Fucis®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO FUCIS® (FUSYS®)

Composizione:

sostanza attiva: fluconazolo (fluconazole);

1 compressa contiene fluconazolo 50 mg o 100 mg o 150 mg o 200 mg;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, talco, magnesio stearato, sodio starch glycolate (tipo A), sodio croscarmellosa.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde con bordi smussati, con linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica .

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibenti e il valore di soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo dimostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente (MIC) e l'efficacia nei confronti dei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra AUC e dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una relazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con MIC elevata nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'alta MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi solitamente sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono state segnalate sovrainfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dello studio dei dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Tables of breakpoints for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base ai dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente, e in punti di interruzione specie-specifici, spesso associati a infezioni nell'uomo. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

Agente antimicotico			Punti di rottura specifici per specie S ≤ / R > in mg/l				Punti di rottama non specifici per speciea S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione delle specie in base alla concentrazione minima inibitoria. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

• non è raccomandato lo studio della sensibilità poiché questo microrganismo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) è utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in caso di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all'aumento dell'esposizione al farmaco ottenuto mediante modifica del regime posologico o aumento della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l'assunzione a digiuno. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio (90%) viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno oppure entro il 2° giorno di terapia se si utilizza una dose di carico nel primo giorno pari al doppio della dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti affetti da meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% di quelli plasmatici.

Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Dopo somministrazione di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento è di 73 µg/g e rimane a 5,8 µg/g anche 7 giorni dopo la fine del trattamento. Dopo somministrazione di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento è di 23,4 µg/g; 7 giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione è ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana è di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcatrice con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente l'uso singolo del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale e la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Farmacocinetica in caso di insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Farmacocinetica durante l'allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente sospeso l'allattamento al proprio neonato. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari al 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione media di picco nel latte materno è stata di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media di picco nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti per il trattamento della candidosi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini.

I parametri farmacocinetici nei bambini sono stati valutati in 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri. Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stato osservato un valore di AUC di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è variato tra 15 e 18 ore e il volume di distribuzione è stato di circa 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento plasmatico più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d'età è stato di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale media di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (intervallo 9–36 ore), il peso medio alla nascita era di 0,9 kg (intervallo 0,75–1,10 kg). Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento è stato di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si è ridotto a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) è stata di 271 (173–385) nel primo giorno, è aumentata a 490 (292–734) al 7° giorno, poi si è ridotta a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) è stato di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, è aumentato a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Farmacocinetica nei pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax è stata di 1,54 µg/ml e raggiunta dopo 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L'AUC media è stata di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento è stato di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età sono risultate inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani sembrano chiaramente dipendere dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fucis® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da Cryptococcus (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea; candiduria, candidosi cronica della cute e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica della cavità orale (candidosi associata all’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatofitosi, comprese la micosi dei piedi, la micosi della cute liscia, la dermatofitosi inguinale; pitiriasi versicolor e infezioni da Candida della cute, quando è indicata una terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l’uso di altri farmaci non è indicato.

Fucis® è indicato per la profilassi delle seguenti patologie negli adulti:

• prevenzione delle recidive della meningite da Cryptococcus nei pazienti a elevato rischio di svilupparla;
• prevenzione delle recidive della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV a elevato rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive della candidosi vaginale (4 o più episodi all’anno);
• profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento con chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Bambini.

Fucis® è indicato nei bambini per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), delle candidosi invasive, della meningite da Cryptococcus e per la profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti immunocompromessi. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da Cryptococcus nei bambini a elevato rischio di svilupparla (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

L’assunzione del medicinale sotto forma di compresse può essere effettuata in questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la compressa, cosa che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età.

La terapia con Fucis® può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente corretta.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/die o superiori (in base ai risultati degli studi sull’interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina), vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, compresa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. Con una dose di fluconazolo di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Con dosi di fluconazolo di 400 mg al giorno o superiori si verifica un significativo aumento dei livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo in dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può causare l’inibizione del metabolismo del pimozide, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può causare l’inibizione del metabolismo della chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. È necessario evitare l’uso di questa combinazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare il prolungamento dell’intervallo QT. In caso di necessità di somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone, è necessaria cautela, specialmente con dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

L’assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi e radioterapia corporea totale (in caso di trapianto di midollo osseo) non ha effetti clinicamente significativi sull’assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento del tempo di dimezzamento del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche del regime posologico di fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze che sono metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela e i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa del suo lungo tempo di dimezzamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione alla frazione attiva di abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo del medicinale.

Alfentanil: la somministrazione concomitante di fluconazolo a 400 mg e alfentanil a 20 mcg/kg endovena comporta un raddoppio dell’AUC10 (probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4). Ciò richiede un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina o nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in seguito all’allungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un significativo aumento della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. La somministrazione di fluconazolo a 200 mg/die e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento di triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base alla concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un attento monitoraggio per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del possibile rischio di aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto è necessario un attento monitoraggio del paziente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta in modo dose-dipendente il rischio di miopatia e rabdomiolisi (a causa della riduzione del metabolismo della statina nel fegato). In caso di necessità di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario un attento monitoraggio del paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e un monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, o in caso di sospetta o confermata miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbero essere necessarie dosi inferiori di inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi in base alle istruzioni per l’uso dei farmaci statinici.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e deve essere garantito un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (singolo o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembrana nel fibrosi cistica (CFTR), con il suo metabolita idrossimetilivacaftor (M1) ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione all’idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte.

È necessario ridurre la dose di ivacaftor (singolo o in combinazione) in base al foglio illustrativo del medicinale (singolo o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di olaparib; la somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, la dose di olaparib deve essere ridotta a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/die e ciclosporina a 2,7 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base alla concentrazione e all’effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con la somministrazione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante il trattamento con losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nel foglio illustrativo del medicinale.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di metadone. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC di flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene somministrato da solo. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico somministrato da solo.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovena aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci è necessario monitorare la concentrazione sierica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso di insufficienza surrenale acuta in un paziente dopo trapianto epatico che assumeva prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo probabilmente ha causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un’accelerazione del metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, per prevenire l’insufficienza surrenale dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, causando un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Nella somministrazione di questa combinazione di farmaci è necessario considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: la somministrazione concomitante di fluconazolo con derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha causato un prolungamento del tempo di dimezzamento di questi ultimi. Si raccomanda un frequente controllo della glicemia e una riduzione della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, è necessario un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante con farmaci che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan (substrato del CYP3A4) aumenta significativamente (200% AUC; 80% Cmax) con la somministrazione concomitante di fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4), aumentando di conseguenza il rischio di effetti avversi come aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in base al foglio illustrativo e il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti avversi.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente inibendo il CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso di effetti avversi a carico del SNC, in forma di pseudotumore cerebrale, in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo, che si è risolto dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve considerare il rischio di effetti avversi a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha causato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini questo effetto. Nella somministrazione di voriconazolo dopo fluconazolo è necessario monitorare la comparsa di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con la somministrazione orale. Il tempo di dimezzamento di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di farmaci è necessario monitorare la comparsa di effetti avversi associati all’uso di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con la somministrazione orale singola concomitante di azitromicina e fluconazolo alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con la somministrazione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con la somministrazione di fluconazolo a 200 mg/die è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'impiego.

Dermitofitosi. È noto che l'impiego di fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi nei bambini non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze di efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non sono disponibili raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze di efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non sono disponibili raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica e questo effetto potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla terapia concomitante con prednisone è descritta nella sezione Effetto del fluconazolo su altri medicinali della sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'impiego del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'impiego di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

Nei pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante l'impiego di fluconazolo, è necessario un attento monitoraggio per la comparsa di lesioni epatiche più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un serio effetto epatico (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'impiego di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo determina l'allungamento dell'intervallo QT inibendo il flusso ionico attraverso i canali del potassio a rettificazione interna (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (come l'amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'impiego di fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con molteplici fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e terapia concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca grave hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con rischio di sviluppare aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'impiego di fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'impiego di fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'impiego di fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore moderato dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto indice terapeutico, metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da Candida diverse da C. albicans. Spesso sono naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere una terapia antifungina alternativa a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi ceppi di Candida al fluconazolo.

Eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare un medico prima di assumere questo medicinale.

Una compressa del medicinale Fucis® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, è necessario rispettare il periodo di eliminazione del fluconazolo, che corrisponde a circa 1 settimana (pari a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare la possibilità di utilizzare un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto a quelle che non hanno assunto fluconazolo o hanno utilizzato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo con una dose cumulativa ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema scheletrico e muscolare, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo corretto è stato di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'impiego di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati le cui madri non avevano assunto fluconazolo e/o avevano utilizzato azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono: brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'impiego di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento al seno.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle nel plasma (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo.

È necessario valutare il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Fucis® e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale Fucis® o della patologia materna di base per il bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante l'impiego del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

Il medicinale deve essere assunto per via orale. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Se necessario, nel caso di somministrazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve essere proseguito fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare alla ripresa del processo infettivo attivo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6-8 settimane. Nelle infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di sviluppo della malattia: la dose raccomandata del medicinale è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per il trattamento della meningite, può essere opportuno utilizzare una dose di 800 mg una volta al giorno.

Candidosi invasive. La dose di carico è di 800 mg nel primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento della candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi di candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata in base alla gravità e al tipo di infezione o in caso di riduzione dell'immunità.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppo della malattia.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve essere proseguito per 7 giorni dopo il ritorno del numero dei neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: la dose raccomandata è di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più recidive all'anno): la dose raccomandata è di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermiti micotiche.

• Micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatite micotica inguinale, infezioni da candida della pelle: la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana oppure di 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della micosi dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: la dose raccomandata è di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure di 50 mg una volta al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve essere proseguito finché non ricresce un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi è generalmente necessario rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipende dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta del medicinale, nel primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50–400 mg, a seconda delle indicazioni terapeutiche. Successivamente, la dose giornaliera (in base all'indicazione) deve essere calcolata in conformità con la tabella 1.

Tabella 1

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata l’emodialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull’uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non superare la dose giornaliera massima di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale è indicato sopra. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico dovrà valutare se la dose ottimale per il paziente è quella adatta agli adulti o ai bambini. I dati clinici indicano che nei bambini il clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

L’efficacia e la sicurezza del fluconazolo nel trattamento delle infezioni da Candida genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se vi è la necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg/die. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da Cryptococcus: la dose del medicinale è di 6–12 mg/kg/die, in base alla gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione della recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg/die una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per adulti).

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse può essere somministrato a questa categoria di pazienti quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la compressa, cosa che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: allucinazioni e comportamento paranoico.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine; pertanto, un’idratazione forzata può accelerarne l’eliminazione. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) associata all'uso di fluconazolo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Le reazioni avverse più frequenti (da ≥1/100 a <1/10) segnalate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina nel sangue ed eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non frequente: vertigini.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal sistema epatobiliare.

Frequente: aumento dei livelli di ALT, AST, fosfatasi alcalina nel sangue (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Non frequente: colestasi, ittero, aumento del livello di bilirubina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Non frequente: prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, aumento della sudorazione (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non frequente: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Bambini

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei bambini durante gli studi clinici, ad eccezione della candidosi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Tale segnalazione consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e la mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Compresse da 50 mg, 4 o 10 in blister, in confezione di cartone.

Compresse da 100 mg, 4 o 10 in blister, in confezione di cartone.

Compresse da 150 mg, 2 o 4 in blister, in confezione di cartone.

Compresse da 200 mg, 4 o 10 in blister, in confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

FUCIS®

(FUSYS®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo (fluconazole);

1 compressa contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg oppure 200 mg di fluconazolo;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, talco, magnesio stearato, sodio amido glicolato (tipo A), sodio croscarmellosa.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse bianche, rotonde con bordi smussati, con linea di incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicotici per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica .

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il suo meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione fungina mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo in vitro mostra attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni inibitorie minime e il valore soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro mostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi miceti endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con MIC elevata nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra una MIC elevata nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di Candida generalmente sensibili, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, dall'aumento della produzione dell'enzima, dai meccanismi di efflusso del farmaco o dallo sviluppo di vie compensatorie.

Sono state riportate superinfezioni da Candida spp., causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dello studio dei dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base ai dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e in punti di interruzione specie-specifici, spesso associati a infezioni umane. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antifungino		Punti di interruzione specifici per specie S ≤ / R > in mg/l					Punti di interruzione non specifici per speciea S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente sulla base di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

• non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori di C. glabrata nella categoria I. L'MIC contro C. glabrata deve essere considerata resistente quando supera 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per prevenire un'errata classificazione dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile in condizioni di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico, poiché l'esposizione al farmaco è stata aumentata mediante un'adeguata modulazione del regime posologico o mediante un aumento della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 0,5 a 1,5 ore dopo l'assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio (90%) viene raggiunta al 4°-5° giorno con somministrazione ripetuta una volta al giorno oppure al 2° giorno di trattamento se viene somministrata una dose di carico nel primo giorno, pari al doppio della dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% di quelli plasmatici.

Vengono raggiunte alte concentrazioni di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g dopo 7 giorni dal termine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; dopo 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell'unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcativa con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

L'emivita di eliminazione del fluconazolo dal plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L'emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione singola nel trattamento della candidosi vaginale e la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Farmacocinetica in caso di compromissione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l'emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Farmacocinetica durante l'allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l'allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. A 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini.

I parametri farmacocinetici nei bambini sono stati valutati in 5 studi: 2 studi di somministrazione singola, 2 studi di somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri. Dopo somministrazione di 2-8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stato osservato un valore di AUC di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l'emivita media plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore e il volume di distribuzione era di circa 880 ml/kg. Un'emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile all'emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d'età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale media di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (intervallo 9-36 ore), il peso medio alla nascita era di 0,9 kg (intervallo 0,75-1,10 kg). Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. L'emivita media era di 74 ore (44-185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30-131) al 7° giorno e a 47 ore (27-68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173-385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292-734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167-566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070-1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510-2130) al 7° giorno e a 1328 (1040-1680) al 13° giorno rispettivamente.

Farmacocinetica nei pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. L'emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0-24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fucis® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea; candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrifica della cavità orale (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatofitosi, comprese la tinea pedis, la tinea della cute liscia, la tinea cruris; pitiriasi versicolor e infezioni da candida della pelle, quando è indicata la terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l’uso di altri medicinali non è indicato.

Fucis® è indicato per la prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive della candidosi vaginale (4 o più episodi all’anno);
• prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche sottoposti a chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Bambini.

Fucis® è indicato nei bambini per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), delle candidosi invasive, della meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti immunocompromessi. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di svilupparla (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Il medicinale in forma di compresse può essere utilizzato in questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire la compressa in sicurezza, il che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il trattamento con Fucis® può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi pari o superiori a 400 mg/giorno (in base ai risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina), vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. Con una dose di fluconazolo di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Con dosi di fluconazolo pari o superiori a 400 mg al giorno, la somministrazione concomitante di questi farmaci aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina. La somministrazione concomitante di fluconazolo in dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario monitorare attentamente il paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo così causato può portare al prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può portare all’inibizione del metabolismo della pimozide, anche se non sono stati condotti studi in vitro e in vivo specifici. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide può portare al prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può portare all’inibizione del metabolismo della chinidina, anche se non sono stati condotti studi specifici in vitro e in vivo. L’uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina può portare a un aumento del rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, alla morte coronarica improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, alla morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso di questa combinazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può portare al prolungamento dell’intervallo QT. In caso di necessità di somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone, è necessaria cautela, specialmente con dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Non vi sono effetti clinicamente significativi sull’assorbimento del fluconazolo quando somministrato per via orale in concomitanza con cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale corporea (nel trapianto di midollo osseo).

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha portato a una riduzione dell’AUC del 25% e a un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze che sono metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di medicinali devono essere utilizzate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla frazione attiva dell’abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo del medicinale.

Alfentanil: la somministrazione concomitante di fluconazolo (400 mg) e alfentanil (20 mcg/kg) per via endovenosa comporta un raddoppio dell’AUC10 (probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4). Ciò richiede un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina o nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha portato ai seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) con prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. La somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin ha determinato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha portato a un aumento significativo della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg) e midazolam (7,5 mg) per via orale ha aumentato l’AUC e la semivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo (200 mg/giorno) e triazolam (0,25 mg) per via orale ha aumentato l’AUC e la semivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam si osserva un potenziamento e una prolungamento dell’effetto del triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio clinico.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste il rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica agli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib aumentano rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario dimezzare la dose di celecoxib.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta ad un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il possibile rischio di aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta in modo dose-dipendente il rischio di miopatia e rabdomiolisi (a causa della riduzione del metabolismo della statina nel fegato). In caso di necessità di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, o in caso di sospetta o confermata miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbero essere necessarie dosi inferiori degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in conformità con le istruzioni per l’uso delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e deve essere garantito un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (da solo o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttività transmembranaria nella fibrosi cistica (CFTR), con il suo metabolita idrossimetilivacaftor (M1) aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione all’idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte.

È necessario ridurre la dose di ivacaftor (da solo o in combinazione) in conformità con il foglio illustrativo del medicinale (da solo o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di olaparib; la somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, la dose di olaparib deve essere ridotta a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e ciclosporina (2,7 mg/kg/giorno) si è osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con la somministrazione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 a livello intestinale. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non si sono osservati cambiamenti farmacocinetici significativi. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione sierica di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante il trattamento con losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nel foglio illustrativo del medicinale.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di metadone. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose del FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali è necessario monitorare la concentrazione sierica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente sottoposto a trapianto epatico in terapia con prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente determinato un aumento dell’attività del CYP3A4, accelerando il metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, portando ad un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali è necessario considerare i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saqvinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: la somministrazione concomitante di fluconazolo con derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha portato a un prolungamento della semivita di questi ultimi. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre cause, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità della teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto del tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi medicinali.

Tolvaptan: l’esposizione al tolvaptan (substrato del CYP3A4) aumenta significativamente (200% AUC; 80% Cmax) quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4), aumentando così il rischio di effetti indesiderati come aumento del diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in conformità con il foglio illustrativo del medicinale e il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti indesiderati.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: sono stati riportati effetti indesiderati a carico del SNC, come pseudotumore cerebrale, in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo; tali sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha portato a un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, è necessario monitorare la comparsa di effetti indesiderati associati al voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di circa il 45% con la somministrazione orale. Anche la semivita della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali è necessario monitorare la comparsa di effetti indesiderati legati alla zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con la somministrazione orale singola concomitante di azitromicina e fluconazolo alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con la somministrazione di fluconazolo alla dose di 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con la somministrazione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno si è osservato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo del 40% e del levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermitofitosi. È noto che l'impiego di fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi pediatrica non supera il griseofulvina in termini di efficacia, con un tasso di efficacia complessivo inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali patologie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali patologie.

Sistema renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nel paragrafo Effetto del fluconazolo su altri farmaci della sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso di fluconazolo è stato associato a rari casi di epatotossicità grave, inclusi esiti letali, soprattutto in pazienti con gravi patologie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del farmaco, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo, è necessario un attento monitoraggio per prevenire un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il flusso ionico attraverso i canali del potassio a rettificazione interna (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri farmaci (come l'amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi patologie e multipli fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e terapia concomitante con altri farmaci che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca grave hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicata la somministrazione concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Galofantina. La galofantina è un substrato del CYP3A4 ed allunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente segnalati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti farmaci. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il proseguimento del trattamento deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state segnalate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un inibitore moderato dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e farmaci con un ristretto indice terapeutico metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans. Tali specie sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Queste infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapeutica antifungina a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la prevalenza di resistenza delle diverse specie di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare un medico prima di assumere questo medicinale.

Una compressa del medicinale Fucis® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè il prodotto è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, è necessario attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, che corrisponde a circa 1 settimana (equivalente a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto a quelle che non hanno assunto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo a dosi cumulative ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne trattate con azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose di fluconazolo di 150 mg per via orale e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili riguardo allo sviluppo di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo in gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, un meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo durante il primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati fino a 1,8–2 volte rispetto ai neonati di madri che non avevano assunto fluconazolo e/o avevano usato azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite in neonati di madri che avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi bambini figurano: brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo.

Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Fucis® e qualsiasi effetto avverso potenziale del medicinale Fucis® o della patologia materna sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibile insorgenza di capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli a motore o usare macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

Il medicinale deve essere assunto per via orale. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Quando è necessario un trattamento ripetuto, la terapia delle infezioni deve essere proseguita fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel 1° giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6-8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg una volta al giorno.

Candidosi invasive. La dose di carico è di 800 mg nel 1° giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento della candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel 1° giorno, dose di mantenimento di 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel 1° giorno, dose di mantenimento di 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o in caso di immunosoppressione.

Prevenzione delle recidive della candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'atteso sviluppo della neutropenia e proseguito per 7 giorni dopo l'aumento del numero di neutrofili oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più recidive all'anno): dose raccomandata di 150 mg ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermiti micotiche.

• Micosi del piede, micosi della pelle liscia, dermatite da micosi inguinale, infezioni da candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della micosi del piede può durare fino a 6 settimane.
• Tigna versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg una volta al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve essere proseguito finché non ricresce un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi è generalmente necessario un periodo di 3–6 mesi e 6–12 mesi rispettivamente. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipendere dall'età. Dopo un trattamento riuscito di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, la dose di fluconazolo non deve essere aggiustata. Nei pazienti (inclusi i bambini) con compromissione della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta del medicinale, la dose iniziale nel 1° giorno di trattamento deve essere di 50–400 mg, a seconda delle indicazioni terapeutiche. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella 1.

Tabella 1

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata l’emodialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull’uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale è indicato sopra. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

L’efficacia e la sicurezza del fluconazolo nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se è necessario somministrare il medicinale agli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento di 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: la dose del medicinale è di 6–12 mg/kg/giorno, a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg/giorno una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, a seconda dell’intensità e della durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per adulti).

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la compressa, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: allucinazioni e comportamento paranoico.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine; pertanto, un’eliminazione forzata mediante diuresi può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), associata all'uso di fluconazolo (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Gli effetti indesiderati più frequenti (da ≥1/100 a <1/10) segnalati sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina nel sangue ed eruzioni cutanee.

Per valutare la frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non frequente: vertigine.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal sistema epatobiliare.

Frequente: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina nel sangue (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Non frequente: colostasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Non frequente: prurito, dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, aumento della sudorazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei bambini durante gli studi clinici, ad eccezione della candidosi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 50 mg n. 4 o n. 10 in blister, confezione di cartone.

Compresse da 100 mg n. 4 o n. 10 in blister, confezione di cartone.

Compresse da 150 mg n. 2 o n. 4 in blister, confezione di cartone.

Compresse da 200 mg n. 4 o n. 10 in blister, confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Fucis®

(FUSYS®)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo (fluconazole);

1 compressa contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg oppure 200 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, talco, magnesio stearato, sodio amido glicolato (tipo A), sodio croscarmellosa.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde con bordi smussati, con linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicotici per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il suo meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione fungina mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influenza il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibenti e il valore di cutoff epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi miceti endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste anche una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con MIC elevata nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di solito sensibili di Candida, il meccanismo più comune di sviluppo della resistenza coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezione da Candida spp. causati da specie diverse da C. albicans, che spesso mostrano sensibilità ridotta (C. glabrata) o sono resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di queste infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici).

Sulla base dello studio dei dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici, Agenti antimicotici, Tabelle dei punti di interruzione per l'interpretazione delle MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base ai dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente, e in punti di interruzione specifici per specie, spesso associati a infezioni nell'uomo. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico		Punti di cutoff specifici per specie S ≤ / R > in mg/l					Punti di cutoff non specifici per speciea S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e non dipendenti dalla distribuzione di specifici tipi in base alla concentrazione minima inibitoria. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

• non è raccomandato effettuare test di sensibilità, poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori di C. glabrata nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata solo per prevenire la classificazione errata di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in caso di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico, poiché l'esposizione al farmaco è stata aumentata mediante modifica del regime di dosaggio o della sua concentrazione nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili per somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici di fluconazolo ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco con somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 0,5 a 1,5 ore dopo l'assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°-5° giorno con somministrazione ripetuta una volta al giorno oppure entro il 2° giorno di trattamento se viene somministrata una dose di carico nel primo giorno pari al doppio della dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo in saliva e nel catarro sono simili alla concentrazione del farmaco nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione nel plasma.

Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e dopo 7 giorni dal termine del trattamento era ancora di 5,8 µg/g. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; dopo 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente la somministrazione singola del farmaco nel caso di candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Farmacocinetica in caso di compromissione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Farmacocinetica durante l'allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l'allattamento dei loro neonati. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella riscontrata nel plasma materno. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione massima media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini.

I parametri farmacocinetici nei bambini sono stati valutati in 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri. Dopo somministrazione di 2-8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stato osservato un valore di AUC di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento del fluconazolo nel plasma variava tra 15 e 18 ore e il volume di distribuzione era di circa 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, pari a circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d'età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (intervallo 9-36 ore), il peso medio alla nascita era di 0,9 kg (intervallo 0,75-1,10 kg). Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44-185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30-131) al 7° giorno e a 47 ore (27-68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173-385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292-734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167-566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070-1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510-2130) al 7° giorno e a 1328 (1040-1680) al 13° giorno rispettivamente.

Farmacocinetica nei pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. 10 pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0-24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fucis® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi esofagea; candiduria, candidosi cronica della cute e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica della cavità orale (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatofitosi, comprese tinea pedis, infezioni fungine della cute liscia, tinea cruris; pitiriasi versicolor e infezioni da Candida della cute, quando è indicata una terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l’uso di altri medicinali non è indicato.

Fucis® è indicato per la prevenzione delle seguenti condizioni negli adulti:

• recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all’anno);
• prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Bambini.

Fucis® è indicato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti immunocompromessi. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di svilupparla (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

L’uso del medicinale in compresse in questa categoria di pazienti è possibile solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la compressa, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

La terapia con Fucis® può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina), vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. Con l’uso di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato prolungamento dell’intervallo QTc. Con dosi di fluconazolo pari o superiori a 400 mg al giorno si verifica un aumento significativo dei livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo in dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme alla terfenadina, è necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può inibire il metabolismo della pimozide, anche se non sono stati condotti studi specifici in vitro e in vivo. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può inibire il metabolismo della chinidina, anche se non sono stati condotti studi specifici in vitro e in vivo. L’uso della chinidina è stato associato a prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte coronarica improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. In caso di necessità di somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone, è necessaria cautela, specialmente con dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

L’assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi e radioterapia corporea totale (in caso di trapianto di midollo osseo) non ha effetti clinicamente significativi sull’assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento del tempo di dimezzamento del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze che metabolizzano tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela; è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo tempo di dimezzamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla componente attiva dell’abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo del medicinale.

Alfentanil: la somministrazione concomitante di fluconazolo (400 mg) e alfentanil (20 mcg/kg endovena) determina un raddoppio dell’AUC10 (probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4). Ciò richiede un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina o nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in seguito all’allungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. La somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin ha determinato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario un controllo attento del tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha determinato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg) e midazolam (7,5 mg) per via orale ha determinato un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo (200 mg/giorno) e triazolam (0,25 mg) per via orale ha determinato un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam si osserva un potenziamento e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e determina un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib aumentano rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina e della creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del possibile rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta in modo dose-dipendente il rischio di miopatia e rabdomiolisi (a causa della riduzione del metabolismo dello statino nel fegato). In caso di necessità di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario un attento monitoraggio del paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e un monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, o in caso di sospetto o riscontro di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbero essere necessarie dosi inferiori degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in base alle istruzioni per l’uso dei singoli statini.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (singolarmente o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttività transmembranaria nel fibrosi cistica (CFTR), con il suo metabolita idrossimetilivacaftor (M1) aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione all’idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte.

È necessario ridurre la dose di ivacaftor (singolarmente o in combinazione) in base al foglio illustrativo del medicinale (singolarmente o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di olaparib; la somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, la dose di olaparib deve essere ridotta a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e ciclosporina (2,7 mg/kg/giorno) si è osservato un aumento dell’AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con somministrazione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non si sono osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante l’uso del losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nel foglio illustrativo del medicinale.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di metadone. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovena determina un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali è necessario monitorare la concentrazione sierica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo la sospensione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, mentre era in terapia con prednisone. La sospensione del fluconazolo, probabilmente, ha determinato un aumento dell’attività del CYP3A4, causando un’accelerazione del metabolismo del prednisone. I pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo devono essere attentamente monitorati per prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo la sospensione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, determinando un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali è necessario considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqvinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saqvinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saqvinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saqvinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saqvinavir.

Derivati della sulfonilurea: la somministrazione concomitante di fluconazolo con derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha determinato un prolungamento del tempo di dimezzamento. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, è necessario un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che determinano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan (substrato del CYP3A4) aumenta significativamente (200% AUC; 80% Cmax) con la somministrazione concomitante di fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4), aumentando di conseguenza il rischio di effetti indesiderati come aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in base al foglio illustrativo del medicinale e il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti indesiderati.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), causando effetti neurotossici.

Vitamina A: sono stati riportati effetti indesiderati a carico del SNC, come pseudotumore cerebrale, in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo, scomparsi dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, è necessario monitorare la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Il tempo di dimezzamento di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali è necessario monitorare la comparsa di effetti indesiderati associati all’uso di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con la somministrazione orale contemporanea singola di azitromicina e fluconazolo alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con la somministrazione di fluconazolo alla dose di 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con la somministrazione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno si è osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente influirà sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermitofitosi. È noto che nell'utilizzo del fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, quest'ultimo non supera il griseofulvina in termini di efficacia e l'indice di efficacia complessivo è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il chetoconazolo provoca insufficienza surrenalica e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante di prednisone è descritta nella sottosezione Effetto del fluconazolo su altri medicinali della sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per la comparsa di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo causa l'allungamento dell'intervallo QT inibendo il flusso ionico attraverso i canali del potassio a rettificazione interna (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (come l'amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Questi casi riguardavano pazienti con gravi malattie e con la presenza di numerosi fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca grave hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti affetti da AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con un'infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con un'infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore moderato dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da Candida diverse da C. albicans. Spesso queste sono naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antifungina alternativa a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi ceppi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Una compressa del medicinale Fucis® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), ovvero il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, è necessario attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, che corrisponde a circa 1 settimana (equivalente a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo a dosi cumulative ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto a donne trattate con azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo corretto era di 1,29 (95% IC: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (95% IC: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti con il coinvolgimento di migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo durante il primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati le cui madri non avevano assunto fluconazolo e/o avevano usato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di almeno 3 mesi per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi neonati figurano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento di breve durata non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

Non è raccomandato allattare al seno durante un trattamento ripetuto con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo.

È necessario valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Fucis® e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale Fucis® o della patologia materna sottostante per il bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri o convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati») durante l'uso del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale va assunto per via orale. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione micotica. Se necessario, nel caso di somministrazioni ripetute, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione micotica. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico 400 mg nel 1° giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6-8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicata una dose di 800 mg una volta al giorno.

Candidosi invasive. Dose di carico: 800 mg nel 1° giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. La durata raccomandata del trattamento per la candidemia è generalmente di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico 200–400 mg nel 1° giorno, dose di mantenimento 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico 200–400 mg nel 1° giorno, dose di mantenimento 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o in caso di immunosoppressione.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata. Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto sviluppo della neutropenia e proseguito per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da Candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali recidivanti (4 o più recidive all'anno): dose raccomandata di 150 mg ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Micosi del piede, micosi della pelle liscia, dermatofitosi inguinale, infezioni da Candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della micosi del piede può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg una volta al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché non ricresce un’unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi è generalmente necessario un periodo di 3–6 mesi e 6–12 mesi rispettivamente. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell’unghia talvolta può rimanere alterata.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola non è necessario un aggiustamento della dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazioni della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta, la dose iniziale nel 1° giorno di trattamento deve essere di 50–400 mg, a seconda delle indicazioni terapeutiche. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella 1.

Tabella 1

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata l'emodialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non superare la dose giornaliera massima di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale è indicato sopra. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose del medicinale (per adulti o per bambini) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del fluconazolo nel trattamento delle infezioni da Candida a livello genitale nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se sussiste un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg/die. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da Cryptococcus: la dose del medicinale è di 6–12 mg/kg/die, a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg/die una volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, a seconda dell'intensità e della durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per adulti).

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la compressa, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: allucinazioni e comportamento paranoico.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine; pertanto, un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Reazioni avverse.

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), associata all'uso di fluconazolo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (da ≥1/100 a <1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina nel sangue ed eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell'udito e dell'equilibrio.

Non frequente: vertigine.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsione di punta», allungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal sistema epatobiliare.

Frequente: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina nel sangue (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: colostasi, ittero, aumento del livello di bilirubina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: prurito, dermatite da farmaci (inclusa la dermatite da farmaci fissa), orticaria, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei bambini durante gli studi clinici, ad eccezione della candidosi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Compresse da 50 mg, 4 o 10 compresse in blister in confezione cartonata.

Compresse da 100 mg, 4 o 10 compresse in blister in confezione cartonata.

Compresse da 150 mg, 2 o 4 compresse in blister in confezione cartonata.

Compresse da 200 mg, 4 o 10 compresse in blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Grigorij Davydovskogo, 54.

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

FUCIS®

(FUSYS®)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo (fluconazole);

1 compressa contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, talco, magnesio stearato, sodio amido glicolato (tipo A), sodio croscarmellosa.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde con bordi smussati, con linea di incisione da un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione dell'enzima fungino 14 alfa-lanosterolo demetilasi, mediato dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza il livello plasmatico di testosterone negli uomini né il livello di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che l'assunzione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida, inclusi C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibitorie e il valore soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti di funghi muffosi endemici come Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibitoria (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento di infezioni causate da ceppi con MIC elevata per fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'alta MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di solito sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie metaboliche compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici)

Sulla base dello studio dei dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, definiti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria, e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

Agente antimicotico			Punti di taglio specifici per specie S ≤ / R > in mg/l				Punti di taglio non specifici per speciea S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flucanazolo	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

• studi di sensibilità non raccomandati, poiché questa specie non è l'obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile in condizioni di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un'esposizione al farmaco aumentata mediante adeguamento del regime posologico o della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili per somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione concomitante di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l'assunzione a digiuno. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio (90%) viene raggiunta entro il 4°–5° giorno con somministrazione ripetuta una volta al giorno o entro il secondo giorno di trattamento se viene somministrata una dose di carico nel primo giorno, pari al doppio della dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo in saliva e catarro sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti affetti da meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte alte concentrazioni di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcati con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

L'emivita di eliminazione del fluconazolo dal plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L'emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione singola per il trattamento della candidosi vaginale e la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Farmacocinetica in caso di compromissione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l'emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Farmacocinetica durante l'allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l'allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella riscontrata nel plasma materno. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini.

I parametri farmacocinetici nei bambini sono stati valutati in 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri. Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stato osservato un valore di AUC di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l'emivita media plasmatica variava tra 15 e 18 ore e il volume di distribuzione era di circa 880 ml/kg. Un'emivita plasmatica più lunga, pari a circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile all'emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d'età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (intervallo 9–36 ore), il peso medio alla nascita era di 0,9 kg (intervallo 0,75–1,10 kg). Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. L'emivita media era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno, rispettivamente.

Farmacocinetica nei pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. L'emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fucis® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»):

• candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è indicata.

Il trattamento con Fucis® può essere iniziato prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antinfettiva deve essere adeguata di conseguenza.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antimicotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo in dosi ripetute di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina), vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente terfenadina e antimicotici azolici, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. Con una dose di fluconazolo di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Con dosi di fluconazolo pari o superiori a 400 mg al giorno, la somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina determina un aumento significativo dei livelli plasmatici di terfenadina. La somministrazione concomitante di fluconazolo in dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il chiarimento di astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pimozide: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può causare inibizione del metabolismo della pimozide, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può causare inibizione del metabolismo della chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’uso della chinidina è stato associato a prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte coronarica improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali potenzialmente può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Se necessario, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone, è necessaria cautela, specialmente con dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

L’assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi e radioterapia totale corporea (in caso di trapianto di midollo osseo) non ha effetti clinicamente significativi sull’assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e una riduzione del 20% del tempo di dimezzamento del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche del regime posologico di fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa del suo lungo tempo di dimezzamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione alla componente attiva dell’abrocitinib del 155%. In caso di somministrazione concomitante con fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al suo foglio illustrativo.

Alfentanil: la somministrazione concomitante di fluconazolo a dose di 400 mg e alfentanil a dose di 20 mcg/kg per via endovenosa è associata a un raddoppio dell’AUC10 (probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4). Ciò richiede l’aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina o nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri antimicotici azolici, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in seguito a prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dose di 200 mg e midazolam a dose di 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo a dose di 200 mg/giorno e triazolam a dose di 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam si osserva un potenziamento e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello della sua concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica agli antagonisti del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del possibile rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuto a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta in modo dose-dipendente il rischio di miopatia e rabdomiolisi (a causa della riduzione del metabolismo della statina nel fegato). Se necessario, durante la somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, o in caso di sospetto o riscontro di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbero essere necessarie dosi inferiori degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in conformità con le istruzioni per l’uso dei farmaci statinici.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento con l’inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (da solo o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembranaria nel fibrosi cistica (CFTR), con il suo metabolita idrossimetil-ivacaftor (M1) ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione all’idrossimetil-ivacaftor (M1) di 1,9 volte.

È necessario ridurre la dose di ivacaftor (da solo o in combinazione) in conformità con il suo foglio illustrativo (da solo o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di olaparib; la somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, la dose di olaparib deve essere ridotta a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a dose di 200 mg/giorno e ciclosporina a dose di 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante l’uso del losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nel suo foglio illustrativo.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche legate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali è necessario monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, durante l’assunzione di prednisone. L’interruzione del fluconazolo probabilmente ha causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di rifabutina, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali è necessario considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: la somministrazione concomitante di fluconazolo con derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha causato un prolungamento del tempo di dimezzamento. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del chiarimento medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in alte dosi o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan (sottoprodotto del CYP3A4) aumenta significativamente (200% AUC; 80% Cmax) con la somministrazione concomitante di fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4), e di conseguenza aumenta il rischio di effetti indesiderati come aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in conformità con il suo foglio illustrativo e il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti indesiderati.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (sindrome da pseudotumore cerebrale) in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo; tali effetti sono scomparsi dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha causato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l’uso di voriconazolo dopo fluconazolo è necessario monitorare la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del chiarimento di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Il tempo di dimezzamento di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali è necessario monitorare la comparsa di effetti indesiderati legati all’uso di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con la somministrazione orale singola concomitante di azitromicina e fluconazolo alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con la somministrazione di fluconazolo a dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con la somministrazione di fluconazolo a dose di 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche di utilizzo.

Dermitofitosi. È noto che l'uso di fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi nei bambini non supera la griseofulvina in termini di efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sottosezione Effetto del fluconazolo su altri medicinali della sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. In genere, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la comparsa di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo provoca l'allungamento dell'intervallo QT inibendo il flusso ionico attraverso i canali del potassio a rettificazione interna (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (come l'amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con la presenza di numerosi fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e trattamento concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca grave hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti affetti da AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il proseguimento del trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Il fluconazolo è anche un inibitore moderato dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con una finestra terapeutica ristretta, metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni da Candida diverse da C. albicans. Tali specie sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere una terapia antifungina alternativa a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diverse specie di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Una compressa di Fucis® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), ovvero il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, è necessario rispettare il periodo di eliminazione del fluconazolo, che corrisponde a circa 1 settimana (pari a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, alle donne in età fertile deve essere considerata la possibilità di utilizzare un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo a dosi cumulative ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne trattate con azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo corretto era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati le cui madri non avevano assunto fluconazolo e/o avevano usato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini figurano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, se non in casi di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, se non per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di trattamento ripetuto con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo.

È necessario valutare il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere Fucis® e qualsiasi effetto indesiderato potenziale di Fucis® o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale va assunto per via orale. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere assunto alla dose di 150 mg in dose singola.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si deve utilizzare la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine in forma invariata. Quando il fluconazolo viene somministrato in dose singola, non è necessario aggiustare la dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Pediatria.

L'efficacia e la sicurezza d'uso del medicinale nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati completi sull'uso del fluconazolo nei bambini. Se sussiste un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi: allucinazioni e comportamento paranoide.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso l'urina; pertanto, un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), associata all'uso di fluconazolo (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse più frequenti (da ≥1/100 a <1/10) segnalate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina nel sangue ed eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non frequente: vertigini.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, bocca secca.

Dal sistema epatobiliare.

Frequente: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina nel sangue (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: colostasi, ittero, aumento del livello di bilirubina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non frequente: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Bambini

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di alterazioni dei parametri ematochimici osservati nei bambini durante gli studi clinici, ad eccezione della candidosi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 compressa in blister; 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio.

Senza ricetta.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Fucis®

(Fusys®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo (fluconazole);

1 compressa contiene 150 mg di fluconazolo;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, talco, magnesio stearato, sodio carbossimetilamido (tipo A), sodio croscarmellosa.

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse bianche, rotonde, con bordi smussati, con linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale della sua azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza il livello plasmatico di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni inibitorie minime e il valore di soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli per C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo dimostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra AUC e dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con MIC elevata nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'alta MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di solito sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono state riportate superinfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dello studio dei dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Tables of breakpoints for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base ai dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e punti di interruzione specie-specifici, spesso associati a infezioni nell'uomo. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antifungino			Punti di cutoff associati a specie specifiche S ≤ / R > in mg/l				Punti di cutoff non associati a specie specifichea S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

• non è raccomandato effettuare test di sensibilità poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC per C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata di ceppi I come ceppi S. I – sensibile con esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile con esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all'aumento dell'esposizione al farmaco ottenuto mediante aggiustamento del regime posologico o mediante aumento della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa del farmaco. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 0,5 a 1,5 ore dopo l'assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio (90%) viene raggiunta al 4°-5° giorno con somministrazione ripetuta una volta al giorno oppure al 2° giorno di trattamento se si utilizza una dose di carico nel primo giorno pari al doppio della dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo in saliva e nel catarro sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Si raggiungono concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e dopo 7 giorni dalla fine del trattamento era ancora di 5,8 µg/g. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; dopo 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco consente un'assunzione singola nel trattamento della candidosi vaginale e un'assunzione settimanale per altre indicazioni.

Farmacocinetica in caso di compromissione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Farmacocinetica durante l'allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l'allattamento dei loro neonati. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini.

I parametri farmacocinetici nei bambini sono stati valutati in 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri. Dopo somministrazione di 2-8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stato osservato un valore di AUC di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore e il volume di distribuzione era di circa 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento plasmatico più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d'età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (intervallo 9-36 ore), il peso medio alla nascita era di 0,9 kg (intervallo 0,75-1,10 kg). Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44-185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30-131) al 7° giorno e a 47 ore (27-68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173-385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292-734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167-566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070-1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510-2130) al 7° giorno e a 1328 (1040-1680) al 13° giorno rispettivamente.

Farmacocinetica nei pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. 10 pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0-24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fucis® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche negli adulti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»):

• candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata.

Il trattamento con Fucis® può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente modificata.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati dello studio di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina), vedere i paragrafi «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. Con una dose di fluconazolo di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Con dosi di fluconazolo pari o superiori a 400 mg al giorno, si verifica un significativo aumento dei livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo in dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell'astemizolo. L'aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a tale interazione può causare il prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pimozide: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può inibire il metabolismo del pimozide, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo con pimozide è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può inibire il metabolismo della chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo con chinidina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo con eritromicina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte coronarica improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso di questa combinazione di medicinali (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. In caso di necessità di somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone, è necessario procedere con cautela, specialmente quando si utilizza fluconazolo in dosi elevate (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

L'assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi e radioterapia totale del corpo (in caso di trapianto di midollo osseo) non ha effetti clinicamente significativi sull'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita di eliminazione del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentede descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze che sono metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere usate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l'esposizione della componente attiva dell'abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l'uso del medicinale.

Alfentanil: la somministrazione concomitante di fluconazolo (400 mg) e alfentanil (20 mcg/kg) per via endovenosa raddoppia l'AUC10 (probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4). Ciò richiede un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo una settimana dal suo inizio. Se necessario, la dose di amitriptilina o nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in seguito all'allungamento del tempo protrombinico quando il fluconazolo è stato somministrato contemporaneamente alla warfarina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarina ha determinato un raddoppio del tempo protrombinico, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo della warfarina tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo protrombinico nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha determinato un significativo aumento della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg) e midazolam (7,5 mg) per via orale ha aumentato l'AUC e la semivita di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. La somministrazione di fluconazolo (200 mg/giorno) e triazolam (0,25 mg) per via orale ha aumentato l'AUC e la semivita di triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Quando il fluconazolo e il triazolam sono somministrati contemporaneamente, si osserva un potenziamento e una prolungazione degli effetti del triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e determina un aumento del livello sierico della carbamazepina del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib: la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e celecoxib (200 mg) ha aumentato il Cmax e l'AUC di celecoxib rispettivamente del 68% e del 134%. Quando celecoxib e fluconazolo sono somministrati contemporaneamente, potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del possibile rischio di aumento delle concentrazioni di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuto a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta in modo dose-dipendente il rischio di miopatia e rabdomiolisi (a causa della riduzione del metabolismo della statina nel fegato). In caso di necessità di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, o in caso di sospetta o accertata miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbero essere necessarie dosi inferiori di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, secondo le istruzioni per l'uso delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (da solo o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembranaria nel fibrocistico (CFTR), con il suo metabolita idrossimetil-ivacaftor (M1) ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetil-ivacaftor (M1) di 1,9 volte.

È necessario ridurre la dose di ivacaftor (da solo o in combinazione) secondo le istruzioni per l'uso del medicinale (da solo o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di olaparib; la somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, la dose di olaparib deve essere ridotta a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. La somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e ciclosporina (2,7 mg/kg/giorno) ha determinato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l'inibizione del metabolismo del sirolimus da parte dell'enzima CYP3A4 e della glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con somministrazione orale, a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus da parte dell'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con somministrazione endovenosa di tacrolimus, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce la conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo sui recettori dell'angiotensina II durante il trattamento con losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nelle istruzioni per l'uso del medicinale.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di metadone. Quando metadone e fluconazolo sono somministrati contemporaneamente, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con somministrazione concomitante di fluconazolo, il Cmax e l'AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con somministrazione di solo flurbiprofene. Analogamente, con somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), il Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con somministrazione di solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche legate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa determina un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente, è necessario monitorare la concentrazione sierica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, durante il trattamento con prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente determinato un aumento dell'attività del CYP3A4, accelerando il metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l'insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, determinando un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Quando si somministra questa combinazione di farmaci, è necessario considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e il Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte dell'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati delle sulfoniluree: la somministrazione concomitante di fluconazolo con derivati orali delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha determinato un prolungamento della semivita di questi farmaci. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati delle sulfoniluree quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto del tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di farmaci che determinano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi farmaci.

Tomivaptan: l'esposizione a tomivaptan (substrato del CYP3A4) aumenta significativamente (AUC +200%, Cmax +80%) quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4), aumentando di conseguenza il rischio di effetti avversi come aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tomivaptan deve essere ridotta secondo le istruzioni per l'uso del medicinale e il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti avversi.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può determinare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), causando effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso in cui un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha sviluppato effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale, manifestatisi come pseudotumore cerebrale, scomparso dopo l'interruzione del fluconazolo. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione orale concomitante di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha determinato un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC al 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC al 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, è necessario monitorare la comparsa di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% dopo somministrazione orale. La semivita di eliminazione della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo somministrazione concomitante di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di farmaci è necessario monitorare attentamente la comparsa di effetti avversi legati alla zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con la somministrazione orale concomitante singola di azitromicina e fluconazolo in dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con la somministrazione di fluconazolo a 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con la somministrazione di fluconazolo a 200 mg/giorno si è osservato un aumento dell'AUC dell'etinilestradiolo del 40% e del levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo a queste dosi difficilmente potrebbe influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermitofitosi. È noto che nell'utilizzo del fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, quest'ultimo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti, pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti, pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica e questo può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sottosezione Effetto del fluconazolo su altri medicinali della sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

I pazienti nei quali si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante l'uso del fluconazolo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, inclusi il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo provoca l'allungamento dell'intervallo QT inibendo il flusso ionico attraverso i canali del potassio a rettificazione interna (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT causato da altri medicinali (come l'amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante l'uso del fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e con una combinazione di molti fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca grave hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 ed allunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso del fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso del fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore moderato dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni da Candida diverse da C. albicans. Spesso queste sono naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antifungino alternativo a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Una compressa del medicinale Fucis® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, è necessario attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, che corrisponde a circa 1 settimana (pari a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo con una dose cumulativa ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscolo-scheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo su 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi su 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati di 1,8–2 volte rispetto ai neonati di donne che non avevano assunto fluconazolo e/o avevano usato azoli topici.

Sono stati riportati difetti congeniti nei neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra i difetti congeniti osservati in questi bambini figurano brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo allargamento della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto causale tra l'uso di fluconazolo e i difetti congeniti non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli brevi di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo.

Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Fucis® e qualsiasi effetto avverso potenziale del medicinale Fucis® o della patologia materna per il bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante l'uso del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il farmaco va assunto per via orale. L'assunzione del farmaco non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il farmaco deve essere assunto alla dose di 150 mg in un'unica somministrazione.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti va utilizzata la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Quando il fluconazolo viene somministrato in dose singola, non è necessario aggiustare la dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Fanciulli.

L'efficacia e la sicurezza d'uso del farmaco per il trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso del fluconazolo nei bambini. Se sussiste un'effettiva necessità di utilizzare il farmaco negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi: allucinazioni e comportamento paranoico.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso l'urina; pertanto, un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) associata all'uso di fluconazolo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse più comuni (da ≥1/100 a <1/10) segnalate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina nel sangue ed eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Dal metabolismo e nutrizione.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell'udito e dell'equilibrio.

Non comune: vertigini.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei livelli di ALT, AST, fosfatasi alcalina nel sangue (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento del livello di bilirubina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: prurito, dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei bambini durante gli studi clinici, ad eccezione della candidosi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Operatori sanitari e farmaceutici, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 compressa in blister; 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio.

Libera vendita senza ricetta.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

Fucis®

(Fusys®)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo (fluconazole);

1 compressa contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone K30, talco, magnesio stearato, sodio carbossimetilamido (tipo A), sodio croscarmellosio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde con bordi smussati, con linea di incisione su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica .

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione fungina mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza il livello plasmatico di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibitorie e il valore soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo dimostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibitoria (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra AUC e dose di fluconazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma insufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con MIC elevata al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'alta MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi normalmente sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono state riportate sovrainfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dello studio dei dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base ai dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria, e in punti di interruzione specie-specifici, spesso associati a infezioni nell'uomo. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico	Punti di interruzione specifici per specie S ≤ / R > in mg/l						Punti di interruzione non specifici per speciea S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flucitosol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

• non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo organismo non è un obiettivo terapeutico;

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile con esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile con esposizione aumentata" quando esiste un’alta probabilità di successo terapeutico grazie a un’esposizione al farmaco aumentata mediante modifica del regime di dosaggio o concentrazione del farmaco nel sito dell’infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 0,5 a 1,5 ore dopo l’assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di regime raggiunge il 90% entro il 4°-5° giorno con somministrazione ripetuta una volta al giorno, oppure entro il 2° giorno di trattamento se si utilizza una dose di carico nel primo giorno pari al doppio della dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% di quelli plasmatici.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell’unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con circa l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente un’unica somministrazione del farmaco nel trattamento della candidiasi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Farmacocinetica in caso di insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Farmacocinetica durante l’allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. A 5,2 ore dalla somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte pari a 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati nel trattamento della candidiasi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini.

I parametri farmacocinetici nei bambini sono stati valutati in 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri. Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stato osservato un valore di AUC di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo di dimezzamento medio plasmatico variava tra 15 e 18 ore e il volume di distribuzione era di circa 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, pari a circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (range 9–36 ore), il peso medio alla nascita era di 0,9 kg (range 0,75–1,10 kg). Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo di dimezzamento medio era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno, rispettivamente.

Farmacocinetica nei pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo di dimezzamento medio era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati in volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri di funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fucis® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»):

• candidiasi vaginale acuta, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata.

Il trattamento con Fucis® può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente modificata.

È necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina a pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati degli studi sull’interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina), vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. Con una dose di fluconazolo di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Con dosi di fluconazolo di 400 mg al giorno o superiori, si verifica un significativo aumento dei livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo in dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell’astemizolo. L’aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può portare al prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pimozide: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può inibire il metabolismo della pimozide, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide può portare al prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può inibire il metabolismo della chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, alla morte coronarica improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali potenzialmente può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, alla morte cardiaca improvvisa. È necessario evitare l’uso di questa combinazione di medicinali (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può portare al prolungamento dell’intervallo QT. Se necessario, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone è necessaria cautela, specialmente con dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Influenza di altri medicinali sul fluconazolo.

L’assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale corporea (in caso di trapianto di midollo osseo) non ha effetti clinicamente significativi sull’assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento della semivita di eliminazione del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide in volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Influenza del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoforma 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoforma CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla frazione attiva di abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo del medicinale.

Alfentanil: la somministrazione concomitante di fluconazolo (400 mg) e alfentanil (20 mcg/kg) per via endovenosa comporta un raddoppio dell’AUC10 (probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4). Ciò richiede un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina o nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) con prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin si è osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha determinato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg) e midazolam (7,5 mg) per via orale ha determinato un aumento dell’AUC e della semivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo (200 mg/giorno) e triazolam (0,25 mg) per via orale ha determinato un aumento dell’AUC e della semivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam si è osservato un potenziamento e una prolungazione degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e determina un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per effetti avversi.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib aumentano rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del possibile rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta in modo dose-dipendente il rischio di miopatia e rabdomiolisi (a causa della riduzione del metabolismo della statina nel fegato). Se necessario, durante la somministrazione concomitante di questi farmaci è necessario monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, o in caso di sospetta o confermata miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbero essere necessarie dosi inferiori di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in base al foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (singolo o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembranaria nel fibrocisto (CFTR), con il suo metabolita idrossimetilivacaftor (M1) ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione all’idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte.

È necessario ridurre la dose di ivacaftor (singolo o in combinazione) in base al foglio illustrativo del medicinale (singolo o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di olaparib; la somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, la dose di olaparib deve essere ridotta a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e ciclosporina (2,7 mg/kg/giorno) si è osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non si sono osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante il trattamento con losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nel foglio illustrativo del medicinale.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa determina un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali è necessario monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico che assumeva prednisone, insorta dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente determinato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando ad un’accelerazione del metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali è necessario considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saquinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati delle sulfoniluree: la somministrazione concomitante di fluconazolo con derivati orali delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha determinato un prolungamento del loro tempo di emivita. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione della dose dei derivati delle sulfoniluree quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. I pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni devono essere monitorati per segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che determinano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi medicinali.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan (substrato del CYP3A4) aumenta significativamente (200% AUC; 80% Cmax) con la somministrazione concomitante di fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4), aumentando di conseguenza il rischio di effetti avversi come aumento del diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in base al foglio illustrativo del medicinale e il paziente deve essere monitorato per effetti avversi.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può determinare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: sono stati riportati effetti avversi sul sistema nervoso centrale, come pseudotumore cerebri, in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo; tali effetti sono scomparsi dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma è necessario tenere presente il rischio di effetti avversi sul sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha determinato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, è necessario monitorare lo sviluppo di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con la somministrazione orale. L’emivita di zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione concomitante di fluconazolo e zidovudina. I pazienti che assumono questa combinazione di medicinali devono essere monitorati per effetti avversi legati alla zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con la somministrazione orale concomitante singola di azitromicina e fluconazolo in dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con la somministrazione di fluconazolo a 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con la somministrazione di fluconazolo a 200 mg/giorno si è osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche di impiego.

Dermitofitosi. È noto che nell'utilizzo del fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, quest'ultimo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come la paracoccidiomicosi, l'istoplasmosi e la sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica e questo può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sottosezione Effetto del fluconazolo su altri medicinali della sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo provoca l'allungamento dell'intervallo QT inibendo il flusso ionico attraverso i canali del potassio a rettificazione interna (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (come l'amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi patologie e con la presenza concomitante di molti fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, alterazioni degli elettroliti e assunzione concomitante di altri medicinali che influiscono sull'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca grave hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti affetti da AIDS sono più inclini a sviluppare reazioni cutanee gravi durante l'assunzione di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore moderato dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ampio indice terapeutico che sono metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Candidosi. Gli studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni da Candida diverse da C. albicans. Spesso queste sono naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antifungino alternativo a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi ceppi di Candida al fluconazolo.

Componenti ausiliari.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Una compressa del medicinale Fucis® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), ovvero il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, è necessario rispettare il periodo di eliminazione del fluconazolo, che corrisponde a circa 1 settimana (pari a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli di trattamento prolungati, alle donne in età fertile deve essere considerata la possibilità di utilizzare un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno utilizzato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo con una dose cumulativa ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l’assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l’assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscolo-scheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto a donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo corretto è stato di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili riguardo allo sviluppo di malformazioni cardiache con l’uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo durante il primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati fino a 1,8–2 volte rispetto ai neonati le cui madri non avevano assunto fluconazolo e/o avevano utilizzato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidiomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-ulnare. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l’uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

L’uso di dosi elevate di fluconazolo e/o cicli di trattamento prolungati durante la gravidanza non deve essere effettuato, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle del plasma (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L’allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

Non è raccomandato allattare al seno durante un trattamento ripetuto con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo.

È necessario valutare il beneficio dell’allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Fucis® e qualsiasi effetto collaterale potenziale del medicinale Fucis® o della patologia materna di base sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale va assunto per via orale. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale va assunto alla dose di 150 mg in dose singola.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si applica la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Quando il fluconazolo viene somministrato in dose singola, non è necessario un aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Nei bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso del fluconazolo nei bambini. Se sussiste un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi: allucinazioni e comportamento paranoico.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine; pertanto, un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) associata all'uso di fluconazolo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Le reazioni avverse più comuni (da ≥1/100 a <1/10) segnalate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina nel sangue ed eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non comune: vertigini.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina nel sangue (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento del livello di bilirubina (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Non comune: prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Bambini

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei bambini durante gli studi clinici, ad eccezione della candidosi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 compressa in blister; 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di vendita.

Senza ricetta.

Produttore.

S.R.L. «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Grigorij Davydovskogo, 54.