Fucis®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Fucis® (Fusys®)

Skład:

substancja czynna: fluconazol (fluconazole);

1 tabletka zawiera fluconazolu 50 mg lub 100 mg lub 150 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, powidon K30, talk, stearynian magnezu, skrobia glikolowa sodowa (typ A), sodowa crospovidona.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, z ryflowaną linią po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżycowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badanie interakcji z antypiryną wykazało, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne progowe wartości (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Dodatkowo flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC dla flukenazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem rozwoju oporności są mutacje w celowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisano przypadki suprainfekcji Candida spp. wywołanych przez gatunki inne niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub opornością (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu wobec drożdżaków rodzaju Candida. (Załącznik objaśniający EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niezależne od gatunku, które są głównie określane na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według gatunków w minimalnym stężeniu hamującym, oraz na zależne od gatunku, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalane były głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnych stężeń hamujących dla poszczególnych gatunków. Badane jedynie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku, uzyskanej poprzez dostosowanie dawkowania lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe (90%) osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładującej, dwukrotnie wyższej niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po dawce 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po dawce 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobą paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalało się z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja.

Okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – dializy otrzewnowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dawkę dzienną flukenazolu otrzymywaną przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczoną na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat zaobserwowano wartość AUC około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynoszący około 24 godziny obserwowano po podaniu dawki jednorazowej. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowaniem flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrastało do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu, odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono na grupie 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia wartość AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi wartościami u młodszych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc prawdopodobnie zależne od parametrów czynności nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy meningitis (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• koksydioidoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekły zanikowy kandydozę jamy ustnej (kandydozę spowodowaną noszeniem protez zębowych), gdy nie jest skuteczna higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydozę prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• dermatomikozy, w tym grzybicę stóp, grzybicę skóry gładkiej, grzybicę pachwinową; różokoszulkę oraz grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onichomikozę wywołaną przez dermatofity, gdy stosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Fucis® jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego meningitis u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju;
• nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zmniejszeniu częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymują chemioterapię, lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego meningitis oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego meningitis u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek w formie tabletek może być stosowany u tej grupy pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników posiewów i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne pochodne azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków, które wydłużają odcinek QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków.

Cizapryda: zgłaszano rozwój działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki rozwoju ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie powodowało wydłużenia odcinka QTc. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku jednoczesnego stosowania flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozedu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachykardią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i następujących leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie konieczności jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków wymaga zachowania ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cytydydyny, środków przeciwwymiotnych ani radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczna jest dokładna obserwacja stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 µg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4). To wymaga korekty dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu od jej rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Leki przeciwkrwawe: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (krwiaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki przeciwkrwawe z grupy kumaryn lub indandionów. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrwawego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem konieczne jest jednoczesne podanie terapii benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiednią obserwację stanu pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna obserwacja pod kątem rozwoju działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki mogą być stosowane jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwy ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny w wyniku zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do osłabienia oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna), zwiększa zależne od dawki ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (na skutek zmniejszenia metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub wykryciu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnić ciągły monitorowanie kliniczne.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowakaftorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowakaftoru (M1) 1,9 razy.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z instrukcją do niego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tacrolius).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki mogą być stosowane jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy na skutek hamowania CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i P-glikoproteinę. Te leki mogą być stosowane jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów przyjmowania leku.

Tacrolius: flukenazol może zwiększać stężenia tacroliusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu tacroliusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy dożylnej aplikacji tacroliusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy tacroliusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę tacroliusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia tacroliusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu, jak wskazano w jego instrukcji do stosowania medycznego.

Metydona: flukenazol może zwiększać stężenie metydony w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metydony i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metydony.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizone: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizone, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunicy naczyniowej. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej nasilone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu półtrwania. Zaleca się częste kontrole poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18%. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z zwiększonym ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy zapewnić obserwację pod kątem rozpoznania objawów toksycznego działania teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu (substratu CYP3A4) istotnie zwiększa się (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a za pacjentem należy obserwować pod kątem pojawienia się działań niepożądanych.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również przedłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie przewyższa skuteczności grieszofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego nie należy stosować flukenazolu w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność spowodowana flukenazolem jest odwracalna, a jej objawy ustępują po przerwaniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdzono odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie prądu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i paroksyzmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie egzfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą wystąpią wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Zwiększona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenamina. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenaminy i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji Candida innych niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli pacjent ma stwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (co odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym badaniu kohortowym obserwacyjnym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze było związane z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymywały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymywały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95 % CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95 % CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w porównaniu z takim u niemowląt, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wrodzone wady rozwojowe u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokszydiomikozy. Do wrodzonych wad obserwowanych u tych dzieci należały: brachycefalia, displazja małżeczków usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz syngnostoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wrodzonymi wadami nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka oraz kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dawka dobową flukenazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Toksoplazmoza.

• Leczenie oponowych zapaleń grzybicy toksoplazmozowej: dawka załadowcza wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom toksoplazmozowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidomikoza. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg raz na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka załadowcza wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i oznak kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka załadowcza wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadowcza wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia nie jest ograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia narządów płciowych kandydą.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza prącia: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawracających kandydoz pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz co 3 dni. Łącznie należy podać 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Zakażenia grzybicze skóry.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnobarwny: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg 1 raz na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onichomicoza: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejscu zainfekowanego. Aby urosły zdrowe paznokcie na rękach i dużych palcach stóp, zwykle potrzeba odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osoby z grup szczególnych.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukenazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zaleconej dawki po każdej sesji hemodializy. W dni, w których nie przeprowadza się hemodializy, dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano powyżej. Farmakokinetyka flukenazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukenazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg masy ciała 1 raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukenazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne informacje podano w sekcji „Działania niepożądane”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Kandydoza inwazyjna, oponiak kryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dobę 1 raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydozy u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w postaci tabletek można stosować tej grupie pacjentów wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i terapia wspierająca). Flukenazol jest wydalany głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkie wyczyszczenie krwi metodą hemodializy trwającą 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50 %.

Reakcje niepożądane.

Zgłaszano o lekową reakcję z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące reakcje niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypkę.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: przemijające komorowe tachykardie typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytarna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytarne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: swędzenie, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, zwiększone pocenie się (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustuloza, egzfoliatywny zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu ruchu i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedowagodzenie, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter reakcji niepożądanych oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u dzieci, które występowały podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 50 mg № 4 lub № 10 w blisterze w tekturowym opakowaniu.

Tabletki 100 mg № 4 lub № 10 w blisterze w tekturowym opakowaniu.

Tabletki 150 mg №2 lub № 4 w blisterze w tekturowym opakowaniu.

Tabletki 200 mg № 4 lub № 10 w blisterze w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HЕLТHСАRЕ РVТ LТD/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUKCJA

do stosowania leku przez personel medyczny

Fucis®

(FUSYSÒ)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum (fluconazole);

1 tabletka zawiera fluconazolu 50 mg lub 100 mg lub 150 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: laktozy monohydrat, celuloza mikrokryształowa, powidon K30, talk, stearynian magnezu, skrobioglikolan sodu (typ A), sodowa só poprzeczkowa karboksymetylocelulozy.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: białe, okrągłe tabletki ze ściętymi krawędziami, z ryflowaną linią po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżycowe do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrgawkowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybiczej 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybiczej ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrgawkowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badanie interakcji z antypiryną wykazało, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrgawkowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne progowe wartości (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukenazolu w odniesieniu do C. guilliermondii są wyższe niż w odniesieniu do C. albicans.

Flukenazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC dla flukenazolu jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drgawki z rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwdrgawkowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów, które posiadają jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem rozwoju oporności są cele enzymatyczne azoli odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Zgłaszano nadkażenie Candida spp., wywołane przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrgawkowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Środki Antybakteryjne).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do mikroorganizmów z rodzaju Candida. (Dokument towarzyszący EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Środki Antybakteryjne, Leki przeciwdrgawkowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niezależne od gatunku punkty odniesienia, które były ustalane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na gatunki według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalano głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunków według minimalnego stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku poprzez dostosowanie dawki lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe wynoszące 90% osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia przy podaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, dwukrotnie wyższej niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu wynosi w przybliżeniu tyle, co całkowita zawartość wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielince oskrzelowej jest podobne do stężenia w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkę, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopami jedynie 11% flukenazolu wydalało się z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja.

Okres półtrwania eliminacji flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywano w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie preparatu w przypadku kandydozy pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest przez hemodializę, a w mniejszym stopniu przez dializę otrzewnową. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawki flukenazolu otrzymywane przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczone na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat stwierdzono wartość AUC około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzin, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu, wynoszący około 24 godziny, stwierdzono po podaniu dawki jednorazowej. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie w stosowaniu flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z około 28-tygodniowym okresem ciąży. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała urodzeniowa wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrosła do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku starszym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat) przyjmujących 50 mg flukenazolu doustnie. U 10 pacjentów jednocześnie stosowano leki moczopędne. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięto ją po 1,3 godziny od podania flukenazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe niż u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku starszym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• koksydioza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym gardła i przełyku; kandyduria, przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe nie daje efektu;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• bakteryjne zapalenie jąder, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• grzybice skóry, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa; różnobarwny strup i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onichomicoza wywołana przez grzyby strzępkowe, gdy zastosowanie innych leków nie jest wskazane.

Fucis® jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotowi kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia;
• nawrotowi kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jego wystąpienia;
• zmniejszeniu częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałym niedoborem neutrofilów (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego leczonymi chemioterapią lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Preparat może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Stosowanie leku w formie tabletek u tej grupy pacjentów jest możliwe wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię preparatem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków, które wydłużają odcinek QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej komorowej tachykardii typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie stosujących flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych znacząco wzrasta stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej komorowej tachykardii typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozedu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej komorowej tachykardii typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną komorową tachykardią typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalna komorowa tachykardia typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna komorowa tachykardia typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie konieczności jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cytydyny, środków przeciwwymiotnych ani radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazid: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazidu u zdrowych ochotników otrzymujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia w osoczu stężenia innych związków, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4). To powoduje konieczność dostosowania dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amityptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy wewnątrzczaszkowej infekcji Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Leki przeciwpakowe: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie stosujących kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwpakowego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksib: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększone stężenie fentanilu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP2C9 (fluwastatyna), zwiększa zależne od dawki ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (na skutek zmniejszenia metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub wykryciu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności błonowej w mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowym iwakaftorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakaftoru (M1) 1,9-krotnie.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy na skutek hamowania CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów działania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wewnątrzżylnej aplikacji takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w jego instrukcji do stosowania medycznego.

Metydona: flukenazol może zwiększać stężenie metydony w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metydony i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metydony.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NSAID metabolizowane przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Rifabutyna: flukenazol zwiększa stężenie rifabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC rifabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i rifabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic ocznych. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania rifabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteinowego. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznikowe: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfoniliomocznikowymi (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu półtrwania. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18 %. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib: działanie tozacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan (substrat CYP3A4) znacząco wzrasta (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a pacjenta należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Alkaloidy zioła strączkowego: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów zioła strączkowego w osoczu (np. winkrystyne i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudoguza mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zydowudyną. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, że wpłynie na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie osiąga skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej lub kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza czy skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy i może to dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność spowodowana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie prądu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmi komorowych i napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami, które wydłużają odcinek QTc i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 cytochromu P450, jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano wystąpienie reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej podatni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypek, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą wystąpią wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek bąblowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podatność na uczulenie. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych przez gatunki Candida innych niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (co odpowiada 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistnego u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze ciąży, wykazują brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny wskaźnik ryzyka wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała wzrost ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w 1,8–2 razy w porównaniu z takim ryzykiem u niemowląt, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole do użytku miejscowego.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci należą: brachycefalia, dysplazja małżżyci usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej oraz synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że konieczność jest absolutna.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie. Podanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dawka dobową flukenazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Toksoplazmoza.

• Leczenie toksoplazmozy mózgu: dawka załadunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 200–400 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom toksoplazmozy mózgu u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg jednorazowo na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalny grzybica. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W celu leczenia niektórych form infekcji, szczególnie meningitis, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg jednorazowo na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka załadunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 400 mg jednorazowo na dobę. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg jednorazowo na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg jednorazowo na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Infekcje kandydowe narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza balanu: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawrotowych kandydoz pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Łącznie należy podać 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Grzybice skóry.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawczakowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg raz na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Onychomicoza wywołana przez grzyby niciowe: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejscu zainfekowanego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osoby z grup szczególnych.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukenazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po pojedynczym podaniu nie trzeba korygować dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zaleconej dawki po każdej sesji hemodializy. W dni, w których nie przeprowadza się hemodializy, dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Niepożądane reakcje”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek opisano powyżej. Farmakokinetyka flukenazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i dojrzałości seksualnej lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukenazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukenazolu w leczeniu grzybicy pochwy u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje zawarte są w sekcji „Niepożądane reakcje”. W przypadku pilnej potrzeby zastosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybice błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/doba, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/doba. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, meningitis kryptokokowa: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/doba, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/doba raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka grzybic u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w postaci tabletek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i leczenie wspierające). Flukenazol wydzielany jest głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkie wydalanie flukenazolu można osiągnąć za pomocą hemodializy – sesja trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie flukenazolu w osoczu o około 50 %.

Reakcje niepożądane.

Zgłaszano o lekową reakcję z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące reakcje niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypkę.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Niezbyt często: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalne tachykardie komorowe typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niezbyt często: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze rozwstanie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pustulka egzantematyczna, odłuszczeniowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstość nieznana: lekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększona zmęczliwość, niedobitność, astenia, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter reakcji niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci odnotowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 50 mg nr 4 lub nr 10 w blistrze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 100 mg nr 4 lub nr 10 w blistrze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 150 mg nr 2 lub nr 4 w blistrze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 200 mg nr 4 lub nr 10 w blistrze w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

Fucis®

(FUSYS®)

Skład:

substancja czynna: fluconazol (fluconazole);

1 tabletka zawiera 50 mg lub 100 mg lub 150 mg lub 200 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, povidon K30, talk, stearynian magnezu, skrobioglikolan sodu (typ A), sodowa crospovidon.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: białe, okrągłe tabletki ze ściętymi krawędziami, z ryflowaną linią po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania.

Fluconazol jest lekiem przeciwdrożdżyciowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkową grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżyciowe fluconazolu. Fluconazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro .

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżyciowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, a C. krusei oraz C. auris są odporne na fluconazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne progowe wartości (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla fluconazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC dla fluconazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na przeciwgrzybicze leki z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

W przypadku zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem rozwoju oporności są zmiany w docelowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami efliuksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisano przypadki suprainfekcji Candida spp. wywołane przez inne gatunki niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na fluconazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżyciowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Komitet Europejski ds. Oceny Wrażliwości na Leki Antybakteryjne).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluconazolu wobec drożdżaków rodzaju Candida. (Dokument towarzyszący EUCAST dla fluconazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na Leki Antybakteryjne, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020). Punkty te zostały podzielone na niezależne od gatunku, które były określane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na zależne od gatunku, najczęściej związanych z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które były głównie ustalane na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnego stężenia hamującego (MIC). Badane były wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku poprzez dostosowanie dawkowania lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi i dostępność systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stan równowagi (90% stężenia) osiągany jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładunkowej dwa razy wyższej niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia osocza, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po dawce 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po dawce 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci do 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielko metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydzielane jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania eliminacji flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwowym oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka w zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy otrzewnowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Średnie maksymalne stężenie w mleku matki, osiągnięte po 5,2 godziny od podania dawki, wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat stwierdzono wartość AUC około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzin, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu, wynoszący około 24 godziny, stwierdzono po jednorazowym podaniu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 przedwczesnych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrosła do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat) przyjmujących 50 mg flukenazolu doustnie. U 10 pacjentów jednocześnie stosowano diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była po 1,3 godziny od podania flukenazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do odpowiednich wartości u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc prawdopodobnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy meningitis (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• koksydioidoza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez), gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe nie daje efektu;
• bakteryjna kandydoza pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• kandydowy balanitis, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• mikozę skóry, w tym grzybicę stóp, grzybicę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową; łuszczycę różową i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest leczenie systemowe;
• onychomicozę wywołaną przez grzyby strzępkowe, gdy stosowanie innych leków nie jest wskazane.

Fucis® jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszeniu częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu infekcjom grzybiczym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawani chemioterapii lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu infekcjom grzybiczym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem ich wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Lek w formie tabletek można stosować tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych znacząco wzrasta stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozedu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną komorową tachyarytmią typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Galofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia galofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cyklosporyny, środków antykwasowych oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących diuretyki.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością; konieczna jest dokładna obserwacja pacjenta. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytinib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększa ekspozycję aktywnej części abrocytinibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytinibu zgodnie z instrukcją do tego leku.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym wzrostem parametru AUC10 (prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4). To wymaga korekty dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po jednym tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Leki przeciwkrzepne: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (krwotoki, krwawienie z nosa, krwawienie żołądkowo-jelitowe, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zaobserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepnego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczeniem flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiednią obserwację pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna obserwacja w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrastały odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwy ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny w wyniku zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększone stężenie fentanilu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) dawkowo-zależnie zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (w wyniku zmniejszenia metabolizmu statyny w wątrobie). W razie potrzeby jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także podejrzenia lub stwierdzenia miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritinib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibritinibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibritinibu do 280 mg raz na dobę w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transmembranowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowym iwakaftorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakaftoru (M1) 1,9-krotnie.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z instrukcją do tego leku (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu krwi; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukenazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów działania leku.

Takerolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy krwi do 5-krotnie przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrząsnieniowym stosowaniu takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takerolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu zgodnie z instrukcją do tego leku.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesterydowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrastały odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy pojawiająca się po zakończeniu trzymiesięcznego cyklu leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało wzrost aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej oka (uveitis). Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznikowe: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfoniliomocznikowymi (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu półtrwania tych leków. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko rozwoju objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy prowadzić obserwację w kierunku wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu (substrat CYP3A4) znacznie wzrasta (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie działania moczopędnego, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a pacjenta należy obserwować pod kątem pojawienia się działań niepożądanych.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowidyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowidyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowidyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowidyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowidyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowidyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowidyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobnie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego kombinowanego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie przekracza skuteczności griesofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ nerkowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizonom opisano w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność spowodowana flukenazolem jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdzono odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odstęp QT poprzez hamowanie prądu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odstępu QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT i napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odstęp QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmi komorowych i napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odstęp QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano wystąpienie reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki związane ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie obserwować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zakaźnej rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenamina. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenaminy i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych gatunkami Candida innymi niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po zastosowaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość stosowania środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wykazują brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95 % CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95 % CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w porównaniu z niemowlętami, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokszydiodomikozy. Do wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci należą brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, wygięcie kości udowej oraz syndaktylia promieniowo-ramienna. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji stanowiących zagrożenie dla życia.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym zastosowaniu zwykłej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby współistniejącej matki dla dziecka karmiącego się piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie. Podawanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dawka dobowa flukenazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Toksoplazmoza.

• Leczenie toksoplazmozy ośrodkowego układu nerwowego: dawka ładująca wynosi 400 mg w 1. dniu. Dawka utrzymująca – 200–400 mg jednokrotnie na dobę. Długość leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom toksoplazmozy u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg jednokrotnie na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidomikozę. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednokrotnie na dobę. Długość leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, szczególnie w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg jednokrotnie na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka ładująca wynosi 800 mg w 1. dniu. Dawka utrzymująca – 400 mg jednokrotnie na dobę. Zwykle zalecany okres leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów i oznak kandydemii.

Kandydozy błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładująca wynosi 200–400 mg w 1. dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg jednokrotnie na dobę. Długość leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładująca wynosi 200–400 mg w 1. dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg jednokrotnie na dobę. Długość leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednokrotnie na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności długość leczenia może być wydłużona.
• Przewlekły zanikowy kandydozę: zalecana dawka wynosi 50 mg jednokrotnie na dobę przez 14 dni.
• Przewlekły kandydozę skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg jednokrotnie na dobę. Długość leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużona w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Profilaktyka nawrotów kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg jednokrotnie na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Długość leczenia nie jest ograniczona u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednokrotnie na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza kłaczka: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawrotowych kandydoz pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz co 3 dni. Łącznie należy podać 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Mikozy skóry.

• Mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, mikozę pachwinową, kandydozowe infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikoz stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg jednokrotnie na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Grzybica paznokci (onychomikozę): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejsce zainfekowanego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukenazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w 1. dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy ustalić zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdej sesji hemodializy. W dni, w których hemodializa nie jest przeprowadzana, dawka powinna być dostosowana zgodnie z klirem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek opisano powyżej. Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju w okresie dojrzewania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg masy ciała raz dziennie u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fluconazolu w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępna obecnie informacja została przedstawiona w sekcji „Efekty niepożądane”. Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawka początkowa może być podana w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Kandydozy inwazyjne, oponiak kryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dobę, w zależności od nasilenia choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dobę raz dziennie, w zależności od nasilenia choroby.

Profilaktyka kandydozy u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz dziennie, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w postaci tabletów można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i terapia wspierająca). Fluconazol jest wydalany głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Reakcje niepożądane.

Zgłaszano o reakcji lekowej z eozynofilami i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące reakcje niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Niezbyt często: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalne tachykardie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niezbyt często: świąd, zapalenie skóry wywołane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pęcherzyczka egzantematyczna, odspajający się odmładzacz, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilami i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększona zmęczliwość, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter reakcji niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Automatycznego Systemu Informacyjnego do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 50 mg nr 4 lub nr 10 w blisterze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 100 mg nr 4 lub nr 10 w blisterze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 150 mg nr 2 lub nr 4 w blisterze w opakowaniu tekturowym.

Tabletki 200 mg nr 4 lub nr 10 w blisterze w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „GLEDFARM LTD”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygoria, 54.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Fucis®

(FUSYS®)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum (fluconazole);

1 tabletka zawiera fluconazolum 150 mg;

substancje pomocnicze: laktozy monohydratum, cellulosa microcrystallina, povidonum K30, talkum, magnesium stearatum, natrii amylosum glycolicum (typ A), natrii croscarmellosum.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, z ryflowaną linią po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukonazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-steroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkową grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na stężenie testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są odporne na flukonazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne progowe wartości (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukonazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikoz spowodowanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukonazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji spowodowanych szczepami, wobec których flukonazol wykazuje wysokie MIC, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukonazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

W przypadku gatunków Candida, które są zazwyczaj wrażliwe, najczęstszym mechanizmem oporności jest ten, w którym zaangażowane są docelowe enzymy azoli odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie spowodowane przez inne niż C. albicans gatunki Candida spp., które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukonazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukonazolu w stosunku do drożdżaków rodzaju Candida. (Towarzyszący dokument wyjaśniający EUCAST dla flukonazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na gatunki według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia związane z konkretnym gatunkiem, które najczęściej są kojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunkowego według minimalnego stężenia hamującego. Badane tylko u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku poprzez dostosowanie dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi i biodostępność systemowa przekraczają 90% poziomu flukenazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia przy podaniu dawki załadunkowej podwójnej w stosunku do zwykłej dawki dobowej.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukenazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w przypadku kandydozy pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy, w mniejszym stopniu – podczas dializy otrzewnowej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia we krwi matki. Po 5,2 godziny od przyjęcia dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania pojedynczego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 roku życia stwierdzono wartość AUC wynoszącą około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzin, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu we krwi wynoszący około 24 godziny stwierdzono po podaniu dawki pojedynczej. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu we krwi po pojedynczym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie w stosowaniu flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięto ją w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnie AUC wyniosło 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do odpowiednich wartości u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż odpowiednie wartości u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyczne u pacjentów w wieku podeszłym są więc prawdopodobnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz dział „Farmakodynamika”):

• ostre grzybice pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• grzybica prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników badań należy odpowiednio skorygować terapię przeciwinfekcyjną.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania środków przeciwpłaskowcowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych za pomocą enzymu CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozydu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cyzapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cyzaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cyzaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyzaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyzaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie wzrasta stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu, choć nie przeprowadzono odpowiednich badań in vitro i in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć nie przeprowadzono odpowiednich badań in vitro i in vivo. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachyarytmią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może zwiększyć stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cykloprydy, leków przeciwwskrzepowych ani radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; należy dokładnie obserwować stan pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 µg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4). To wymaga korekty dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po jednym tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym i obniżonym układem odpornościowym prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Antykoagulancy: podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (krwotoki, krwawienia z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombiny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombiny, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombiny u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy warfarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulantu.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczeniem flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecany jest szczegółowy monitoring pod kątem rozwoju działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększyły się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwy ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększone stężenie fentanilu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa zależne od dawki ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (poprzez zmniejszenie metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także podejrzenia lub wykrycia miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA reduktazy. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA reduktazy zgodnie z instrukcjami do statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftru, regulatora przewodności błonowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowakaftrą (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowakaftru (M1) 1,9 razy.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy dziennie.

Imunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusa w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusa przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusa w zależności od poziomu stężenia i efektów po przyjęciu leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusa w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusa przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wewnątrzżylnej aplikacji takrolimusa nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusa są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusa do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusa.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w jego instrukcji do stosowania medycznego.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększyły się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobieżenia rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tworka. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonilomocznika: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonilomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu ich półtrwania. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonilomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18%. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększony ryzyko rozwoju objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy monitorować pod kątem objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolwaptanu (substrat CYP3A4) istotnie wzrasta (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolwaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a za pacjentem należy obserwować pod kątem pojawienia się działań niepożądanych.

Alkaloidy z barwinka: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z barwinka w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobnie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie wykazuje skuteczności wyższej niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego nie należy stosować flukenazolu w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brak wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brak wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisana jest w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano z podawaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dawki dobowej leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem interwału QT w elektrokardiogramie. Flukenazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie przepływu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie interwału QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT i paroksetycznego tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój reakcji egzfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchniową infekcją grzybiczą pojawią się objawy wyprysku, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemiczną infekcją grzybiczą pojawi się wyprysk skórny, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wyprysków pęcherzowych lub zakaźnej wielopostaciowej erytemy należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji Candida innych niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze.

Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że preparat jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z nieznacznym wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych z udziałem kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u niemowląt w porównaniu z takim ryzykiem u niemowląt, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole do użytku miejscowego.

W doniesieniach opisano wrodzone wady rozwojowe u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do wrodzonych wad obserwowanych u tych dzieci należą: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej oraz synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się dawkę standardową dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Flukenazol jest wydalany głównie w niezmienionej postaci z moczem. Po jednorazowym podaniu flukenazolu nie ma potrzeby modyfikowania dawki u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Niepożądane działania”).

• Dzieci. *

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, pomimo kompletnych danych dotyczących stosowania flukenazolu u dzieci. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i terapia wspierająca). Ponieważ flukenazol jest wydalany głównie z moczem, wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego eliminację. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Efekty uboczne.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilami i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypkę.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Z układy krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Z układy odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Z układy przemiany materii i odżywiania.

Niezbyt często: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Z układy psychicznego.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Z układy nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Z układy słuchu i równowagi.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Z układy serca.

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Z układy pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Z układy wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytarna, zapalenia wątroby, uszkodzenie wątroby typu hepatocytalnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Z układy skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niezbyt często: świąd, dermatyt lekowy (w tym ustalony dermatyt lekowy), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzantematyczna, odłuszczeniowy zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1 tabletka w folii aluminiowej; 1 folia w opakowaniu tekturowym.

Kategoria dystrybucji.

Bez recepty.

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Miejsce produkcji i adres działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Fucis®

(Fusys®)

Skład:

substancja czynna: fluconazol (fluconazole);

1 tabletka zawiera 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, povidon K30, talk, stearyna magnezu, skrobioglikolan sodu, sodowa krzemian krokskarbokseluloza.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki ze skośnymi krawędziami, z liniałką na jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkową grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu w stosunku do C. guilliermondii są wyższe niż w stosunku do C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC wobec flukenazolu jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na przeciwgrzybicze leki azolowe. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności jest ten, w którym zaangażowane są docelowe enzymy azoli odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami efliksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenia Candida spp., wywołane przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w stosunku do drożdżaków rodzaju Candida. (Załącznik objaśniający EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były przede wszystkim określone na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału według gatunków w oparciu o minimalne stężenie hamujące, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z określonym gatunkiem, które ustalane były głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na gatunki według minimalnej stężenia hamującego. Badane były wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnej klasyfikacji szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego, ponieważ ekspozycja na lek została zwiększona poprzez korektę dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi i dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% stężenia flukenazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia przy podaniu dawki ładującej podwojonej w stosunku do zwykłej dawki dobowej.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydzielane jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania wydalania flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe podawanie w przypadku bakterii Candida pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy otrzewnowej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoje niemowlęta. W mleku matki flukenazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dawkę dzienną flukenazolu otrzymywaną przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczoną na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynoszącą 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania i 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat zaobserwowano wartość AUC około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynoszący około 24 godziny zaobserwowano po podaniu dawki jednorazowej. Wskaźnik ten jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie stosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 dożylnych wstrzyknięć flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrastało do 490 (292–734) w 7. dniu, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do analogicznych u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• ostre bakteryjne zapalenie pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• grzybicze zapalenie jąder, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników badań należy odpowiednio dostosować terapię przeciwinfekcyjną.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania środków przeciwgrybkowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawce 400 mg/dobę lub więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cyzapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i cyzaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cyzaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyzaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyzaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze z grupy azoli jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie wywołało wydłużenia odcinka QTc. Stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub więcej istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub więcej z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozedu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachyarytmią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może prowadzić do zwiększenia stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu w przypadku jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cyklotydyny, środków zobojętniających kwas żołądkowy oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; należy dokładnie obserwować stan pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem AUC10 (prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4). To wymaga dostosowania dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia skojarzonego i po 1 tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amityptyliny lub nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym i obniżonym odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Antykoagulancy: podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (krwotoki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombiny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombiny, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombiny u pacjentów jednoczesnie stosujących antykoagulancy kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie flukenazolem, należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie występowania działań niepożądanych.

Celekoksib: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększyły się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanyl: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny w wyniku zatrucia fentanylem z powodu możliwej interakcji między fentanylem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa zależne od dawki ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (poprzez zmniejszenie metabolizmu statyn w wątrobie). W razie potrzeby jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub wykryciu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności błonowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowym iwakafotorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakafotoru (M1) 1,9-krotnie.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu krwi; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusa w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusa przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusa w zależności od poziomu stężenia i efektów działania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy dożylnej aplikacji takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazidonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazidonu zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego.

Metydon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększyły się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększyły się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobieżenia wystąpieniu niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki wystąpienia uveity. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia ich okresu półtrwania. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy monitorować objawy toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib: działanie tozacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan (substrat CYP3A4) istotnie wzrasta (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie działania moczopędnego, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a pacjenta należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchryny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy obserwować występowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etyniloestradiolu o 40 % i levonorgestrelu o 24 %. To sugeruje, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, że wpłynie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Deratomikoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu deratomikozy u dzieci nie osiąga skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu deratomikozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrykoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy i może to dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisano w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność spowodowana flukenazolem jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem odcinka QT w elektrokardiogramie. Flukenazol powoduje wydłużenie odcinka QT poprzez hamowanie przepływu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryn i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano wystąpienie reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolioza epidermy. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą wystąpią wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość nadwrażliwia. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych przez Candida różniące się od C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Substancje pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli pacjent ma stwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (co odpowiada 5–6 okresom połowicznego wydalenia), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wykazują brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w porównaniu z takim u niemowląt, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Spośród wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci wymienia się brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz synostozę promieniowo-łokciową. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji stanowiących zagrożenie dla życia.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby podstawowej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie. Podawanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się w dawce jednorazowej 150 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Flukenazol wydzielany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu flukenazolu nie ma potrzeby korygowania dawki u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane reakcje”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo istnienia kompletnych danych dotyczących stosowania flukenazolu u dzieci. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i terapia wspierająca). Flukenazol wydzielany jest głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu krwi o około 50%.

Reakcje niepożądane.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące reakcje niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), aspартanaminotransferazy (AST), fosfatazy zasadowej we krwi oraz wysypkę.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: przemijające tachyarytmie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy zasadowej we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze zetlanie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustuloza, odłupieżowate zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedomagania, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter reakcji niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów rodnych, są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 tabletce w blisterze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Bez recepty.

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India/

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

INSTRUKCJA

do stosowania leku w medycynie

Fucis®

(FUSYS®)

Skład:

substancja czynna: fluorokonazol (fluconazole);

1 tabletka zawiera fluorokonazolu 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, powidon K30, talk, stearyna magnezu, skrobioglikolan sodu (typ A), kroskarboksymetyloceluloza sodowa.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki ze skośnymi krawędziami, z ryflowaną linią po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpłochowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośrednictwem cytochromu P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Dodatkowo flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie MIC, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów, które posiadają jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem rozwoju oporności są zmiany w celowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenia Candida spp. wywołane przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Komitet Europejski do spraw Badania Wrażliwości na środki Antybakteryjne).

Na podstawie badań danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu wobec drożdżaków rodzaju Candida. (Dokument towarzyszący EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet do spraw Badania Wrażliwości na środki Antybakteryjne, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były określane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które były głównie ustalane na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunkowego według minimalnej stężenia hamującego. Badane były wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunkach zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunkach zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ze względu na zwiększoną ekspozycję leku wynikającą z modyfikacji dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi i dostępność bioogólna przekraczają 90% poziomu flukenazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego (90%) osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia przy zastosowaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, która jest dwukrotnie wyższa niż standardowa dawka dzienna.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkach, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po zastosowaniu dawki 50 mg raz na dobę, stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po zastosowaniu dawki 150 mg raz w tygodniu, stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielomiarowo metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukenazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest przez hemodializę, a w mniejszym stopniu – przez dializę opłucnową. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia we krwi matki. Średnie maksymalne stężenie w mleku matki, osiągnięte po 5,2 godziny od przyjęcia dawki, wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/doba), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/doba, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat stwierdzono wartość AUC około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu we krwi wynoszący około 24 godziny stwierdzono po podaniu dawki jednorazowej. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie stosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrosła do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu, odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku starszym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat) przyjmujących 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do odpowiednich wartości u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u tej grupy wiekowej były niższe niż odpowiednie wartości u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku starszym są więc prawdopodobnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Fucis® jest wskazany w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• ostre grzybicze zapalenie pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• grzybicze zapalenie prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem Fucis® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych; jednak po uzyskaniu wyników badań należy odpowiednio skorygować terapię przeciwinfekcyjną.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwpłochowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków przedłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy we krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg dziennie nie powodowało wydłużenia odstępu QTc. Stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg dziennie lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg dziennie jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozedu we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odstępu QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachyarytmią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT i paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. W razie konieczności jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga zachowania ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cykloprydy, środków przeciwwskrzepowych oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu we krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmiany schematu dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu z powodu długiego okresu półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym wzrostem AUC10 (prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4). To wymaga dostosowania dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu od jej rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny lub nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym i obniżonym odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Leki przeciwkrzepliwe: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (krwotoki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących przeciwkrzepliwe kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepliwego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano nasilenie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie w celu wykrycia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg dziennie) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłoszono jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększone stężenie fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) dawkowo zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (ze względu na zmniejszenie metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy podejrzeniu lub stwierdzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu we krwi i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuacji leczenia i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (samodzielnie lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowym iwakafotorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakafotoru (M1) 1,9 raza.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (samodzielnie lub w kombinacji) zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego (samodzielnie lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu we krwi; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 raza. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu we krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów działania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazidonu we krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazidonu zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (LZP): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne LZP metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksykamu, meloksykamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z LZP. Może być konieczna korekta dawki LZP.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłoszono przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju uveitis. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidów: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonamidów (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu ich półtrwania. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonamidów przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny we krwi o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększony ryzyko rozwoju toksycznych objawów teofiny z innych przyczyn, należy zapewnić nadzór w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu (substrat CYP3A4) istotnie zwiększa się (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a pacjenta należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Alkaloidy z barwinka: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z barwinka we krwi (np. winkrystyyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłoszono, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudoguza mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jego doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki zapobiegające zapłodnieniu doustne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg dziennie obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, aby wpływać na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie wykazuje skuteczności wyższej niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej lub kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza czy sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdzono odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie prądu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie interwału QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT oraz paroksysmalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca są narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia groźnych dla życia arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano wystąpienie reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowego, takich jak zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczny epidermalny nekroliz. Opisywano również reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypek możliwe do powiązania ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawią się wysypki skórne, należy dokładnie obserwować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego, stosowanie flukenazolu należy przerwać.

Podatność na uczulenia. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych gatunkami Candida innymi niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli preparat jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), zanim dojdzie do zajścia w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce kumulacyjnej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym badaniu kohortowym obserwacyjnym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymywały dawki kumulacyjne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymywały dawki kumulacyjne > 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u niemowląt w porównaniu do ryzyka u niemowląt, czyje matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole do użytku miejscowego.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydioidozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz synostryzja promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że konieczność jest absolutna.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie. Podawanie leku nie zależy od przyjęcia posiłku.

Dorośli.

Lek stosuje się w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się dawkę zwyczajową dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Flukonazol wydzielany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. W przypadku jednorazowego stosowania flukonazolu nie ma potrzeby korygowania dawki u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niezamierzone działania”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo istnienia wyczerpujących danych dotyczących stosowania flukonazolu u dzieci. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować dawki zwyczajowe dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przepłukanie żołądka i terapia wspierająca). Flukonazol wydzielany jest głównie z moczem, dlatego zwiększenie diurezy może przyspieszyć jego wydalenie. Szybkie wydalenie flukonazolu można osiągnąć przez hemodializę – sesja trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu o około 50%.

Reakcje niepożądane.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące reakcje niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), aspартanotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypkę.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), nieznana częstość (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Bardzo rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Bardzo rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Bardzo rzadko: paroksystalne tachyarytmie komorowe typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: toksyczny nekroliz epidermalny, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe egzantematyczne pęcherzyki, odłupujące się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: ból mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększona zmęczliwość, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter reakcji niepożądanych oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowane podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 tabletce w blisterze; po 1 blisterze w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Bez recepty.

Producent.

TOV „GLEDPHARM LTD”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygorija, 54.