Fluzac

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FLUZAC (FLUZAC)

Skład:

substancja czynna: flukenazol;

1 tabletka zawiera 150 mg flukenazolu;

substancje pomocnicze: wapnia wodorofosforan, skrobię kukurydzianą, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, natrium skrobioglikolan (typ A), sodowy laurylosiarczan, metylo-p-hydroksybenzoan (E 218), propylo-p-hydroksybenzoan (E 216), talk, barwnik Pons 4R (E 124).

Postać leku. Tabletka.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: płaskie, okrągłe tabletki w kolorze różowym z plamkami, ze skośnymi krawędziami, z rowkiem podziałowym z jednej strony i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybiczej demetylacji lanosterolu w pozycji 14-alfa, katalizowanej przez cytochrom P450, co stanowi nieodłączny etap biosyntezy ergosterolu grzybicznego. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe fluconazolu. Fluconazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są oporne na fluconazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla fluconazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Dodatkowo fluconazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwdrożdżycowe. Fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej. U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem rozwoju oporności są modyfikacje celowych enzymów azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacjami, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmami efliuksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie spowodowane przez inne gatunki Candida spp. niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne (np. C. krusei, C. auris) na fluconazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych gatunków naturalnie opornych (C. krusei) lub nowo pojawiających się (C. auris).

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluconazolu w odniesieniu do drożdżaków rodzaju Candida (Dodatek objaśniający EUCAST dla fluconazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne, Leki przeciwdrożdżycowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji wartości MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niepowiązane z gatunkiem punkty odniesienia, które zostały określone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według wartości MIC, oraz na powiązane z gatunkiem punkty odniesienia, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z określonym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnej stężenia hamującego. Badania wrażliwości przeprowadzono wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieją specyficzne punkty odniesienia;

– badanie wrażliwości nie jest zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC dla C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu sklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji”, jeśli istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ze względu na zwiększoną ekspozycję leku wynikającą z dostosowania schematu dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po dożylnej i doustnej podaniu.

Wchłanianie.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% stężenia fluconazolu we krwi osiąganego po dożylnej podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia po podaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, dwukrotnie przekraczającej standardową dawkę dzienną.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol jest niewielko metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluconazolu wydalało się z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania fluconazolu z osocza krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu krwi umożliwia jednorazowe podawanie leku w przypadku kandydozy pochwy, a także stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Siedzienie hemodializy trwające 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu krwi o około 50%.

Laktacja.

Stężenia fluconazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu jednorazowej dawki 150 mg fluconazolu oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia swoich niemowląt piersią. W mleku matki fluconazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego u matki we krwi. Po 5,2 godziny od przyjęcia dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka fluconazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodni) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w ramach 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluconazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*h/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania fluconazolu z osocza krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania z osocza krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu fluconazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania fluconazolu z osocza krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania fluconazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych fluconazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*h/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg fluconazolu doustnie. U 10 pacjentów jednocześnie stosowano leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu fluconazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*h/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do odpowiednich u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluconazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens fluconazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc prawdopodobnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Fluzac jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• Ostre bakteryjne zapalenie pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.
• Bakteryjne zapalenie jąder, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie flukenazolem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwinfekcyjne.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne rekomendacje dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwpasożytniczych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających interwał QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozydu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Uwagi dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda. Opisywano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia interwału QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem interwału QTc u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przyjmowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie wywołało wydłużenia interwału QTc. Inne badanie przyjmowania flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie interwału QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłego zgonu sercowego. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna. Flukenazol może spowodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłego zgonu sercowego. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia interwału QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednocześnie z pożywieniem, przyjmowaniem cyklotymidyny, antyacidlami lub późniejszym napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półwylęgu flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest potężnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półwylęgu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib. Flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększa ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do medycznego stosowania abrocytynibu.

Alfentanil. W przypadku jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina. Flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki addytywny efekt przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy. Podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny opisywano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących przeciwkrwawicze kumarynowe lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam. Przepisanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półwylęgu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półwylęgu triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi przebywającemu leczenie flukenazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina. Flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Inhibitory kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inhibitory kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększyły się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil. Opisywano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie potrzeby jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do medycznego stosowania statyn.

Ibritynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuowania stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Ivakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej). Jednoczesne stosowanie ivakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję ivakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowakaftoru (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do medycznego stosowania ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna. Flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus. Flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Takrolimus. Flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzykiwaniu takrolimusu dożylnie nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan. Flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu, jak wskazano w instrukcji do medycznego stosowania lurasidonu.

Metadon. Flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ). Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększyły się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być potrzebna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina. Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon. Opisywano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niedoczynność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niedoczynności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna. Flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia ucha środkowego. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidów. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półwylęgu doustnych pochodnych sulfonamidów (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu przez zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidów przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina. W badaniu interakcji z placebo kontrolowanym stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib. Wpływ tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan znacznie wzrastała (200% AUC, 80% Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym znacznie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do medycznego stosowania i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli. Flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Opisywano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego środkowego (UKŚ) w formie pseudotumoru mózgu u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKŚ.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna. Flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy doustnym stosowaniu. Okres półwylęgu zidowudyny był również wydłużony o około 128% po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna. W otwartym randomizowanym trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykazano żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Antykoncepcja doustna. Przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonej antykoncepcji doustnej. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynilöstradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach ma mało prawdopodobne znaczenie na skuteczność połączonej antykoncepcji doustnej.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje skuteczności przewyższającej griesofulwinę, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego Fluzac nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących reżimu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma zaleceń dotyczących reżimu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano przypadki niewydolności nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizonom, w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach rozwoju hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem flukenazolu nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po przerwaniu terapii.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Donoszono o bardzo rzadkich przypadkach wydłużenia odcinka QT i paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Te doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia groźnych dla życia arytmii komorowych i paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Fluzac należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko donoszono o rozwoju reakcji egfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilami i objawami ogólnymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z grzybicą powierzchowną pojawią się objawy wysypek, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybicą ogólnoustrojową pojawią się wysypki skórne, należy dokładnie obserwować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub wielopostaciowej rumieniowatej należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach donoszono o rozwoju reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Fluzac i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po zastosowaniu dawki jednorazowej należy zachować okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom połowicznego wyprowadzenia), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Podczas długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy kobiet, które otrzymały dawkę kumulatywną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ogólne ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym wpływ doustnego stosowania flukenazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawkę terapeutyczną ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Względne ryzyko wynosiło 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) przy doustnym przyjmowaniu flukenazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) przy dawkach powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

Opisano wrodzone wady rozwojowe u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej i synostoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do poziomu w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym zastosowaniu zwykłej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w stosowaniu flukenazolu oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane flukenazolu lub choroby podstawowej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Fluzac na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Fluzac. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Przy braku objawów zaburzeń funkcji nerek do leczenia tej kategorii pacjentów stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Flukonazol wydzielany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. Przy pojedynczym stosowaniu leku nie ma potrzeby korygowania dawki u tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej kategorii pacjentów są niewystarczające.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo wyczerpujących danych dotyczących stosowania flukonazolu u dzieci. W przypadku nagłej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; jednocześnie raportowano o halucynacjach i zachowaniu paranoicznym.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię objawową wspomagającą oraz, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Flukonazol w znacznym stopniu wydzielany jest z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Z doniesień wynika, że leczenie flukenazolem wiąże się z reakcją lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej we krwi.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Niezbyt często: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego aparatu.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Często: wysypka (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niezbyt często: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, zwiększona potliwość (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzantematyczna, odłuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wypadanie włosów (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: bóle mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększona zmęczalność, niedoból, osłabienie, gorączka.

Obecność barwnika Ponczo 4R (E 124) może powodować reakcje alergiczne, a metylo- i propyloparaben (E 218 i E 216) mogą powodować reakcje alergiczne (może to być reakcja opóźniona).

Dzieci. Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych zgodnie z obowiązującymi przepisami lokalnymi.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 1 tabletce w blisterze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Bez recepty.

Producent.

FDS Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

L-56/57, Faza II-D, Verna Industrial Estate, Verna, Salcete, Goa – 403 722, Indie.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

FLUZAC

(FLUZAC)

Skład:

substancja czynna: flukonazol;

1 tabletka zawiera flukonazolu 50 mg, 150 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: wapnia hydrogofosforan, skrobię kukurydzianą, krzemionkę dwutlenek koloidalną bezwodną, stearynian magnezu, skrobię glikolan sodu (typ A), laurylosiarczan sodu, metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 216), talk, barwnik Ponceau 4R (E 124).

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: płaskie, okrągłe tabletki w kolorze różowym z plamkami, ze zbieżnymi brzegami, z kreseczką podziału z jednej strony i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrgawkowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe fluconazolu. Fluconazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników mężczyzn.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na fluconazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla fluconazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Dodatkowo fluconazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniawych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikoz spowodowanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji spowodowanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym wobec fluconazolu jest mniej satysfakcjonujące.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenia hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności jest ten, w którym zaangażowane są cele działania azoli – enzymy odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacjami, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie spowodowane przez inne gatunki Candida spp. niż C. albicans, które często wykazują obniżoną wrażliwość (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na fluconazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych gatunków naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowo pojawiających się (C. auris).

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej ustalono punkty odniesienia dla fluconazolu w stosunku do drożdżaków rodzaju Candida (Dokument towarzyszący EUCAST dla fluconazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnej stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnej klasyfikacji szczepów I jako szczepów S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ze względu na zwiększoną ekspozycję leku wynikającą z dostosowania dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi i dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po dożylnym podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w dniu 4–5 leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu raz dziennie. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, która jest dwukrotnie wyższa niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu wynosi w przybliżeniu tyle, co całkowita zawartość płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkę, skórę właściwą i pot. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluconazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja.

Okres półtrwania fluconazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Większość leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy do jamy otniczej. Siedzienie hemodializy trwające 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią.

Stężenia fluconazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg fluconazolu oceniano w ramach badania farmakokinetycznego z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki fluconazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka fluconazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluconazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania fluconazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu fluconazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania fluconazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania fluconazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych fluconazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku od 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg fluconazolu doustnie. U 10 pacjentów jednocześnie stosowano leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu fluconazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe niż u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluconazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens fluconazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”), takich jak:

• kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• kokcydioidalne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku, kandyduria, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy leczenie miejscowe nie jest odpowiednie;
• kandydoza prącia, gdy leczenie miejscowe nie jest wskazane;
• dermatomikozy, w tym mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową, łupież różnorodny i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomikozę wywołaną przez dermatofity, gdy zastosowanie innych leków nie jest wskazane.

Profilaktyka chorób u dorosłych, takich jak:

• zapobieganie nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zapobieganie nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku);
• zapobieganie grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Zastosowanie leku w formie tabletek u tej grupy pacjentów jest możliwe wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5 roku życia.

Fluzac stosuje się u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Preparat może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem ich wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Terapię lekiem Fluzac można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny pacjentom, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków, które wydłużają odcinek QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprdu, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cyzipryda. Zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksystalną komorową tachyarytmie typu „piruet”, u pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i cyziprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cyziprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyziprydy w osoczu krwi i do wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyziprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy dawce flukenazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy dawkach flukenazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę w połączeniu z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksystalnej komorowej tachyarytmii typu „piruet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksystalnej komorowej tachyarytmii typu „piruet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksystalna komorowa tachyarytmia typu „piruet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna. Flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksystalna komorowa tachyarytmia typu „piruet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku stosowania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednocześnie z jedzeniem, przyjmowaniem cyymetydyny, środkami przeciwwskazowymi lub późniejszym napromienianiem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjenta. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil. W przypadku jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina. Flukenazol wzmaga działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwpłytkowe. Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów stosujących jednocześnie kumarynowe leki przeciwpłytkowe lub indanedyony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwpłytkowego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam. Podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i wzmocnienia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi przebywającemu leczenie flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina. Flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagonisty wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanyl. Zgłaszano jeden przypadek śmiertelnego zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Ponadto, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kreatynokinazy. W przypadku istotnego zwiększenia stężenia kreatynokinazy, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego statyn.

Ibritynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu krwi i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnić ciągły monitoring kliniczny.

Ivakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej). Jednoczesne stosowanie ivakaftoru, regulatora przewodności błonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję ivakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowakaftoru (M1) 1,9 razy. Konieczne jest zmniejszenie dawki ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia plazmowe olaparybu, ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrylimus i tacrolymus).

Cyklosporyna. Flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć nie przeprowadzono badań in vitro i in vivo, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrylimus. Flukenazol zwiększa stężenie syrylimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrylimusu przez enzym CYP3A4 i P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki syrylimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takrolimus. Flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnej nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan. Flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego lurazydonu.

Metadon. Flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesterydowe (LZNS). Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprowenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprowenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych LZNS metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z LZNS. Może być konieczna korekta dawki LZNS.

Fenytoina. Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy prowadzić monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksyczności fenytoiny.

Prednizona. Zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna. Flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznikowe. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfoniliomocznikowych (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów zwiększających ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy zapewnić nadzór w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib. Wpływ tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan znacznie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym znacznie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym znacznego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli. Flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Zgłaszano, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego (UKNS) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna. Flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna. W otwartym randomizowanym trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych farmakokinetycznych interakcji.

Środki zapobiegające ciąży doustne. Przeprowadzono dwa farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania flukenazolu i skojarzonego doustnego środka zapobiegającego ciąży. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach rzadko może wpływać na skuteczność skojarzonego doustnego środka zapobiegającego ciąży.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje większej skuteczności niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20 %. Dlatego Fluzac nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach rozwoju hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem flukenazolu nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentom, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników testów funkcji wątroby, należy zapewnić staranne monitorowanie w celu wykrycia rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwałe nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka Q-T w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek Q-T poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka Q-T spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka Q-T oraz napadowej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek Q-T. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Fluzac należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane.

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie reakcji egfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z grzybicą powierzchowną pojawią się wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybicą systemową pojawią się wysypki skórne, należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zgorzkniałej erytemy należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Ponadto flukenazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów stosujących jednocześnie Fluzac i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy starannie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida poza C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrgawkowej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym ten lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po zastosowaniu dawki pojedynczej należy odczekać okres eliminacji flukenazolu, który trwa około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U kobiet w wieku rozrodczym podczas dłuższego leczenia należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy kobiet, które otrzymały dawkę kumulatywną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym wpływ doustnego stosowania flukenazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawkę terapeutyczną ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Względne ryzyko wynosiło 1,29 (95 % CI od 1,05 do 1,58) przy dawce 150 mg flukenazolu oraz 1,98 (95 % CI od 1,23 do 3,17) przy dawkach powyżej 450 mg.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych u kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała wzrost ryzyka rozwoju wad serca u noworodków o 1,8–2 razy w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

Opisywano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, displazja małżżycza usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej i syndaktylia promieniowo-ramienna. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie zbliżone do stężenia w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym zastosowaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg.

Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczne potrzeby matki w stosowaniu flukenazolu oraz potencjalne działania niepożądane flukenazolu lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Plodność

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Fluzac na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Fluzac. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka dzienna fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Fluconazol stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie lub dożylnie w formie infuzji. Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną i odwrotnie.

Tabletki należy połykać całkowicie. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Kryptokokoza.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka wstępną wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 200–400 mg/dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dzienną można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg/dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalne zapalenie.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka wstępna wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 400 mg/dobę. Zazwyczaj zalecany czas leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg/dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg/dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg/dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałą neutropenią.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Infekcje narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydozowy balanit: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawrotowej kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz na 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Zakażenia grzybicze skóry.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnorodny: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Onychomicoza wywołana przez grzyby strzępkowe: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zainfekowanego paznokcia zdrowym. Wzrost zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Fluconazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniem funkcji nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dzienną (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z tabelą 1:

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnemu dializowaniu powinni otrzymywać 100 % zaleconej dawki po każdym dializowaniu. W dni, w których dializy nie przeprowadza się, dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych zakażeń u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluzac stosuje się 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

Lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta, biorąc pod uwagę masę ciała i rozwój w okresie dojrzewania. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnego narażenia systemowego.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo wystarczających danych dotyczących stosowania fluconazolu u dzieci. Jeżeli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dzień. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjna grzybica, oponiak kryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dzień, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dzień, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka grzybicy u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg/dzień, w zależności od nasilenia i trwania spowodowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w postaci tabletek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie .

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu; obserwowano również halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy prowadzić terapię objawową wspierającą oraz, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Fluconazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Najczęściej (>1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze.

Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Bardzo rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Bardzo rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przewodów słuchowych.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Bardzo rzadko: paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pójdź”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: swędzenie, zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekiem), pokrzywka, nadmierna potliwość (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulkoza, odłupieżycowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS).

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Obecność barwnika Ponsó 4R (E 124) może powodować reakcje alergiczne, a metylo- (E 218) i propyloparaben (E 216) może powodować reakcje alergiczne (może typu opóźnionego).

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z tymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z wymogami lokalnego przepisu prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 50 mg: po 4 lub po 10 tabletek w blistrze; po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Tabletki 150 mg: po 1 tabletce w blistrze; po 3 blisterach w tekturowym pudełku.

Tabletki 200 mg: po 2 tabletki w blistrze; po 1 lub po 2 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

FDS Limited.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

L-56/57, Faza II-D, Verna Industrial Estate, Verna, Salcete, Goa – 403 722, Indie.