Fucis®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FUCISÒ (FUSYSÒ)

Composición:

Principio activo: fluconazol (fluconazole);

1 tableta contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona K30, talco, estearato de magnesio, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico (tipo A).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas blancas, redondas con bordes biselados, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa- lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14 alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg diarios durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg diarios no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio sobre la interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral, y en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta CIM frente a fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una alta CIM frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies habitualmente sensibles de Candida, el mecanismo más frecuente de resistencia implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efлюjo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp. causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o en especies nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos).

Basándose en estudios de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol en microorganismos del género Candida. (Documento explicativo adjunto EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;
R = resistente;

a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica del microorganismo según la concentración inhibitoria mínima (CIM). Se evaluaron únicamente en microorganismos para los que no existe un punto de corte específico;

* estudios de sensibilidad no recomendados, ya que este microorganismo no es un objetivo terapéutico;

* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CIM frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con la condición de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría "sensible con la condición de exposición aumentada" cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco, logrado mediante ajuste del régimen de dosificación o por concentraciones elevadas del fármaco en el foco de infección.

Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día con la administración diaria, o al segundo día del tratamiento si se administra una dosis de carga el primer día, que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanzan el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después del final del tratamiento aún se registró una concentración de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semieliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada inalterada en la orina. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semieliminación en plasma permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Farmacocinética en la insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semieliminación aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % los niveles plasmáticos de fluconazol.

Farmacocinética durante la lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia. En la leche materna se detectó fluconazol con una concentración media aproximada del 98 % de la concentración plasmática materna. A las 5,2 horas tras la dosis, la concentración media máxima en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en la leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Farmacocinética en niños.

Los parámetros farmacocinéticos en niños se evaluaron en 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros. Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, se observó un AUC de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semieliminación en plasma osciló entre 15 y 18 horas, y el volumen de distribución fue de aproximadamente 880 ml/kg. Un periodo de semieliminación más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración de dosis única. Este valor es comparable al periodo de semieliminación de fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas), y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango: 0,75-1,10 kg). Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semieliminación fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) al séptimo día y a 47 horas (27-68) al día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) al séptimo día y luego disminuyó a 360 (167-566) al día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) al séptimo día y a 1328 (1040-1680) al día 13, respectivamente.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semieliminación fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax ni el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0-24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fucis® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en adultos (véase la sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (véase la sección «Propiedades particulares de utilización»);
• coccidioidomicosis (véase la sección «Propiedades particulares de utilización»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica; candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad oral (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando la higiene bucal o la terapia local no son eficaces;
• candidiasis vaginal, aguda o recurrente, cuando la terapia local no es adecuada;
• balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinocrural; tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando está indicado el uso de terapia sistémica;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Fucis® está indicado para la prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia, o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Niños.

Fucis® está indicado en niños para el tratamiento de candidiasis de las mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (véase la sección «Propiedades particulares de utilización»).

El uso del medicamento en forma de comprimidos en esta categoría de pacientes es posible cuando los niños son capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años.

El tratamiento con Fucis® puede iniciarse antes de obtener los resultados de cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben dosis múltiples de fluconazol de 400 mg/día o más (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina), véase las secciones «Propiedades particulares de utilización» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se han realizado estudios de interacción entre estos medicamentos. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Con dosis de fluconazol de 400 mg/día o más, se produce un aumento significativo de los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o más con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida: la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede provocar la inhibición del metabolismo de la pimozida, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Quinidina: la administración concomitante de fluconazol y quinidina puede provocar la inhibición del metabolismo de la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. La administración de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con quinidina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de fluconazol con eritromicina puede provocar un aumento del riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte coronaria súbita. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina debido a la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (véase la sección «Propiedades particulares de utilización»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Cuando sea necesario administrar ambos medicamentos conjuntamente, se debe actuar con precaución, especialmente al usar fluconazol en dosis altas (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

No se han observado efectos clínicamente significativos sobre la absorción del fluconazol tras su administración oral cuando se administra simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o radioterapia total corporal (en trasplante de médula ósea).

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación del fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoformas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otras sustancias que son metabolizadas por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, tales combinaciones deben usarse con precaución; es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Al administrar conjuntamente con fluconazol, se debe ajustar la dosis de abrocitinib según las instrucciones de uso del medicamento.

Alfentanilo: la administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg y alfentanilo a dosis de 20 mcg/kg por vía intravenosa se asocia con un aumento del doble del AUC10 (posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana de tratamiento. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados inmunocompetentes e inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) con prolongación del tiempo de protrombina al administrar conjuntamente fluconazol y warfarina. Al administrar conjuntamente fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Es necesario controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas simultáneamente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciamiento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y triazolam a dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Al administrar conjuntamente fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si un paciente en tratamiento con fluconazol necesita recibir terapia con benzodiazepinas, se debe reducir la dosis de estas últimas y establecer una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) son metabolizados por la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: al administrar conjuntamente fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar conjuntamente celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el posible riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP2C9 (fluvastatina), aumenta de forma dependiente de la dosis el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (debido a la reducción del metabolismo del estatino en el hígado). Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe monitorearse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar seguimiento del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o sospecha o confirmación de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Pueden ser necesarias dosis más bajas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa según las instrucciones para el uso médico de los estatinos.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento e implementar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (solo o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), con hidroximetilivacaftor (M1) aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces.

Debe reducirse la dosis de ivacaftor (solo o en combinación) según las instrucciones para uso médico (solo o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de olaparib; no se recomienda la administración concomitante. Si no es posible evitar el uso de esta combinación, la dosis de olaparib debe reducirse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Al administrar conjuntamente fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus debido a la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta en 5 veces tras su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según su concentración.

Losartán: el fluconazol inhibe la conversión de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no es posible evitar la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona según lo indicado en sus instrucciones para uso médico.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Al administrar conjuntamente metadona y fluconazol puede ser necesaria la corrección de la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): al administrar conjuntamente con fluconazol, el Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma similar, al administrar conjuntamente fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE metabolizados por CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del 75 % del AUC24 de fenitoína y del 128 % de la Cmin. Al administrar conjuntamente estos medicamentos, debe monitorearse la concentración sérica de fenitoína para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras suspender un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben conjuntamente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras suspender fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Al administrar conjuntamente fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de efectos tóxicos por rifabutina.

Sacquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de sacquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de sacquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de sacquinavir.

Derivados de la sulfonilurea: la administración concomitante de fluconazol con derivados orales de la sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) prolongó su periodo de semivida. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de la sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen riesgo elevado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. Debe modificarse el tratamiento si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta al administrar conjuntamente con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán (sustrato de CYP3A4) aumenta significativamente (200 % del AUC; 80 % del Cmax) al administrarlo conjuntamente con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4), y, por lo tanto, aumenta el riesgo de reacciones adversas como aumento del diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según sus instrucciones, y debe vigilarse al paciente para detectar reacciones adversas.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desapareció tras suspender fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio del Cmax y del AUCτ de voriconazol hasta en un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe vigilarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración conjunta de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: al administrar conjuntamente una dosis única oral de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis difícilmente afectará la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de aplicación.

Dermatofitosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, este no supera la eficacia de la griseofulvina y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, tales como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Forma de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol causa insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en el apartado Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos de la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad causada por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe establecer una vigilancia estrecha en pacientes en quienes se observen alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol provoca prolongación del intervalo QT mediante la inhibición de la corriente de iones a través de los canales de potasio de rectificación interna (Ikr). La prolongación del intervalo QT causada por otros medicamentos (como la amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes durante el uso de fluconazol. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones del equilibrio electrolítico y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT.

Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca grave tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc al administrarse en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves al usar muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse estrechamente su estado, y si se desarrollan erupciones ampollares o eritema multiforme, debe interrumpirse el uso de fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de los enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor moderado del enzima CYP2C19. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes que usan concomitantemente fluconazol y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que son metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Se debe vigilar estrechamente el estado del paciente al administrar terfenadina y fluconazol concomitantemente en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por especies de Candida distintas de C. albicans. A menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con un médico antes de tomar este medicamento.

Una tableta del medicamento Fucis® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Tras la administración de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida), antes de concebir (véase la sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, realizados con participación de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos en 1,8–2 veces en comparación con el riesgo en recién nacidos cuyas madres no usaron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las pabellones auriculares, aumento excesivo de la fontanela anterior, curvatura del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que puedan poner en peligro la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o durante el uso de dosis altas de fluconazol.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre en el medicamento Fucis® y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fucis® o de la enfermedad materna subyacente para el niño amamantado.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos y hembras de ratas.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos de motor ni trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica. Cuando sea necesario un tratamiento repetido, este debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis por Cryptococcus: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis por Cryptococcus en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día, durante un período indefinido.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg una vez al día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener los primeros resultados negativos en el cultivo de sangre y la desaparición de los signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: dosis recomendada de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis crónica atrófica: dosis recomendada de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: dosis recomendada de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento puede llegar hasta 28 días, aunque puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o en caso de inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: dosis recomendada de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es indefinida en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la neutropenia esperada y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis por Candida: dosis recomendada de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): dosis recomendada de 150 mg cada 3 días. Se deben administrar 3 dosis en total (día 1, día 4 y día 7). Después, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinocrural, infecciones cutáneas por Candida: dosis recomendada de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: dosis recomendada de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg una vez al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: dosis recomendada de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que el reemplazo completo del uña infectada por una uña sana. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras el tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. No se requiere ajuste de la dosis en la administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal que requieran dosis múltiples, se debe administrar una dosis inicial de 50–400 mg el primer día, según la indicación terapéutica. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe ajustarse de acuerdo con la tabla 1.

Tabla 1

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice hemodiálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información sobre su uso en este grupo de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteraciones de la función renal se ha indicado anteriormente. La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

niños de 12 años de edad.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la de adultos o la de niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en los niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en los adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día en niños conduce a una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del fluconazol para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible actualmente se encuentra en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento: 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6–12 mg/kg/día, según la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg/día, una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3–12 mg/kg una vez al día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

niños.

El medicamento en forma de comprimidos puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Sobredosificación.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de soporte). El fluconazol se elimina principalmente por orina, por lo que un diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) asociadas al uso de fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (de ≥1/100 a <1/10) fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Del metabolismo y nutrición.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del sistema psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parastesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del equilibrio.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tubo digestivo.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis fija medicamentosa), urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema exantemático agudo generalizado (AGEP), dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones de parámetros de laboratorio observadas en niños durante estudios clínicos, excepto la candidiasis genital, son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 50 mg, en número de 4 o 10, en blíster, en envase de cartón.

Tabletas de 100 mg, en número de 4 o 10, en blíster, en envase de cartón.

Tabletas de 150 mg, en número de 2 o 4, en blíster, en envase de cartón.

Tabletas de 200 mg, en número de 4 o 10, en blíster, en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FUCISÒ

(FUSYSÒ)

Composición:

Principio activo: fluconazol (fluconazole);

1 tableta contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona K30, talco, estearato de magnesio, crospovidona (tipo A), croscarmelosa sódica.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas blancas, redondas, con bordes biselados, con una línea de fractura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo de acción principal consiste en la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil-esteroides se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta al nivel de testosterona en plasma en hombres ni a los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio sobre la interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta al metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos filamentosos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia en modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta CIM frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta CIM frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más frecuente de resistencia implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, sobreproducción de la enzima, mecanismos de eflujo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp. causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de tales infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Antimicrobianos).

Basándose en estudios de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. (Documento explicativo adjunto EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para interpretación de CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos e independientes de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, determinados principalmente según información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica por especie en cuanto a la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos que no presentan un punto de corte específico;

• los estudios de sensibilidad no se recomiendan, ya que esta especie no es un objetivo terapéutico del medicamento;

* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. La CMI frente a C. glabrata debe considerarse resistente cuando supera los 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un incremento en la exposición al fármaco, ya sea mediante ajuste del régimen de dosificación o por concentraciones elevadas en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta a la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración de equilibrio el día 4-5 con la administración repetida una vez al día, o el segundo día del tratamiento si se administra una dosis de carga el primer día que duplique la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún era de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol el día 7 del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semieliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semieliminación plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Farmacocinética en caso de disfunción renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semieliminación aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Farmacocinética durante la lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la concentración plasmática materna. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en la leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Farmacocinética en niños.

Los parámetros farmacocinéticos en niños se evaluaron en 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de administración repetida y 1 estudio en recién nacidos prematuros. Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, se observó un valor de AUC de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración repetida, el periodo medio de semieliminación en plasma osciló entre 15 y 18 horas, y el volumen de distribución fue de aproximadamente 880 ml/kg. Un periodo de semieliminación más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración de una dosis única. Este valor es comparable al periodo de semieliminación del fluconazol en plasma tras la administración única de una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio del tratamiento fue de 24 horas (rango: 9-36 horas), y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango: 0,75-1,10 kg). Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semieliminación fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el día 7 y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el día 7 y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el día 7 y a 1328 (1040-1680) el día 13, respectivamente.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron simultáneamente diuréticos. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. La AUC media fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semieliminación fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y la AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0-24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fucis® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (ver sección «Instrucciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Instrucciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica; candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o la terapia local;
• candidiasis vaginal, aguda o recurrente, cuando la terapia local no es adecuada;
• balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal; tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando está indicado el uso de terapia sistémica;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Fucis® está indicado para la prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia, o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Niños.

Fucis® está indicado en niños para el tratamiento de candidiasis de membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Instrucciones de uso»).

El medicamento en forma de comprimidos puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años.

El tratamiento con Fucis® puede iniciarse antes de obtener los resultados de cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina), ver secciones «Instrucciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos está contraindicada.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo del nivel plasmático de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Con dosis de fluconazol de 400 mg/día o superiores, se produce un aumento significativo del nivel de terfenadina en plasma con administración concomitante. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida: la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede provocar inhibición del metabolismo de la pimozida, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. Un aumento de la concentración de pimozida en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Quinidina: la administración concomitante de fluconazol y quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. La administración de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol con quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de fluconazol con eritromicina puede provocar un aumento del riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte coronaria súbita. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma al inhibir CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver sección «Instrucciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. En caso de necesidad de administración concomitante de fluconazol y amiodarona, se debe actuar con precaución, especialmente al administrar fluconazol en dosis altas (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

No se han observado efectos clínicamente significativos sobre la absorción de fluconazol tras su administración oral cuando se administra simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o radioterapia corporal total (en trasplante de médula ósea).

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran simultáneamente con fluconazol. Por tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución; además, debe observarse cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del abrocitinib en un 155 %. Al administrar conjuntamente con fluconazol, debe ajustarse la dosis del abrocitinib según las instrucciones de uso del medicamento.

Alfentanilo: la administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg y alfentanilo a dosis de 20 µg/kg por vía intravenosa duplicó el valor AUC10 (posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana de tratamiento. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) con prolongación del tiempo de protrombina al administrar fluconazol junto con warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas simultáneamente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida del triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos del triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol se le debe administrar terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC del celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento del nivel de bilirrubina y creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, teniendo en cuenta el posible riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta de forma dependiente de la dosis el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (debido a la reducción del metabolismo del estatino en el hígado). En caso de necesidad de administración concomitante de estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatinquinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatinquinasa, o sospecha o detección de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Pueden ser necesarias dosis más bajas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa según las instrucciones para uso médico de los estatinos.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (solo o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un modulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), con hidroximetilivacaftor (M1) aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces.

Debe reducirse la dosis de ivacaftor (solo o en combinación) según las instrucciones para uso médico (solo o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de olaparib en plasma; no se recomienda la administración concomitante. Si no es posible evitar el uso de esta combinación, debe reducirse la dosis de olaparib a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente con reducción de la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero al inhibir CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente al inhibir el metabolismo del sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente con ajuste de la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral al inhibir el metabolismo del tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según su concentración.

Losartán: el fluconazol inhibe la conversión de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo constante de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidona en plasma. Si no es posible evitar la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona según lo indicado en sus instrucciones para uso médico.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesaria la corrección de la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, la Cmax y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con flurbiprofeno solo. De forma similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo de fenitoína en el hígado. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben fluconazol y prednisona simultáneamente durante un período prolongado para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saqunavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, al inhibir el metabolismo de saquinavir en el hígado mediante la enzima CYP3A4 y al inhibir la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: la administración concomitante de fluconazol con derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) prolongó su periodo de semivida. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán (sustrato de CYP3A4) aumenta significativamente (200 % del AUC; 80 % de la Cmax) con su administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4), aumentando así el riesgo de reacciones adversas como diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según sus instrucciones, y debe vigilarse al paciente para detectar reacciones adversas.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente al inhibir CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento de la Cmax y el AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % con su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: con la administración concomitante oral única de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: con la administración de fluconazol a dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dérmatofitosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para el tratamiento de la dérmatofitosis en niños, este no supera la eficacia de la griseofulvina y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dérmatofitosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. Se debe administrar el medicamento con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en el apartado Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos de la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

Sistema hepatobiliar. Se debe administrar el medicamento con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad provocada por el fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol provoca el alargamiento del intervalo QT mediante la inhibición de la corriente de iones potasio a través de los canales de rectificación interna (Ikr). El alargamiento del intervalo QT provocado por otros medicamentos (como la amiodarona) puede potenciarse por la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes durante el tratamiento con fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipocaliemia y insuficiencia cardíaca grave tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc al administrarse en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Reacciones dermatológicas. Raramente se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica durante el uso de fluconazol. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves durante el tratamiento con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado y, si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. También es un inhibidor moderado de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran una sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Excipientes.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento.

Un comprimido del medicamento Fuсis® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 periodos de semivida), antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un riesgo aumentado de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio de cohorte observacional, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC 95 %: 1,05–1,58) para una dosis de fluconazol de 150 mg por vía oral y de 1,98 (IC 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, realizados con participación de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, detectó un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos en 1,8–2 veces en comparación con el riesgo en recién nacidos cuyas madres no usaron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más, para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las pabellones auriculares, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que puedan poner en peligro la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento Fuсis® y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fuсis® o de la enfermedad de base de la madre para el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni usar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y gravedad de la infección fúngica. Cuando sea necesario un tratamiento repetido, este debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: la dosis de carga es de 400 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser como mínimo de 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día, durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente una dosis de 800 mg una vez al día.

Infecciones invasivas por Candida. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener por primera vez cultivos negativos de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día; la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día; la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, aunque puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o en caso de inmunosupresión.

Prevención de la recidiva de candidiasis de mucosas en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Infecciones genitales por Candida.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más recurrencias al año): la dosis recomendada es de 150 mg cada 3 días. Se deben administrar un total de 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Tras esto, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermatofitosis.

• Micosis de los pies, micosis de la piel lisa, dermatofitosis inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la micosis de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg una vez al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que crezca un nuevo lecho ungueal sano. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. En caso de administración única, no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiera una administración repetida del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación terapéutica. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la tabla 1.

Tabla 1

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice hemodiálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 400 mg.

Al igual que en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe anteriormente. La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la indicada para adultos o la indicada para niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg a adultos, y de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día a niños, conduce a alcanzar una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del fluconazol para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se encuentra en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de las membranas mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6–12 mg/kg/día, según la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de padecerla: dosis del medicamento de 6 mg/kg/día, una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3–12 mg/kg una vez al día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños.

El medicamento en forma de comprimidos puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de soporte). El fluconazol se elimina principalmente por orina, por lo que un diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS), asociadas con el uso de fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (de ≥1/100 a <1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.
Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Del metabolismo y nutrición.

Poco frecuentes: disminución del apetito.
Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del estado psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.
Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, paréste­sias, alteración del gusto.
Raras: temblor.

De los órganos de la audición y del equilibrio.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes», prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del aparato gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: elevación de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: colestasis, ictericia, elevación del nivel de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).
Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).
Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y en el lugar de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones de los parámetros de laboratorio observados en niños durante estudios clínicos, excepto la candidiasis genital, son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 50 mg, número 4 o número 10, en blíster, en envase de cartón.
Tabletas de 100 mg, número 4 o número 10, en blíster, en envase de cartón.
Tabletas de 150 mg, número 2 o número 4, en blíster, en envase de cartón.
Tabletas de 200 mg, número 4 o número 10, en blíster, en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FUCISÒ

(FUSYSÒ)

Composición:

Principio activo: fluconazol (fluconazole);

1 tableta contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona K30, talco, estearato de magnesio, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico (tipo A).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas, redondas con bordes biselados, con una línea de fractura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación mediada por citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14 alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 en mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes del género Candida, incluyendo C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico (ECOFF) según EUCAST para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol demuestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta CIM frente a fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una CIM elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más común de resistencia implica las enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efлюjo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp. causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o en especies nuevas (C. auris).

Puntos de corte EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos).

Basándose en estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. (Documento explicativo adjunto EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para interpretación de CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos e independientes de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y puntos específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica del microorganismo según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;

* los estudios de sensibilidad no se recomiendan, ya que este microorganismo no es un objetivo terapéutico;

* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CMI frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan los 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido al aumento de la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen de dosificación o aumento de su concentración en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la ingestión del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en equilibrio el día 4-5 con la administración repetida una vez al día, o el día 2 del tratamiento si se administra una dosis de carga el primer día, que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanzan el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 mcg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún era de 5,8 mcg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol el día 7 del tratamiento fue de 23,4 mcg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 mcg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 mcg/g en voluntarios sanos y de 1,8 mcg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoenzima CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada recuperada en orina sin cambios. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática del fármaco permite la administración única para el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal para otras indicaciones.

Farmacocinética en caso de disfunción renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Farmacocinética durante la lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna se evaluaron durante 48 horas tras la administración única de 150 mg en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % de la concentración materna plasmática. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en leche, equivalente a 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Farmacocinética en niños.

Los parámetros farmacocinéticos en niños se evaluaron en 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de administración repetida y 1 estudio en recién nacidos prematuros. Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, se observó un valor de AUC de aproximadamente 38 mcg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración repetida, el periodo medio de semivida en plasma osciló entre 15 y 18 horas, y el volumen de distribución fue de aproximadamente 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración de dosis única. Este valor es comparable al periodo de semivida plasmática tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas), y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango: 0,75-1,10 kg). Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el día 7 y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (mcg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el día 7 y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el día 7 y a 1328 (1040-1680) el día 13, respectivamente.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron concomitantemente diuréticos. La Cmax fue de 1,54 mcg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. La AUC media fue de 76,4 ± 20,3 mcg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y la AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0-24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los valores observados en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fucis® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (ver sección «Precauciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Precauciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica; candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o la terapia local;
• candidiasis vaginal, aguda o recurrente, cuando la terapia local no es adecuada;
• balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal; tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando está indicado el tratamiento sistémico;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Fucis® está indicado para la prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia, o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Niños.

Fucis® está indicado en niños para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Precauciones de uso»).

El medicamento en forma de tabletas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El tratamiento con Fucis® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antiinfecciosa debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina), ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos está contraindicada.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron simultáneamente fluconazol y cisaprida. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos antifúngicos azólicos y terfenadina, se han realizado estudios de interacción entre estos fármacos. Con una dosis de fluconazol de 200 mg al día no se observó prolongación del intervalo QTc. Con dosis de fluconazol de 400 mg al día o superiores, la administración concomitante de ambos fármacos aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg al día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida: la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede provocar inhibición del metabolismo de la pimozida, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Quinidina: la administración concomitante de fluconazol y quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. La administración de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol con quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de fluconazol y eritromicina puede provocar un aumento del riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte coronaria súbita. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma por inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Si es necesario administrar conjuntamente fluconazol y amiodarona, debe procederse con precaución, especialmente cuando se utiliza fluconazol en dosis altas (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

La absorción del fluconazol por vía oral no se ve afectada clínicamente por la administración concomitante de alimentos, cimetidina, antiácidos ni por la radioterapia total corporal (en trasplante de médula ósea).

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos concomitantemente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoforma 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por tanto, debe administrarse con precaución tales combinaciones de medicamentos; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Al administrar concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones de uso del medicamento.

Alfentanilo: la administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg y alfentanilo en dosis de 20 mcg/kg por vía intravenosa se asocia con un aumento del doble del parámetro AUC10 (posiblemente por inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y una semana después. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con prolongación del tiempo de protrombina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciamiento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 mg y midazolam en dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol en dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente que está recibiendo tratamiento con fluconazol se le debe administrar terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en el nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) se metabolizan por la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmáx y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el posible riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta de forma dependiente de la dosis el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (debido a la reducción del metabolismo del estatín en el hígado). Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o sospecha o detección de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Pueden requerirse dosis menores de inhibidores de la HMG-CoA reductasa según las instrucciones para uso médico de los estatines.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (solo o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un modulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), con hidroximetilivacaftor (M1) aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces.

Debe reducirse la dosis de ivacaftor (solo o en combinación) según las instrucciones para uso médico (solo o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de olaparib; no se recomienda la administración concomitante. Si no es posible evitar el uso de esta combinación, la dosis de olaparib debe reducirse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 mg/día y ciclosporina en dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus por inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente por inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, por inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según su concentración.

Losartán: el fluconazol inhibe la conversión de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no es posible evitar la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona según lo indicado en sus instrucciones para uso médico.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesaria la corrección de la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, la Cmáx y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con flurbiprofeno solo. De manera similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede requerirse ajuste de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo de fenitoína en el hígado. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda durante el uso de prednisona, que surgió tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir el desarrollo de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacnavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, por inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y por inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: la administración concomitante de fluconazol con derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) provocó una prolongación del periodo de semivida. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán (sustrato de CYP3A4) aumenta significativamente (200 % en AUC; 80 % en Cmáx) con su administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4), y, por consiguiente, aumenta el riesgo de reacciones adversas como diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según sus instrucciones, y debe vigilarse al paciente para detectar reacciones adversas.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente por inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía simultáneamente ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento de la Cmáx y el AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas asociadas con el uso de zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: con la administración concomitante oral única de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: con la administración de fluconazol en dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol en dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente puede afectar la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermatofitosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, este último no supera al griseofulvina en eficacia y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Microsis endémicas profundas. No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en el apartado Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos de la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara respecto a la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y los síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol provoca prolongación del intervalo QT mediante la inhibición de la corriente iónica a través de los canales de potasio de rectificación interna (Ikr). La prolongación del intervalo QT causada por otros medicamentos (como la amiodarona) puede potenciarse por la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y tratamiento concomitante con otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y insuficiencia cardíaca grave tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se utiliza en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol se han notificado raramente reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Asimismo, es un inhibidor moderado de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman simultáneamente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Un comprimido del medicamento Fuсis® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de la administración de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de concebir (ver sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, realizados con participación de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, detectó un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos en 1,8–2 veces en comparación con el riesgo en recién nacidos cuyas madres no usaron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses, como tratamiento para la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento Fuсis® y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fuсis® o de la enfermedad subyacente de la madre para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad en machos y hembras de ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica. Cuando sea necesario un tratamiento múltiple, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser al menos de 6-8 semanas. En infecciones potencialmente mortales, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día, durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente una dosis de 800 mg una vez al día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento para la candidemia es de 2 semanas tras obtener los primeros resultados negativos del cultivo de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día; dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día; dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento puede ser de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o en caso de inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento no está limitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más recurrencias al año): la dosis recomendada es de 150 mg cada 3 días. Se deben administrar un total de 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Posteriormente, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg una vez al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que crezca un nuevo uña sano en el lugar del uña infectado. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces puede permanecer alterada.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según el estado de la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. En dosis únicas no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiere un tratamiento múltiple, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación terapéutica. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con la tabla 1.

Tabla 1

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice hemodiálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información sobre su uso en este grupo de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteraciones de la función renal se indica más arriba. La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la de adultos o la pediátr游戏副本

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS), asociadas al uso de fluconazol (ver sección «Instrucciones especiales»).

Las reacciones adversas más frecuentes (de ≥1/100 a <1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Del metabolismo y de la nutrición.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del estado psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

De los órganos de la audición y del equilibrio.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones especiales»).

Del aparato gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre (ver sección «Instrucciones especiales»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Instrucciones especiales»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones especiales»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones especiales»).

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones especiales»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Instrucciones especiales»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones de los parámetros de laboratorio en niños observados durante los estudios clínicos, excepto candidiasis genital, son comparables a los de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 50 mg, número 4 o número 10, en blíster en envase de cartón.

Tabletas de 100 mg, número 4 o número 10, en blíster en envase de cartón.

Tabletas de 150 mg, número 2 o número 4, en blíster en envase de cartón.

Tabletas de 200 mg, número 4 o número 10, en blíster en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «GLEDPHARM LTD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskogo Hryhoriya, 54.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FUCISÒ

(FUSYSÒ)

Composición:

Principio activo: fluconazol (fluconazole);

1 tableta contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona K30, talco, estearato de magnesio, almidón glicolato sódico (tipo A), croscarmelosa sódica.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas, redondeadas con bordes biselados, con una línea de fractura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14 alfa-metilados se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo para las enzimas fúngicas del citocromo P450 que para los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes del género Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los datos de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque insuficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta CIM frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta CIM frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida normalmente sensibles, el mecanismo más frecuente de resistencia implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de eflujo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp. causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte EUCAST (Comité Europeo para Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos).

Basándose en estudios de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol en microorganismos del género Candida. (Documento explicativo adjunto EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han clasificado en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte no específicos para especie, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica por especie según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;

• los estudios de sensibilidad no se recomiendan, ya que esta especie no es objetivo del tratamiento farmacológico;

* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CMI frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con la condición de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con la condición de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen de dosificación o concentración del fármaco en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos de fluconazol alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en equilibrio el día 4-5 con la administración repetida una vez al día, o el segundo día de tratamiento si se administra una dosis de carga el primer día, que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanzan el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún fue de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol el día 7 del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semieliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera inalterada en la orina. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semieliminación en plasma permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Farmacocinética en la insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semieliminación aumenta de 30 a 98 horas. Por ello, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Farmacocinética durante la lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó en una concentración media aproximadamente del 98 % de la concentración plasmática materna. A las 5,2 horas tras la dosis, la concentración máxima media en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en la leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento del candidiasis de mucosas.

Farmacocinética en niños.

Los parámetros farmacocinéticos en niños se evaluaron en 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de administración repetida y 1 estudio en recién nacidos prematuros. Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, se observó un valor de AUC de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración repetida, el periodo medio de semieliminación del fluconazol en plasma osciló entre 15 y 18 horas, y el volumen de distribución fue de aproximadamente 880 ml/kg. Un periodo de semieliminación más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración de dosis única. Este valor es comparable al periodo de semieliminación del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas), y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango: 0,75-1,10 kg). Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semieliminación fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el día 7 y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el día 7 y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el día 7 y a 1328 (1040-1680) el día 13, respectivamente.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. La AUC media fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semieliminación fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y la AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0-24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los observados en voluntarios más jóvenes. Por tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fucis® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia local no es adecuada;
• Balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada.

El tratamiento con Fucis® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, una vez obtenidos los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina), ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. El uso concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios sobre la interacción entre estos medicamentos. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Sin embargo, con dosis de fluconazol de 400 mg/día o superiores, se produce un aumento significativo de los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración combinada de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida: la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. Un aumento de la concentración de pimozida en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Quinidina: la administración concomitante de fluconazol y quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El uso de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de fluconazol y eritromicina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Si es necesario administrar conjuntamente fluconazol y amiodarona, se debe actuar con precaución, especialmente al usar fluconazol en dosis altas (800 mg).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

No se han observado efectos clínicamente significativos sobre la absorción de fluconazol tras su administración oral por parte de la ingesta concomitante de alimentos, cimetidina, antiácidos, ni por la radioterapia total del cuerpo (en trasplantes de médula ósea).

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; además, es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su prolongado período de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Apremilast: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la parte activa de apremilast en un 155 %. Al administrar conjuntamente con fluconazol, se debe ajustar la dosis de apremilast según las instrucciones de uso del medicamento.

Alfentanilo: la administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg y alfentanilo a dosis de 20 µg/kg por vía intravenosa duplica el valor del AUC10 (posiblemente por inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones inmunocompetentes e inmunodeprimidos infectados produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron fluconazol y warfarina simultáneamente. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina por CYP2C9. Es necesario controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas simultáneamente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y triazolam a dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si un paciente en tratamiento con fluconazol necesita recibir terapia con benzodiazepinas simultáneamente, se debe reducir la dosis de estas últimas y establecer un monitoreo adecuado del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Antagonistas del calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, teniendo en cuenta el posible riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe monitorearse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración combinada de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta de forma dependiente de la dosis el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (debido a la reducción del metabolismo del estatin en el hígado). Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe monitorearse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis, y realizar seguimiento del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se sospecha o detecta miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Pueden ser necesarias dosis más bajas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa según las instrucciones para el uso médico de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, se debe reducir la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (solo o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un modulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), con hidroximetilivacaftor (M1) aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces.

Debe reducirse la dosis de ivacaftor (solo o en combinación) según las instrucciones para uso médico (solo o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de olaparib; no se recomienda la administración concomitante. Si no es posible evitar esta combinación, la dosis de olaparib debe reducirse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del medicamento.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe la conversión de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe reducir la dosis de lurasidona según lo indicado en sus instrucciones para uso médico.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante de fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos, debe monitorearse la concentración de fenitoína en suero para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras trasplante hepático que recibía prednisona, que se desarrolló tras suspender un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben fluconazol y prednisona simultáneamente durante un período prolongado, para prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras suspender el fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos, debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: la administración concomitante de fluconazol con derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) prolongó el período de semivida de estos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo elevado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán (sustrato de CYP3A4) aumenta significativamente (200 % del AUC; 80 % de la Cmax) con su administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4), aumentando así el riesgo de reacciones adversas como diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según sus instrucciones y debe vigilarse al paciente para detectar reacciones adversas.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido tranexámico (forma ácida de vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras suspender el fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUCτ de voriconazol del 57 % (IC 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe realizarse un monitoreo para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: con la administración oral única concomitante de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermafitosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, este no supera la griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, tales como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en el apartado Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos de la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de aparición de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que la hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara respecto a la dosis diaria total del medicamento, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad provocada por el fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes en los que se observen alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol provoca alargamiento del intervalo QT mediante la inhibición de la corriente iónica a través de los canales de potasio rectificadores internos (Ikr). El alargamiento del intervalo QT provocado por otros medicamentos (como la amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT.

El fluconazol debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Raramente se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica durante el uso de fluconazol. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de los enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Asimismo, el fluconazol es un inhibidor moderado del enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que usen concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente el estado del paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies son frecuentemente resistentes de forma natural (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento.

Una tableta del medicamento Fuсis® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe respetar un período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida), antes de la concepción (ver sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en dosis acumuladas ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis de fluconazol de 150 mg por vía oral y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, realizados con participación de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, detectó un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos en 1,8–2 veces en comparación con el riesgo en recién nacidos cuyas madres no usaron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales de fluconazol ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que puedan poner en peligro la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento Fuсis® y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fuсis® o de la enfermedad subyacente de la madre para el niño amamantado.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos de motor ni operar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento se administra en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, se debe utilizar la dosis habitual para adultos en el tratamiento de esta categoría de pacientes.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes cuando se administra una dosis única de fluconazol.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es insuficiente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento del candidiasis genital en niños no han sido establecidas, a pesar de los datos completos sobre el uso de fluconazol en pediatría. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de soporte). El fluconazol se elimina principalmente por la orina, por lo tanto, la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) asociadas con el uso de fluconazol (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (de ≥1/100 a <1/10) que se han notificado son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y sistema linfático.

Poco frecuentes: anemia.
Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Del metabolismo y nutrición.

Poco frecuentes: disminución del apetito.
Raras: hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del estado psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.
Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.
Raras: temblor.

De los órganos de la audición y del equilibrio.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo "torsade de pointes", prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Del tubo digestivo.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

De la piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción pustulosa aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Frecuencia no conocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del aparato locomotor y tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los parámetros de laboratorio observados en niños durante los estudios clínicos, excepto la candidiasis genital, son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 tableta por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Venta sin receta.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FUCISÒ

(FUSYSÒ)

Composición:

Principio activo: fluconazol (fluconazole);

1 tableta contiene 150 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona K30, talco, estearato de magnesio, glicolato sódico de almidón (tipo A), croscarmelosa sódica.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas, redondas con bordes biselados, con una línea de fractura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición del 14 alfa-lanosterol demetilasa fúngico, mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil-esteroides se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta al nivel de testosterona en plasma en hombres ni al nivel de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos de sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta al metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes del género Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son superiores a los observados frente a C. albicans.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos filamentosos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Según los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. De acuerdo con los datos clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta CIM frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta CIM frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente a su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más frecuente de resistencia implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de eflujo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp., causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o en especies nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos).

Basándose en estudios de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. (Documento explicativo adjunto EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para interpretación de CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica del microorganismo según la concentración inhibitoria mínima. Se evaluaron únicamente en microorganismos que no presentan un punto de corte específico;

• los estudios de sensibilidad no se recomiendan, ya que este microorganismo no es un objetivo del tratamiento farmacológico;

* Todos los valores para C. glabrata en la categoría I. La CMI frente a C. glabrata debe considerarse resistente cuando supera 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para prevenir la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento de la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen de dosificación o concentración del fármaco en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien por vía oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. La concentración de equilibrio (90 %) se alcanza al cuarto o quinto día con la administración repetida una vez al día, o al segundo día del tratamiento si se administra una dosis de carga el primer día, que es el doble de la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se mantenía en 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Farmacocinética en la insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Farmacocinética durante la lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en la leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la concentración plasmática materna. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en la leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) y el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento del candidiasis de mucosas.

Farmacocinética en niños.

Los parámetros farmacocinéticos en niños se evaluaron en 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros. Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, se observó un valor de AUC de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida plasmática del fluconazol osciló entre 15 y 18 horas, y el volumen de distribución fue aproximadamente 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración de dosis única. Este valor es comparable al periodo de semivida plasmática del fluconazol tras la administración única de una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas), y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango: 0,75-1,10 kg). Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el séptimo día y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el séptimo día y a 1328 (1040-1680) el día 13, respectivamente.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético con 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. La AUC media fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y la AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado sin cambios en orina (0-24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fucis® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (véase la sección «Farmacodinámica»):

• Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia local no es adecuada;
• Balanitis por candidiasis, cuando la terapia local no es adecuada.

El tratamiento con Fucis® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azoles o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina), véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron fármacos antifúngicos azoles junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Sin embargo, con dosis de fluconazol de 400 mg/día o superiores, se produce un aumento significativo de los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida: la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede provocar inhibición del metabolismo de la pimozida, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. Un aumento de la concentración plasmática de pimozida puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Quinidina: la administración concomitante de fluconazol y quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo específicos. El uso de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y, en casos raros, con taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con quinidina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de fluconazol con eritromicina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Cuando sea necesario administrar ambos medicamentos conjuntamente, debe procederse con precaución, especialmente si se utiliza fluconazol en dosis altas (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

No se han observado efectos clínicamente significativos sobre la absorción del fluconazol tras su administración oral con la ingesta simultánea de alimentos, cimetidina, antiácidos, ni con radioterapia corporal total (en trasplantes de médula ósea).

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación del fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzimas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento en la concentración plasmática de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por tanto, debe administrarse con precaución dichas combinaciones; debe observarse cuidadosamente al paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del abrocitinib en un 155%. Al administrar concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis del abrocitinib según su prospecto.

Alfentanilo: la administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg y alfentanilo a dosis de 20 mcg/kg por vía intravenosa duplica el AUC10 (posiblemente por inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones inmunocompetentes e inmunodeprimidos infectados produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azoles, se han notificado casos de hemorragia (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron fluconazol y warfarina simultáneamente. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y triazolam a dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrarse terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso por posibles reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de bilirrubina y creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el posible riesgo de aumento de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe monitorearse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta de forma dependiente de la dosis el riesgo de miositis y rabdomiólisis (debido a la reducción del metabolismo del estatín en el hígado). Si es necesario administrar estos fármacos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por síntomas de miositis y rabdomiólisis y monitorear el nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o sospecha o confirmación de miositis/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Pueden requerirse dosis más bajas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa según las instrucciones para uso médico de los estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico continuo.

Ivacaftor (solo o en combinación con medicamentos del mismo grupo terapéutico): la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), con hidroximetilivacaftor (M1) aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces.

Debe reducirse la dosis de ivacaftor (solo o en combinación) según su prospecto (solo o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de olaparib; no se recomienda la administración concomitante. Si no puede evitarse el uso de esta combinación, la dosis de olaparib debe reducirse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente con la condición de reducir la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente con la condición de ajustar la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral, mediante la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis oral de tacrolimus debe reducirse según su concentración.

Losartán: el fluconazol inhibe la conversión de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el tratamiento con losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidón: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidón. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidón según lo indicado en su prospecto.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesaria la corrección de la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante de fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede requerirse ajuste de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe monitorearse la concentración sérica de fenitoína para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras trasplante hepático que recibía prednisona, tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben fluconazol y prednisona simultáneamente durante períodos prolongados, para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la suspensión del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación debe considerarse la posibilidad de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: la administración concomitante de fluconazol con derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) prolonga su periodo de semivida. Se recomienda control frecuente de glucosa en sangre y reducción adecuada de la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administran concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a dosis de 200 mg durante 14 días redujo el aclaramiento promedio de teofilina en plasma en un 18 %. Debe vigilarse a pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán (sustrato de CYP3A4) aumenta significativamente (200 % del AUC; 80 % de la Cmax) con su administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4), aumentando así el riesgo de reacciones adversas como diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según su prospecto, y debe vigilarse al paciente por aparición de reacciones adversas.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede aumentar la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), provocando efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC como pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras suspender el fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUCτ de voriconazol hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe vigilarse por efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a pacientes que reciben esta combinación por aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: tras la administración oral única concomitante de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermafitomicosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, este no supera la eficacia de la griseofulvina y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el fluconazol no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en el apartado Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos de la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de aparición de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos e ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe suspenderse inmediatamente y debe consultarse con el médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol provoca prolongación del intervalo QT mediante la inhibición de la corriente iónica a través de los canales de potasio de rectificación interna (IKr). La prolongación del intervalo QT provocada por otros medicamentos (como la amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes durante el tratamiento con fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como cardiopatías estructurales, alteraciones electrolíticas y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipopotasemia y insuficiencia cardíaca grave tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se utiliza en las dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol se han notificado raramente reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves al usar muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan estar relacionadas con el uso de fluconazol, debe suspenderse el tratamiento con este medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe suspenderse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de los enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Asimismo, es un inhibidor moderado del enzima CYP2C19. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que toman simultáneamente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento.

Un comprimido del medicamento Fuсis® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de la administración de una dosis única, se debe respetar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida), antes de concebir (véase la sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de utilizar un método anticonceptivo durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Los estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que usaron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC 95 %: 1,23–3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones cardíacas tras la administración de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos en 1,8–2 veces en comparación con el riesgo en recién nacidos cuyas madres no usaron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses, como tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No deben administrarse dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No deben administrarse dosis altas y/o tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o durante la administración de dosis altas de fluconazol.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento Fuсis® y cualquier posible efecto adverso del medicamento Fuсis® o de la enfermedad subyacente de la madre en el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de que se presenten mareos o convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento se administra en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se debe utilizar la dosis habitual recomendada para adultos.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por orina en forma inalterada. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes cuando se administra una dosis única de fluconazol.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información disponible sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

La eficacia y seguridad del medicamento en el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas, a pesar de los datos exhaustivos sobre el uso de fluconazol en pediatría. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales recomendadas para adultos.

Sobredosis.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de soporte). Dado que el fluconazol se elimina principalmente por orina, la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % la concentración plasmática de fluconazol.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) asociadas con el uso de fluconazol (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (de ≥1/100 a <1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Del metabolismo y nutrición.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del sistema psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

De los órganos del oído y del equilibrio.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, meteorismo, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

Niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los parámetros de laboratorio observados en niños durante los estudios clínicos, excepto la candidiasis genital, son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

1 tableta por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Sin receta.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FUCISÒ

(FUSYSÒ)

Composición:

Principio activo: fluconazol (fluconazole);

1 tableta contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona K30, talco, estearato de magnesio, almidón glicolato sódico (tipo A), croscarmelosa sódica.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas blancas, redondas, con bordes biselados, con una línea de fractura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa-sterol desmetilación fúngica, mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos de sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes del género Candida, incluyendo C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico (ECOFF) según EUCAST para el fluconazol frente a C. guilliermondii son superiores a los observados frente a C. albicans.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos filamentosos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Según estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Los estudios clínicos han demostrado una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta CIM frente a fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta CIM frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo de resistencia más frecuente implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efllux del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp., causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para el Estudio de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos).

Basándose en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. (Documento explicativo adjunto EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para el Estudio de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para interpretación de CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos e independientes de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica por especie de la concentración inhibitoria mínima. Se evaluaron únicamente en microorganismos que no presentan un punto de corte específico;

• no se recomiendan estudios de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo del tratamiento farmacológico;

* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría "sensible con condiciones de exposición aumentada" cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen de dosificación o concentración del fármaco en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día con la administración múltiple una vez al día, o al segundo día de tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga doble de la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se registró una concentración de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Farmacocinética en la insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, en este grupo de pacientes debe reducirse la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Farmacocinética durante la lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % de la concentración plasmática materna. A las 5,2 horas tras la dosis, la concentración máxima media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en leche de 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Farmacocinética en niños.

Los parámetros farmacocinéticos en niños se evaluaron en 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros. Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, se observó un valor de AUC de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida en plasma osciló entre 15 y 18 horas, y el volumen de distribución fue de aproximadamente 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración de una dosis única. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango 9–36 horas), y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango 0,75–1,10 kg). Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13, respectivamente.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético con 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. La AUC media fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y la AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado sin cambios en orina (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fucis® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia local no es adecuada;
• Balanitis por candidiasis, cuando la terapia local no es adecuada.

El tratamiento con Fucis® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, una vez obtenidos los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azoles o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según resultados de estudios de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan por la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina), ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. El uso concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron simultáneamente azoles antifúngicos y terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Sin embargo, con dosis de fluconazol de 400 mg/día o superiores, se produce un aumento significativo de los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: el uso combinado de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. El uso concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida: la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede provocar inhibición del metabolismo de la pimozida, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. La concentración elevada de pimozida en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. El uso concomitante de fluconazol con pimozida está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Quinidina: la administración concomitante de fluconazol y quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El uso de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. El uso concomitante de fluconazol con quinidina está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de fluconazol con eritromicina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita coronaria. El uso concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Si es necesario el uso combinado de fluconazol y amiodarona, debe tenerse precaución, especialmente con dosis altas de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

La absorción del fluconazol por vía oral no se ve clínicamente afectada por la ingesta simultánea de alimentos, cimetidina, antiácidos ni por la radioterapia corporal total (en trasplantes de médula ósea).

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Esta interacción no requiere cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoformas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento en la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución y se debe observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Al administrarse concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones de prescripción del medicamento.

Alfentanilo: la administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg y alfentanilo en dosis de 20 mcg/kg por vía intravenosa duplicó el AUC10 (posiblemente por inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana de tratamiento. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones inmunocompetentes e inmunodeprimidos infectados produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azoles, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron fluconazol y warfarina concomitantemente. La administración concomitante de fluconazol y warfarina duplicó el tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina por CYP2C9. Es necesario controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 mg y midazolam en dosis de 7,5 mg por vía oral aumentó el AUC y el periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol en dosis de 200 mg/día y triazolam en dosis de 0,25 mg por vía oral aumentó el AUC y el periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam con la administración concomitante de fluconazol.

Si un paciente en tratamiento con fluconazol necesita recibir terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse un monitoreo adecuado del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) se metabolizan por la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda monitoreo cuidadoso por reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmáx y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el posible riesgo de aumento de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe monitorearse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: el uso combinado de fluconazol con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan por CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o con inhibidores que se metabolizan por CYP2C9 (fluvastatina), aumenta de forma dependiente de la dosis el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (por reducción del metabolismo del estatin en el hígado). Si es necesario el uso concomitante de estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente por síntomas de miopatía y rabdomiólisis y monitorear los niveles de creatincinasa. Si hay un aumento significativo de la creatincinasa, o sospecha o confirmación de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Pueden requerirse dosis menores de inhibidores de la HMG-CoA reductasa según las instrucciones para el uso médico de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento e implementar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (solo o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), con su metabolito hidroximetilivacaftor (M1), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición al metabolito hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces.

Debe reducirse la dosis de ivacaftor (solo o en combinación) según las instrucciones de uso médico del medicamento (solo o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de olaparib; no se recomienda la administración concomitante. Si no puede evitarse el uso de esta combinación, la dosis de olaparib debe reducirse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 mg/día y ciclosporina en dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente con la condición de reducir la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente con la condición de ajustar la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del medicamento.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta en 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe la conversión del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el tratamiento con losartán. Se recomienda monitoreo constante de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona según lo indicado en sus instrucciones de uso médico.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de metadona cuando se administra concomitantemente con fluconazol.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante de fluconazol, la Cmáx y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE metabolizados por CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede requerirse ajuste de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración múltiple concomitante de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa aumentó el AUC24 de fenitoína en un 75 % y la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos, debe monitorearse la concentración sérica de fenitoína para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras un trasplante hepático que recibía prednisona, tras suspender un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, acelerando el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante períodos prolongados para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la suspensión de fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, provocando un aumento del AUC de hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más marcadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: la administración concomitante de fluconazol con derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) prolongó su periodo de semivida. Se recomienda realizar un control frecuente de glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días redujo el aclaramiento medio de teofilina en plasma en un 18 %. Debe vigilarse a pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen riesgo elevado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán (sustrato de CYP3A4) aumenta significativamente (200 % de AUC; 80 % de Cmáx) con su administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4), aumentando así el riesgo de reacciones adversas como diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según sus instrucciones, y debe vigilarse al paciente por reacciones adversas.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede aumentar la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), provocando efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras suspender fluconazol. Estos medicamentos pueden usarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio de la Cmáx y el AUCτ de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe observarse por efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó en aproximadamente un 128 % tras la administración combinada de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación por reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: tras la administración oral única concomitante de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que el uso múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de aplicación.

Dermafitosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, su eficacia no supera la del griseofulvina y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el fluconazol no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y este efecto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada al tratamiento concomitante con prednisona se describe en el apartado Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos de la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad se relacionó con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara respecto a la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol provoca prolongación del intervalo QT mediante la inhibición de la corriente de iones potasio a través de los canales potásicos de rectificación interna (Ikr). La prolongación del intervalo QT provocada por otros medicamentos (como la amiodarona) puede potenciarse por la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca grave tienen un riesgo aumentado de arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse estrechamente su estado, y si aparecen erupciones ampollares o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Asimismo, es un inhibidor moderado de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Se debe vigilar estrechamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Un comprimido del medicamento Fuсis® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de la administración de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 periodos de semivida), antes de quedar embarazada (véase la sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio de cohorte observacional, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, realizados con participación de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, detectó un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos en 1,8–2 veces en comparación con el riesgo en recién nacidos cuyas madres no usaron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más, como tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar las dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre por el medicamento Fuсis® y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fuсis® o de la enfermedad materna subyacente para el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad en machos y hembras de ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento se administra en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, se debe aplicar la dosis habitual para adultos en el tratamiento de esta categoría de pacientes.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes cuando se administra fluconazol en dosis única.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños, a pesar de los datos exhaustivos sobre el uso de fluconazol en esta población pediátrica. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (entre 12 y 17 años de edad), deben aplicarse las dosis habituales recomendadas para adultos.

Sobredosis.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de soporte). El fluconazol se elimina principalmente por orina, por lo que la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) asociadas con el uso de fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (de ≥1/100 a <1/10) fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema hematopoyético y linfático.

Poco frecuentes: anemia.
Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Del metabolismo y nutrición.

Poco frecuentes: disminución del apetito.
Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del estado psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.
Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.
Raras: temblor.

Del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre (ver sección «Instrucciones de uso»).
Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Instrucciones de uso»).
Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones de uso»).
Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones de uso»).
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Instrucciones de uso»).
Frecuencia no conocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y en el lugar de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones de los parámetros de laboratorio observados en niños durante los estudios clínicos, excepto la candidiasis genital, son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 comprimido por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Sin receta.

Fabricante.

S.A. «GLEDFARM LTD».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davídovskogo Grigoriya, 54.