max y AUC) en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, pero no afecta a los parámetros de seguridad y eficacia evaluados en los estudios clínicos.

La edad y el sexo del paciente no tuvieron un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética del dimetilfumarato. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes de 65 años o más.

Pediátricos

El perfil farmacocinético del dimetilfumarato tras la administración de 240 mg dos veces al día se evaluó en un pequeño estudio abierto no controlado en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente de 13 a 17 años de edad (n = 21). La farmacocinética del dimetilfumarato en adolescentes fue similar a la de los adultos (C_max 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC_{0–12 h} 3,62 ± 1,16 h × mg/l, lo que corresponde a la AUC total diaria [7,24 h × mg/l]).

Insuficiencia renal

Dado que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato y representa menos del 16 % de la dosis administrada, no se realizó evaluación de la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal.

Alteración de la función hepática

Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato se metabolizan mediante esterasas sin participación del sistema CYP450, no se realizó evaluación de la farmacocinética en personas con alteración de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fumarox está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recidivante-remitente (EMRR).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre el uso de dimetilfumarato en combinación con medicamentos antineoplásicos o inmunosupresores, por lo que debe tenerse precaución si se administran simultáneamente. La administración concomitante de corticosteroides intravenosos de corta duración para la prevención de recaídas de esclerosis múltiple durante los estudios clínicos con dimetilfumarato no se asoció con un aumento clínicamente significativo en la frecuencia de infecciones.

La administración concomitante de vacunas inactivadas según los calendarios nacionales de vacunación puede considerarse durante la terapia con dimetilfumarato. En un estudio clínico (en el que participaron 71 pacientes con esclerosis múltiple recidivante en total), se observó una respuesta inmune comparable (definida como un aumento ≥ 2 veces respecto al título previo a la vacunación) frente al toxoide tetánico (antígeno sensibilizante) y frente a la vacuna conjugada de polisacárido contra Neisseria meningitidis tipo C (neoantígeno) en pacientes que recibieron 240 mg de dimetilfumarato dos veces al día durante al menos 6 meses (n = 38) o interferón no pegilado durante al menos 3 meses (n = 33). Sin embargo, la respuesta inmune frente a distintos serotipos de la vacuna polisacarídica neumocócica de 23 valencias no conjugada (antígeno independiente de células T) varió entre ambos grupos de tratamiento. La respuesta inmune positiva, definida como un aumento del título de anticuerpos frente a las tres vacunas en 4 veces, se alcanzó en un menor número de pacientes en ambos grupos de tratamiento. Se observaron pequeñas diferencias cuantitativas en la respuesta frente al toxoide tetánico y frente al polisacárido del serotipo 3 del neumococo, a favor del interferón no pegilado.

No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la administración de vacunas vivas atenuadas en pacientes que toman este medicamento. Las vacunas vivas pueden aumentar el riesgo de enfermedades infecciosas, por lo que no deben administrarse a pacientes que reciben Fumarox, salvo cuando el beneficio potencial de la vacunación supere el riesgo asociado con su administración.

Durante el tratamiento con este medicamento, debe evitarse la administración concomitante de otros derivados del ácido fumárico (para uso tópico o sistémico).

En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente por esterasas antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior se produce a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios in vitro, no se detectó riesgo potencial de inhibición o inducción de enzimas del sistema del citocromo P450, ni tampoco en la evaluación del efecto sobre la glucoproteína P o en los estudios de unión del dimetilfumarato y del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas.

En estudios clínicos se determinó que los medicamentos habitualmente utilizados para el tratamiento de la esclerosis múltiple (interferón beta-1a por vía intramuscular y acetato de glatiramer) no interactuaron con el dimetilfumarato ni modificaron su perfil farmacocinético.

Los datos de estudios con voluntarios sanos sugieren que los enrojecimientos asociados con el dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. La administración de ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg (o equivalente) en forma farmacéutica sin recubrimiento entérico, 30 minutos antes de la toma de dimetilfumarato, durante más de 4 días y más de 4 semanas, no alteró el perfil farmacocinético del dimetilfumarato. Deben considerarse los riesgos potenciales asociados con el tratamiento con ácido acetilsalicílico antes de su uso concomitante con dimetilfumarato en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente. No se ha estudiado la administración continua prolongada (> 4 semanas) de ácido acetilsalicílico (véase la sección «Instrucciones especiales de uso», «Reacciones adversas»).

La terapia concomitante con medicamentos nefrotóxicos (como aminoglucósidos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos o litio) aumenta la probabilidad de reacciones adversas renales y del sistema urinario (por ejemplo, proteinuria, véase la sección «Reacciones adversas») en pacientes que toman dimetilfumarato (véase en la sección «Instrucciones especiales de uso» el subapartado «Sangre / análisis de laboratorio»).

El consumo moderado de alcohol no afectó la eficacia terapéutica del dimetilfumarato ni se asoció con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Debe evitarse el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30 % de alcohol en volumen) durante la hora posterior a la administración de Fumarox, ya que el alcohol podría aumentar la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.

Los estudios in vitro sobre la posible inducción de enzimas del citocromo P450 no revelaron interacción entre el dimetilfumarato y los anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de dimetilfumarato con anticonceptivos orales combinados (norgestimato y etinilestradiol) no mostró cambios significativos en la exposición. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos; no se espera que el dimetilfumarato afecte su eficacia.

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos.

Características de uso.

Sangre/análisis de laboratorio

Se han observado cambios en algunos parámetros de la función renal en estudios clínicos en pacientes que recibieron dimetilfumarato. La importancia clínica de estos cambios es desconocida. Se recomienda realizar una evaluación de la función renal (niveles de creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis general de orina) antes de iniciar el tratamiento, a los 3 y 6 meses de tratamiento y cada 6-12 meses según las indicaciones clínicas.

El uso de dimetilfumarato puede provocar daño hepático inducido por medicamentos, incluyendo aumento de enzimas hepáticas (≥ 3 veces el límite superior normal [LSN]) y aumento del nivel total de bilirrubina (≥ 2 veces el LSN). La disfunción hepática puede presentarse inmediatamente tras la administración del medicamento, semanas después del inicio del tratamiento o más tarde. Las reacciones adversas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato. Se recomienda evaluar los niveles séricos de aminotransferasas (por ejemplo, alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y el nivel de bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y durante el tratamiento según las indicaciones clínicas.

En pacientes que reciben dimetilfumarato puede desarrollarse linfopenia (ver sección «Características de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato se debe realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento de linfocitos. Si se detecta un recuento de linfocitos por debajo del rango normal, se debe realizar una evaluación cuidadosa de las posibles causas antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato. No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes que presentan linfocitos bajos al inicio del tratamiento, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. No se debe iniciar el tratamiento con el medicamento en pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l). Tras el inicio del tratamiento, se debe realizar un hemograma completo cada 3 meses, incluyendo el recuento de linfocitos.

Es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes con linfopenia debido al mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), y se deben seguir las siguientes recomendaciones:

• Si el recuento de linfocitos es < 0,5 × 10⁹/l durante más de 6 meses, se debe considerar la necesidad de interrumpir el medicamento.
• Si existe una disminución moderada persistente del recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 10⁹/l y < 0,8 × 10⁹/l que persiste durante más de 6 meses, se debe reevaluar la relación beneficio/riesgo del tratamiento con dimetilfumarato.
• En pacientes con recuento de linfocitos por debajo del límite inferior normal (LIN) según el laboratorio, se recomienda un monitoreo regular del recuento absoluto de linfocitos. Se deben considerar factores adicionales que aumenten el riesgo individual de desarrollar LMP (ver subsección sobre LMP más adelante).

El recuento de linfocitos debe realizarse de forma regular hasta la normalización del parámetro (ver sección «Farmacodinámica»). Tras la normalización del recuento de linfocitos y en ausencia de alternativas terapéuticas, la decisión sobre la reanudación del tratamiento con dimetilfumarato tras la interrupción debe basarse en una evaluación clínica.

Resonancia magnética (RM)

Antes de iniciar el tratamiento con Fumaroxx, se debe realizar una RM (habitualmente dentro de los 3 meses anteriores), que puede utilizarse como referencia comparativa. La necesidad de realizar RM posteriores debe considerarse según las recomendaciones nacionales y locales. La RM puede considerarse como parte del seguimiento intensificado en pacientes con mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). En caso de sospecha clínica de LMP, se debe realizar inmediatamente una RM con fines diagnósticos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de LMP en pacientes que recibieron dimetilfumarato (ver sección «Reacciones adversas»).

La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (JCV), que puede provocar discapacidad grave o ser fatal.

Los casos de LMP se han observado con el uso de dimetilfumarato y otros medicamentos que contienen fumarato en presencia de linfopenia moderada o grave de larga duración, aunque no debe descartarse el riesgo de LMP en pacientes con linfopenia leve.

Factores adicionales que aumentan el riesgo de LMP en presencia de linfopenia:

• Duración del tratamiento con dimetilfumarato. Los casos de LMP han ocurrido aproximadamente entre 1 y 5 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida.
• Disminución significativa de los linfocitos T CD4+ y especialmente CD8+, que son importantes para la defensa inmunológica (ver sección «Reacciones adversas»).
• Tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador previo (ver más abajo).

Los médicos deben examinar a sus pacientes para determinar si los síntomas indican una disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si son típicos de la esclerosis múltiple (EM) o podrían indicar LMP.

Ante los primeros signos o síntomas que sugieran LMP, se debe suspender el uso de dimetilfumarato y realizar las pruebas diagnósticas adecuadas, incluyendo la detección del ADN del JCV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR). Los síntomas de LMP pueden ser similares a los de una recaída de esclerosis múltiple. Los síntomas típicos de LMP son variados, progresan durante días o semanas y pueden incluir debilidad progresiva en un lado del cuerpo o rigidez de las extremidades, visión borrosa, alteraciones del pensamiento, problemas de memoria y orientación, que conducen a cambios de personalidad.

También se debe recomendar a los pacientes informar a sus cuidadores o personas cercanas sobre su tratamiento, ya que ellos podrían notar síntomas que el paciente no reconoce.

La LMP solo puede ocurrir en presencia de infección por JCV. Al realizar pruebas para JCV, debe tenerse en cuenta que el impacto de la linfopenia sobre la precisión de la prueba de anticuerpos contra JCV no se ha estudiado en pacientes que toman dimetilfumarato. Un resultado negativo en la prueba de anticuerpos contra JCV (con recuento normal de linfocitos) no excluye la posibilidad de infección por JCV en el futuro.

Si un paciente desarrolla LMP, debe suspenderse completamente el uso del medicamento.

Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios que evalúen la eficacia y seguridad del uso del medicamento al cambiar de otros tratamientos al dimetilfumarato. Puede existir un impacto del tratamiento inmunosupresor previo sobre el desarrollo de LMP en pacientes que reciben dimetilfumarato. Se han notificado casos de LMP en pacientes que previamente recibieron natalizumab, en los que el riesgo de LMP ya es conocido. Los médicos deben estar informados sobre los casos de LMP que pueden ocurrir tras la suspensión reciente de natalizumab y que pueden no estar asociados con linfopenia.

Además, la mayoría de los casos confirmados de LMP con dimetilfumarato se han registrado en pacientes que previamente recibieron tratamiento inmunomodulador.

Al cambiar de un tratamiento modificador del curso de la enfermedad a dimetilfumarato, se debe considerar la semivida y el mecanismo de acción de otros medicamentos para evitar un efecto inmunológico aditivo, al mismo tiempo que se minimiza el riesgo de reactivación de la esclerosis múltiple.

Se recomienda realizar un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y de forma regular durante el tratamiento (ver «Sangre / análisis de laboratorio» más arriba).

Insuficiencia renal o hepática grave

No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, por lo que debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedades gastrointestinales durante un brote agudo

No se ha estudiado el uso de dimetilfumarato en pacientes con enfermedades gastrointestinales durante un brote agudo, por lo que debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

Ardor o sofocos

Durante los estudios clínicos, se observaron sofocos en el 34 % de los pacientes que tomaron dimetilfumarato. En la mayoría de los casos, la intensidad de los sofocos fue leve o moderada. Según los estudios, los sofocos asociados con dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. Un tratamiento corto con 75 mg de ácido acetilsalicílico sin recubrimiento entérico puede ser útil para pacientes que sufren sofocos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En dos estudios con voluntarios sanos, la frecuencia y severidad de los sofocos disminuyeron durante el período de tratamiento.

Durante los estudios clínicos, se observaron síntomas graves de sofocos en 3 de 2560 pacientes que tomaron dimetilfumarato, como resultado de posibles reacciones de hipersensibilidad o anafilactoides. Estas reacciones adversas no fueron mortales, pero llevaron a la hospitalización de los pacientes. Los médicos y pacientes deben estar informados sobre la posible causa de los síntomas graves de sofocos (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»).

Reacciones anafilácticas

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de anafilaxia/reacción anafilactoide durante el tratamiento con dimetilfumarato. Los síntomas pueden incluir disnea, hipoxia, hipotensión, angioedema, erupción cutánea o urticaria. El mecanismo de anafilaxia inducida por dimetilfumarato es desconocido. Las reacciones suelen ocurrir tras la primera dosis, pero también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento, y pueden ser graves y poner en riesgo la vida. Los pacientes deben suspender el uso de dimetilfumarato y buscar atención médica inmediata si presentan signos o síntomas de anafilaxia, y no deben reanudar el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Infecciones

En estudios controlados con placebo de fase III, se observó una frecuencia similar de infecciones (60 % frente a 58 %) y de infecciones graves (2 % frente a 2 %) en pacientes que tomaron dimetilfumarato y placebo, respectivamente. Sin embargo, si un paciente desarrolla una infección grave, debe suspenderse el uso del medicamento debido a las propiedades inmunomoduladoras del dimetilfumarato (ver sección «Farmacodinámica»). Para decidir sobre la reanudación del tratamiento, se debe evaluar la relación beneficio/riesgo para el paciente. Los pacientes que toman Fumaroxx deben informar a su médico sobre cualquier síntoma de infección. Los pacientes con infecciones graves no deben iniciar el tratamiento con el medicamento hasta que la infección haya sido tratada.

No se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves en pacientes con recuento de linfocitos < 0,8 × 10⁹/l o < 0,5 × 10⁹/l (ver sección «Reacciones adversas»). Si el tratamiento continúa con linfopenia moderada o grave de larga duración, no puede descartarse el riesgo de infección oportunista, incluyendo LMP (ver sección «Características de uso»).

Infecciones por herpes zóster

Se han notificado casos de infección por herpes zóster durante el uso de dimetilfumarato. La mayoría de los casos fueron leves, aunque también se han notificado casos graves, incluyendo herpes zóster diseminado, herpes zóster con afectación ocular, herpes zóster con afectación auditiva, otalgia por infección herpética del séptimo par craneal y ganglio geniculado, infecciones herpéticas neurológicas, meningoencefalitis herpética y meningoencefalitis herpética. Estas reacciones adversas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Se debe observar cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de herpes zóster, especialmente en pacientes con linfocitopenia que toman dimetilfumarato. Si ocurre herpes zóster, se debe iniciar el tratamiento adecuado. Debe considerarse la posibilidad de suspender el medicamento en pacientes con infecciones graves hasta su curación (ver sección «Reacciones adversas»).

Inicio del tratamiento

El tratamiento con el medicamento debe iniciarse gradualmente para reducir el riesgo de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales (ver sección «Posología y forma de administración»).

Síndrome de Fanconi

Se han notificado casos de síndrome de Fanconi con el uso de medicamentos que contienen dimetilfumarato en combinación con otros ésteres del ácido fumárico. El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la suspensión del tratamiento con dimetilfumarato son importantes para prevenir alteraciones de la función renal y osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los signos más importantes son: proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), hiperaminoaciduria y fosfaturia (posiblemente con hipofosfatemia). La progresión puede incluir síntomas como poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En casos raros, puede observarse osteomalacia hipofosfatémica con dolor óseo no localizado, fosfatasa alcalina sérica elevada y fracturas por estrés. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede presentarse sin aumento de la creatinina ni disminución de la tasa de filtración glomerular. Ante síntomas inexplicados, se debe sospechar el síndrome de Fanconi y realizar las pruebas diagnósticas adecuadas.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia en población pediátrica no han sido establecidas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso del medicamento en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo adecuado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El medicamento solo debe administrarse durante el embarazo si es absolutamente necesario, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si el dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre suspender la lactancia o el tratamiento con el medicamento debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para la madre y el riesgo para el niño.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del dimetilfumarato sobre la fertilidad humana. Los datos preclínicos no sugieren que el dimetilfumarato pueda reducir la fertilidad.

Capacidad para conducir o manejar maquinaria.

El medicamento no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. No se han realizado estudios específicos sobre el efecto sobre esta capacidad, aunque en estudios clínicos no se detectó un impacto potencial del dimetilfumarato sobre la misma.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Fumarox debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Vía de administración

Vía oral.

La cápsula debe tragarse entera. No se debe triturar, dividir, disolver, chupar ni masticar la cápsula ni su contenido, ya que el recubrimiento entérico de las mini-tabletas previene la irritación intestinal.

Dosificación

La dosis inicial del medicamento es de 120 mg dos veces al día. A los 7 días, la dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día.

Si se olvida tomar una dosis, no se debe administrar una dosis doble. El paciente puede tomar la dosis olvidada solo si el intervalo de tiempo hasta la siguiente dosis programada es de al menos 4 horas. En caso contrario, el paciente debe esperar hasta el momento programado para la siguiente dosis.

Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede disminuir la probabilidad de presentar sofocos y reacciones adversas gastrointestinales. Durante el primer mes, se debe restablecer la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día.

El medicamento Fumarox debe tomarse durante las comidas. En pacientes que puedan experimentar sofocos o reacciones adversas gastrointestinales, la administración de dimetilfumarato con alimentos puede mejorar su tolerabilidad.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos con dimetilfumarato participó un número limitado de pacientes de 55 años o más. Asimismo, no se incluyó un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para poder establecer conclusiones sobre diferencias en la tolerabilidad del medicamento entre pacientes ancianos y jóvenes. Dado el mecanismo de acción del dimetilfumarato, desde un punto de vista teórico no existen motivos suficientes para modificar la dosis del fármaco en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal y hepática

No se ha estudiado la administración de dimetilfumarato en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Debido a los datos de los estudios clínico-farmacológicos, no se considera necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes. Sin embargo, el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática grave debe realizarse con precaución.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en la población pediátrica.

Sobredosis.

Existen informes de casos de sobredosis con dimetilfumarato. Los síntomas descritos en estos casos correspondieron al perfil conocido de reacciones adversas del dimetilfumarato. No existen medidas terapéuticas conocidas para aumentar la eliminación del dimetilfumarato, ni antídotos específicos. En caso de sobredosis, se recomienda iniciar un tratamiento sintomático y de soporte de acuerdo con las indicaciones clínicas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

En pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato, las reacciones adversas más frecuentes (en > 10 % de los pacientes) fueron sofocos y reacciones adversas gastrointestinales (diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen). Los sofocos y las reacciones adversas gastrointestinales ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento (principalmente durante el primer mes). Estos síntomas también pueden aparecer periódicamente a lo largo de todo el período de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento (frecuencia > 1 %) en pacientes que utilizaron dimetilfumarato fueron sofocos (3 %) y reacciones adversas gastrointestinales (4 %).

En estudios clínicos controlados con placebo y estudios clínicos no controlados, un total de 2468 pacientes recibieron dimetilfumarato y fueron observados durante un período de hasta 4 años, con una exposición total equivalente a 3588 pacientes-año. De ellos, 1056 pacientes completaron un curso de tratamiento con dimetilfumarato de más de 2 años de duración. La experiencia de los ensayos clínicos no controlados es coherente con la experiencia de los ensayos clínicos controlados con placebo.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas identificadas durante los estudios clínicos, los estudios de seguridad poscomercialización y los informes espontáneos se presentan en la tabla siguiente.

La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se indica según las siguientes categorías: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas individuales

Hiperemia

Durante los estudios se observó un aumento en la frecuencia de episodios de hiperemia (34 % frente al 4 %) y sensación de calor (7 % frente al 2 %) en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con aquellos que recibieron placebo. La sensación de hiperemia se describe generalmente como un flujo de sangre o una oleada de calor, aunque puede incluir otros fenómenos (por ejemplo, sensación de calor, enrojecimiento, picazón y sensación de ardor). La hiperemia suele aparecer al comienzo del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y puede manifestarse periódicamente durante la terapia. En la mayoría de los pacientes, los episodios de hiperemia fueron de intensidad leve o moderada. En general, el 3 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a la hiperemia. Casos de hiperemia grave, caracterizados por eritema generalizado, erupción cutánea y/o picazón, se observaron en menos del 1 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones adversas gastrointestinales

La frecuencia de trastornos gastrointestinales fue mayor en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (por ejemplo, diarrea [14 % frente al 10 %], náuseas [12 % frente al 9 %], dolor abdominal superior [10 % frente al 6 %], dolor abdominal [9 % frente al 4 %], vómitos [8 % frente al 5 %] y dispepsia [5 % frente al 3 %]). Los eventos gastrointestinales suelen aparecer al comienzo del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y pueden manifestarse periódicamente durante la terapia. En la mayoría de los casos, la intensidad de los síntomas gastrointestinales fue considerada leve o moderada por los pacientes. El 4 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos gastrointestinales. Se observaron eventos adversos gastrointestinales graves, incluyendo gastroenteritis y gastritis, en el 1 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Función hepática

Según datos de estudios controlados con placebo, en la mayoría de los pacientes el aumento de las transaminasas hepáticas no superó tres veces el límite superior normal. Se observó un aumento en la frecuencia de casos de elevación de transaminasas hepáticas en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo, principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se registró un aumento de la actividad de ALT y AST de 3 veces o más respecto al límite superior normal en el 5 % y 2 % de los pacientes que recibieron placebo, y en el 6 % y 2 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, respectivamente. El tratamiento con dimetilfumarato se interrumpió en menos del 1 % de los casos debido a elevación de transaminasas hepáticas.

No se observaron casos de aumento simultáneo de la actividad de transaminasas hepáticas de 3 veces o más y de bilirrubina total de 2 veces o más respecto al límite superior normal.

Durante el período poscomercialización, se han notificado aumentos de transaminasas hepáticas y hepatotoxicidad medicamentosa (aumento de transaminasas 3 veces y aumento concomitante de bilirrubina total 2 veces), que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.

Linfopenia

En estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (> 98 %) tenían recuentos normales de linfocitos antes del inicio del tratamiento. Tras la administración de dimetilfumarato, se observó una disminución del recuento medio de linfocitos durante el primer año, seguido de una estabilización. En promedio, el recuento de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial. El recuento medio y mediano de linfocitos permaneció dentro del rango normal. Un recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l se observó en menos del 1 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 6 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. Un recuento de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l se observó en un paciente que recibió dimetilfumarato, pero no en pacientes que recibieron placebo.

En estudios clínicos (tanto controlados como no controlados), el 41 % de los pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato presentaron linfopenia (< 0,91 × 10⁹/l); el 28 % presentó linfopenia leve (entre ≥ 0,8 × 10⁹/l y < 0,91 × 10⁹/l); el 10 % presentó linfopenia moderada (entre ≥ 0,5 × 10⁹/l y < 0,8 × 10⁹/l) durante al menos 6 meses; el 2 % de los pacientes presentaron linfopenia grave (< 0,5 × 10⁹/l) durante al menos 6 meses, y en la mayoría de estos pacientes el recuento de linfocitos permaneció por debajo de 0,5 × 10⁹/l durante la continuación de la terapia.

Además, en un estudio poscomercialización prospectivo no controlado, en la semana 48 del tratamiento con dimetilfumarato (n = 185), la reducción del recuento de células T CD4+ fue moderada (entre ≥ 0,2 × 10⁹/l y < 0,4 × 10⁹/l) o significativa (< 0,2 × 10⁹/l) en el 37 % y el 6 % de los pacientes, respectivamente, mientras que el recuento de células T CD8+ disminuyó en el 59 % de los pacientes hasta < 0,2 × 10⁹/l y en el 25 % de los pacientes hasta < 0,1 × 10⁹/l. En estudios clínicos controlados y no controlados, en pacientes con recuento de linfocitos inferior al límite normal, se observó recuperación del número de linfocitos al rango normal tras la interrupción del medicamento.

Infecciones, incluyendo LEM progresiva multifocal (PML) e infecciones oportunistas

Se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham (JCV), que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), con el uso de dimetilfumarato (véase la sección «Precauciones de uso»). La PML puede provocar consecuencias letales o discapacidad grave. En uno de los ensayos clínicos, un paciente que recibía dimetilfumarato desarrolló PML tras una linfopenia grave prolongada (recuento de linfocitos predominantemente < 0,5 × 10⁹/l durante 3,5 años), con resultado fatal. En condiciones poscomercialización, la PML también ha ocurrido con linfopenia moderada y leve (entre > 0,5 × 10⁹/l y por debajo del límite normal).

En varios casos de PML con determinación de subpoblaciones de linfocitos T durante el diagnóstico, se observó una reducción del recuento de células T CD8+ hasta < 0,1 × 10⁹/l, mientras que la disminución del recuento de células T CD4+ fue variable (entre < 0,05 y 0,5 × 10⁹/l) y mostró mayor correlación con el grado general de linfopenia (entre < 0,5 × 10⁹/l y por debajo del límite normal). Por lo tanto, en estos pacientes se observó una relación CD4+/CD8+ elevada.

La linfopenia moderada o grave prolongada se asocia con un mayor riesgo de PML con el uso de dimetilfumarato, aunque la PML también puede ocurrir en pacientes con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de PML en condiciones poscomercialización se han observado en pacientes de 50 años o más.

Se han notificado casos de herpes zóster con el uso de dimetilfumarato. En un estudio ampliado a largo plazo, en el que 1736 pacientes con EM recibieron dimetilfumarato, aproximadamente el 5 % presentaron uno o más episodios de herpes zóster, la mayoría de ellos de intensidad leve o moderada. En la mayoría de los sujetos, incluidos aquellos con infección grave por herpes zóster, el recuento de linfocitos superaba el límite inferior normal. En la mayoría de los pacientes con recuento de linfocitos por debajo del límite normal, la linfopenia se clasificó como moderada o grave. En condiciones poscomercialización, la mayoría de los casos de herpes zóster no fueron graves y respondieron al tratamiento. Los datos poscomercialización sobre el recuento absoluto de linfocitos (RAL) en pacientes con herpes zóster son limitados. Sin embargo, según los informes, en la mayoría de los pacientes se observó linfopenia moderada (entre < 0,8 × 10⁹/l y 0,5 × 10⁹/l) o grave (entre < 0,5 × 10⁹/l y 0,2 × 10⁹/l) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones en pruebas de laboratorio

En estudios controlados con placebo, los niveles de cetonas urinarias (1+ o superior) fueron más altos en pacientes que recibieron dimetilfumarato (45 %) en comparación con placebo (10 %). No se observaron consecuencias clínicas adversas de este fenómeno.

El nivel de vitamina D 1,25-dihidroxivitamina D disminuyó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (la mediana del porcentaje de disminución respecto al valor inicial a los 2 años fue del 25 % frente al 15 %, respectivamente), mientras que el nivel de hormona paratiroidea aumentó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (el porcentaje medio de aumento respecto al valor inicial a los 2 años fue del 29 % frente al 15 %, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro del rango normal.

Durante los primeros 2 meses de tratamiento, se observó un aumento transitorio del recuento medio de eosinófilos.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia en la población pediátrica no han sido establecidas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.